Methotrexat ~ebewe~ 50mg/5ml

751527-07WM \ CL'C Ql zix LÝ mfợc ĐA PHÊ DL'YỆT BỘ Y TẾ %… MM (\ Ì rzwuụmuq M……Ion mubúmmmnuu Donnmnonmmm luủuvlo ÙIỦIỤỦỦỰWWỢI iltmIM-I'GM Il vu_nụ n »… m anzu—nhdnun. . - Iplỳmùní—mmmu mud—o—unnn. Nunhuynn !ÀIH III 00 nm'ìuum' W …như Mụd—w—w, n'tm— mun: zmnuunmnuuxe mm lc—imenu “& … nu…me ù; ng 1u286196l Faltschachtel OI Faltschachtelzuschnitt: O Lackfruỉflãche 34 mm Artikelnummer: _152521— _OL (inkl. Klischeevermerk): Format: __ x _ x _ FS-Norm: FarbenzoEantcncJãffl_ o CỦK_SẸ²… ; Pantone 137 Q . Schmucktarbe Spannung ũber 1.1 ja I lnein 0 Code: 6ặặ Besonderheit: i 1, @ …czom um:so 1 vtal ot 5mt Ễ Ế MOÌhOỪOXGỈ tvtd … 50mg ; u :» Wflnl m……iiưnợmli Ể g L F°f … … °~Y Do not … abon 30'C Solutbon M ln! pmtocttmmbgm N.lll. I…I … Ã … *“ ẳ Wuzíưn ……Mhn.mxo ……… 5ư—r ; WWIchnmAllenee. AUSTHA Etỉkette AMP 0 l DST O CARINI-Standard 2007 Artikelnummer: 731791 ỉ(inkl.Klischeevermerk)z Format: _ x _ FarbenzoM o WC… . Pantone 137 C . Eindruckfeld rechts: 6mm 0 8 mm ! Code: 1044 Seite: rechts(DST)b links (AMP)O Stellung: MA_ 731791—04vek1n6d \ @ 18.10.2010 1191:44 `o\" sử dụng thuốc cho cán bộ y tế theo đơn METHOTREXAT “EBEWE” SOMG/SML ]. Thânh phần cẩu tạo của thuốc: Mỗi lọ Sml chứa SOmg hoạt chất methotrexat. Tá dược: natri clorid. natri hydroxyd. nước pha tiêm. 2. Dạng bâo chế: Dung dịch để tiêm hoặc tiêm truyền. 1 / 3. Đặc tính dược lực học: Nhóm dược lý điều trị: Thuốc độc tế bảo: cấu trúc tương tự acid folic Mã ATC: LOlBAO] Cơ chế tảo dụng: Mcthotrcxat lá thuốc đổi khảng acid folic có tảo dụng dộc tế bảo. Methotrexat ức chế quá trình chuyền hóa acid folic thảnh acid tctrahydrofolic do thuốc có ải lực mạnh hơn với enzym dihydrofolat reductase so vởi cơ chất acid folic tự nhiên. Kết quả là ức chế quả trinh tồng hợp ADN và hinh thảnh cảc tế bảo mởi. Methotrexat tảo dụng đặc hiệu trên phasc S trong chu kỳ phân bảo. Hiệu quả lâm sảng và độ an toản: Cảo mô đang trong quá trình tăng sinh như cảc tế bảo ác tính, tủy xương, tế bảo bảo thai, biều mô, niêm mạc miệng và niêm mạc ruột thường nhạy cảm nhất với methotrexat 4. Đặc tỉnh dược động học: Hấp_ thu Sau khi dùng đường tĩnh mạch, nổng độ đinh cùa mcthotrexat trong huyết thanh đạt dược sau khoảng 0.5 — 1 giờ. Có sự khảo bỉệt lớn giữa các cả thể vả trên từng cá thể, đặc biệt khi dùng liều lặp lại. Hấp thu đường uống băo hòa ở liền trên 30 mg/mz. Phân bố Khoảng một nửa lượng mcthotrcxat được hấp thu gắn vởi protein huyết tương, tuy nhiên sự gắn nảy có thế bị đảo ngược và methotrcxat khuyếch tản dễ dảng vảo bên trong tế bảo với nồng độ cao nhất đạt được trong gan, lách và thận dưới dạng polyglutamat vả có thế được duy tri trong vải tuần hoặc vải tháng. Mcthotrcxat cũng vảo được dịch não tùy với nồng độ thấp hơn Chuyền hóa sinh hoc vả thải trừ J“ tf \ Thời gian bản thải cùa thuốc khoảng 3 đến 10 giờ khi diều trị ở liều thấp và khoảng 8 đển 15 giờ với liều cao. Thuốc được thải trừ ra khói huyết tương theo 3 pha, phần lớn dưới dạng không biến đồi qua nước tiều trong vòng 24 giờ. 5. Quy cảch đỏng gói: Hộp ] lọ 5m1 6. Chỉ định: [ ’” Chỉ định trong đỉều trị ung thư Methotrexa! !iểu thấp (Iiểu đơn < 100 mg/m² BSA) vả Iỉều trung bình (liều đơn từ 100- 1000 mg/m² BSA ) được chỉ định Irong điều !rị căc bệnh ung thư sau: Khối u lá nuôi ác tính - Sử dụng trong phảc đồ hóa trị liệu đơn thảnh phần trên cảc bệnh nhân có tiên lượng tốt (“nguy cơ thấp") … sư dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bảo khảo trên cảc bệnh nhân có tiên lượng xắn (“nguy cơ cao”) Ung thư vú — Sử dụng kêt hợp với cảc thuốc kìm tê bảo khảc trong phảc đó bổ trợ sau phẫu thuật cắt bỏ khối u hoặc cắt bỏ tuyến vú vả trong pháo đó điều trị giảm nhẹ ở giai đoạn tiến triền. Ung thư biền mô vùng đầu-cổ — Sử dụng trong phảc để giảm nhẹ đơn thảnh phần ở giai đoạn di căn hoặc trong trường hợp tải phát. Bênh u lvmpho không` Hogkin - Ở người Ión Sử dụng kết hợp với cảc thuốc kim tế bảo khảo trong điều trị bệnh u lympho không Hodgkin mức dộ ác tính trung binh hoặc cao. - Ở Ire` em Kết hợp với cảc thuốc kìm tế bảo khảo. Bênh bach cầu lvmpho cấp (ALLJ Methotrcxat liều thấp được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở trẻ em hoặc người lớn trong cảc phảc đồ điều trị phức tạp, kết hợp với oảc thuốc kìm tế bảo khảo trong điều trị tấn công—duy trì (sử dụng đường toản thân) và trong dự phòng hoặc điều trị bệnh bạch oầu mảng não (tiêm nội tùy sau khi pha loãng tới nồng độ tối đa là 5 mg methotrexat/ml). Khi sử dụng methotrexat nội tùy để dự phòng và điều trị bệnh bạch cầu mảng não, nổng độ methotrexat thu được sau khi pha loãng chế phấm ohứa methotrexat không được vượt quá 5 mg/ml. Methotrexat liều cao (liều đơn > 1000 mg/m² BSA ) được chỉ định trong điều trị các bệnh ung thư sau: Bênh sarcoma xương - Sử dụng kểt hợp với các thuốc kìm tế bảo khảo trong phảc đồ điều trị bổ trợ và phảc đồ bổ sung trước điêu trị chính. Bênh u lympho không Hodgkin - Ở người lớn sử dụng kết hợp với oáo thuốc kìm tế bảo khảo trong điếu trị bệnh u lympho không Hodgkin mức độ ảo tính trung bình hoặc cao - Ở !re' em kểt hợp với cảc thuốc kìm tế bảo khảo - Điều trị ban dầu bệnh u lympho không Hodgkin khu trú tại hệ thần kinh trung ương trước khi tiến hảnh xạ trị Bênh baoh cầu lvmpho cấp ( ALL) Mcthotroxat liều cao được sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bảo khác dề điểu trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở trẻ em và người lớn. Mcthotrexat liều cao đã chứng minh hiệu quả trong cảo phác đồ điếu trị khác nhau, đặc biệt trong điều trị và dự phòng toản thân bệnh bạch oầu mảng não. 7. Liều dùng, cách dùng: Cảnh bảo quan trọng liên quan đến liều của mothotrexat: Liều của methotrexat trong điều trị ung thư phải được xác định một cách thận trọng và phải được hiệu chỉnh theo diện tỉch bề mặt cơ thể. Sai sót vế liều khi sử dụng methotrexat có thể gây cảc phản ứng bất lợi nghiêm trọng bao gồm tử vong. Cán bộ y tế và bệnh nhân cằn được hướng dẫn đầy đù. Methotroxat chỉ nên được ohi định bởi cảc bảo sĩ có đầy đủ kinh nghiệm trong sử dụng cảc hỏa trị liệu điều trị khối u. Bảo sĩ điều trị xảo định dộ dải đợt điều trị dựa trên phảc đồ điếu trị vả cần cãn oứ vảo từng trường hợp cụ thề. Methotrexat có thể được sử dụng theo đường tĩnh mạch. tiêm bắp hoặc nội tùy (với đường nội tủy, chỉ nên sử dụng dạng thuốc có nồng dộ thấp). Khi sử dụng phác đồ liều cao, methotrexat được sư dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch liên tục (pha loãng thuốc với dung dịch glucose hoặc natri clorid). Khi sử dụng đường nội tùy, không được trộn methotrexat với cảc dung dịch oó chứa chẳt bảo quản và cần sử dụng dạng thuốc có nồng độ thấp. Đã ghi nhận cảc trường hợp tử vong do độc tính cùa thuốc sau khi sử dụng thuốc theo đường tĩnh mạch hoặc nội tủy với liều lượng được tính toản không chính xác. Phải híệu chinh liều một cảoh thận trọng. ' Trước khi truyền, dung dịch thuốc đậm đặc cần được pha loãng vởi dung dịch natri clorid 0,9%, glucose 5% và dung dịch Ringer. Trảnh đễ methotrexat tiếp xúc với da và niêm mạc. Trong trường hợp bị phơi nhiễm với thuốc, cần nhanh chóng rửa vùng diện tích cơ thể bị ảnh hưởng với nhiếu nước. Cần phải định lượng được nồng độ methotrexat trong huyết thanh trong quả trinh diều trị bằng methotrexat. Phảc đồ điếu trị bằng methotrexat được phân loại như sau: — le’c đồ methotrexa! liều thấp Liều đơn dưới 100 mglm² diện tích bề mặt Cơ thể (BSA) — Ph ác đổ methotrexat liều trung bình Liều đơn từ 100 mg/m² đển 1000 mg/m² BSA - Phác đổ methotrexat liều cao Liều đơn trên 1000 mg/m² BSA. Calci folinat Sau khi sử dụng liều đơn methotrexat từ 100 mg/m2 BSA trở lên, phải sử dụng thêm calci folinat (điếu trị giải cứu — rescue). Liều dùng trên bênh nhân suy giảm chức năng thân Liều của methotrexat trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận cần được hiệu chinh giảm theo độ thanh thải creatinin vả nổng độ methotroxat huyết thanh. Chức năng thận có thể xấu di do sử dụng methotrexat. Do methotrexat được thải trừ chủ yếu qua thận, nổng độ thuốc trong huyết tương trên cảc bệnh nhân giảm dộ thanh thải creatinin được dự đoản sẽ tãng cao kéo dải và có thể dẫn đến các phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Do đó, trong trường hợp suy giảm chức năng thận, cẩn hiệu chỉnh chế độ liếu theo độ thanh thải creatinin và nồng độ methotrexat trong huyết tương theo bảng dưới đây. iĐộ thanh thải creatinin Liều , `> 80 ml/phủt Liều chuẩn khuyến cảo T = 80 ml/phút 75% liều chuẩn khuyến oảo ’ 1= 60 ml/phủt 63% liều chuẩn khuyến cảo < _60 inigphút …SẺ đưng_thưốc khảo thay thế Liều trên cảo bênh nhân có biểu hiên ứ dich bênh lý Methotrexat chi được bải tiết chậm từ các ổ ứ dịch bệnh lý tại cảc khoang cùa cơ thể như dịch cổ trướng hoặc dịch trản mảng phối (cũng được gọi là ngản thứ ba), dẫn rới kéo dải thời gìan bán thải và tăng độc tính cùa thuốc. Trên cảc bệnh nhân có ngăn thứ ba rõ rệt, cần loại bỏ dịch bằng phương phảp chọc hút trước khi sử dụng methotrexat. Cần giảm liều methotrexat dựa trên dữ liệu nồng độ methotrexat trong huyết thanh. Liêu trên bênh nhân cao tuôi Dược lý lâm sảng của mcthotrexat ohưa được nghiên cứu dầy dù trên oáo bệnh nhân cao tuối. Người oao tuối cần được giảm sảt chặt chẽ trong khi điều trị bằng methotrexat đề phải hiện sớm bắt kỳ phản ứng oó hại tiếm tảng nâo. Do chức nãng gan, thận và mức dự trữ folat có thể giảm ở người cao tuối, nến sử dụng mức liếu tương đối thấp trên cảc bệnh nhân nảy. Đối với cảc bệnh nhân cao tuối (từ 55 tuối trở lên), cần thay đồi một phần phác dồ điều trị, vi dụ, trong điều trị bệnh bạoh cầu lympho cấp. Liều trên trẻ cm Methotrexat phải dược sử dụng đặc biệt thận trọng trên trẻ em và phải tuân theo cảc phảc đồ điều trị thích hợp. Liều trên bênh nhân suy giảm ohứo năng gan Methotrexat nên dược sử dụng đặc biệt thận trọng, nhất là trên bệnh nhân hiện đang có bệnh gan rõ rệt hoặc có bệnh gan từ trước, dặc biệt do rượu. Methotrcxat chống chi dịnh nếu biiirubin >5 mg/dl (85.5 ụmol/l). Trong trường hợp cảc enzym gan tãng liến tục, nên Cân nhắc giảm liều hoặc ngừng diều trị Đã ghi nhận các trường hợp tử vong do dộc tính cùa thuốc sau khi dùng thuốc theo đường tĩnh mạoh và nội tủy với iiều lượng được tính toản không chính xảo. Phải hiệu chinh lỉều một oảch thận trọng. Cảo biện pháp kiểm soát và đảm bảo an toản được khuyến cáo Xem lưu ý tại mục Cảc Irường hợp thận lrọng khi dùng thuốc. Trong thời gian điều trị bằng methotroxat, bệnh nhân phải dược giám sảt ohặt ohẽ nhằm phảt hiện kịp thời cảc biếu hiện độc tính của thuốc. Cảo khuyến cáo về liều lượng và cách sử dụng methotroxat cho cảc chỉ định khảo nhau có thể khảo nhau đảng kể. Liều thường dùng hoặc phảc đồ diều trị đã được thiết lập tốt, thế hiện hiệu quả trong điều trị cảc bệnh liên quan được đưa ra dưới dây dể tham khảo. Xin vui lòng tìm hiếu chi tiết hơn từ tải liệu chuyên môn được cung cấp theo yêu cầu oủa ban. a) Sử dụng methotrexat đường toãn thân (tĩnh mạch và tiêm bắp) trong điều trị khối u Phảc đồ methotrexat liều thấp (liều đơn < 100 mg/m² BSA) và liều trung bình (liều đơn 100 mg/m² BSA — 1000 mg/m² BSA): Khối u lá nuôi ác tính Bệnh nhán có liên lượng lốt ( “nguy cơ !hẩp ") Phảc đổ đơn thảnh phần: Methotrexat liều 0,4 mg/kg cân nặng (bodyweight — BW), tiêm bắp vảo ngảy ] đến ngảy 5; lặp lại sau khi ngùng thuốc 7 ngảy: hoặc ] mg/kg BW methotrexat tiêm bắp vảo ngảy l, 3, 5 và 7; 0,1 mg/kg BW calci folinat tiệm bắp tại thời điềm 24 giờ sau mỗi lần dùng methotrexat; lặp lại sau khi ngừng thuốc 7 ngảy. Bệnh nhăn có !iên lượng xẩu ( "nguy cơ cao ") Trong phác đồ kết hợp vởi các thuốc khảo theo phảc đồ EMAJCO: Methotrexat tiêm tĩnh mạch liều đơn 300 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (etoposid, methotrexat/calci folinat vả actinomycin D trong chu kỳ A; cyclophosphamid vả víncristin trong chu kỳ B). Chu kỳ A và chu kỳ B được sử dụng luân phiên với khoảng cảch 7 ngảy (ngảy 1 dùng chu kỳ A. ngảy 8 dùng chu kỳ B, ngảy 15 dùng chu kỳ A...). Ung thưvú Methotrexat 40 mglm2 BSA đường tĩnh mạch vảo ngảy 1 và ngảy 8 kểt hợp với cyclophosphamid đường uống hoặc đường tĩnh mạch vả dẫn chất fluorouracil đường tĩnh mạch theo phảc đồ CMF. Ung thư biền mô vùng đầu và cổ Methotrexat tiêm bolus tĩnh mạch liều 40-60 mg/m2 BSA một lần mỗi tuần trong phảc đồ đơn thảnh phấn. U lỵmpho không Hodgkin Methotrexat được sư dụng trong điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở trẻ em và người lớn trong phác đồ điểu trị phức hợp. Các yếu tố bao gổm loại mô. giai đoạn cùa bệnh và tuối cùa bệnh nhân được cân nhắc để lựa chọn một phác để thích hợp đã được thiêt lập. Đối với bệnh u lympho nguyên bảo lympho ở trẻ em và người lớn` có thể được áp dụng điều trị đặc hiệu theo phảc đồ được để xuất cho bệnh bạch cằu lympho cẳp. Trong những trường hợp cụ thề. cần lưu ý những khuyến cảo đã được dễ cập trong cảc phác đồ trình liên quan. - Trên trẻ em Xem phảc đô methotrexat liêu cao — Trên người lớn có mức độ ảc tính Irung bình hoặc cao Methotrexat dược sử dụng trong phảc đồ ProMACE—CytaBOM (phác đồ phối hợp gồm prednison, doxorubicin, cyclophosphamid, etoposid, cytarabin, bleomycin, vincristin, methotrexat/calci folinat) vởi liều đơn 120 mg/m2 BSA. Bênh bach cầu lvmpho cấp Methotrexat liều thấp được sử dụng trong phảc đồ điều trị phức hợp để duy trì sự thoái lui cùa bệnh trên trẻ em và người lớn (ví dụ, phảc đồ của Nhóm nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm Đức trong điểu trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở người lớn, nhóm nghiên cứu “GMAIL” hoặc BFM, xem mục dưới đây). Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 20 dến 40 mg/m2 BSA methotrexat. Phác đồ methotrexat liều cao (Liều đơn › 1000 g/m² BSA) Trong cảc chỉ định khác nhau cùa phảc đồ mcthotrexat liều cao, một số phác đồ phối hợp đa hóa trị liệu bao gổm methotrexat đã được chứng minh tính hiệu quả. Hiện tại, không có phác đồ điều trị nảo có thể được xem là phác đồ điều trị chuẩn. Do có những khuyến cáo khác nhau về liều lượng vả cảch sử dụng thuốc trong phảc đồ methotrexat liều cao, chế độ liều chỉ có thể được đưa ra để minh họa. Để có thêm chi tiết, xin vui lòng tham khảo tải liệu chuyên môn hoặc cảc phảc đồ điểu trị cụ thế. Phương pháp kiếm tra và đảm bảo độ an toản trong phảc dỗ methotrexat liều cao được đề cập tại mục Các !rường hợp !hận trọng khi dùng thuốc. Cần định kì giám sát nồng độ methotrcxat trong huyết thanh trong và sau khi điều trị bằng methotrcxat. Các thời điềm gíảm sảt và trị số giới hạn cùa nồng độ gây độc của methotrexat trong huyết thanh mà tại đó, cần có biện phảp can thiệp như tăng liều calci folinat vả/hoặc tăng nhu cầu bổ sung dịch truyền tĩnh mạch, được tham chiều từ cảc phảc đồ điều trị đơn độc. Sau khi điều trị bằng methotrexat liều cao. cần sử dụng calci folinat để giảm độc tính cùa methotrexat (xem mục Các lrường họp lhận Irọng khi dùng !huốc). Sarcoma xương Methotrexat liều đơn từ 6 đến 12 g/m2 BSA truyền tĩnh mạch được sư dụng để điều trị bệnh sarcoma xương trong cảc phảo đồ phối hợp khảo nhau. Thông tin chi tiết được lấy từ các phảc đồ điều trị dã được thiết lập, trong dó có phác đồ hiện tại cùa Nhóm hợp tảo nghiên cứu Sarcoma xương COSS. Bênh lỵmpho không Hodgkin - T rên trẻ em Khoảng liều: liều đơn từ 300 mg/m² BSA tới 5 ng² BSA dạng truyền tĩnh mạch Thông tỉn chi tiết được lấy từ các phảc đổ đíều trị đã được thiết lập như cảc phảc dỗ hiện tại của Nhóm nghiên oứu NHL—BFM (Nhóm nghiên cứu Berlin-Frankfurt-Mũnster) cho loại mô tương ứng. — Bệnh u lympho không Hodgkin khu Irú chủ yêu !ại [hân kính trung ương Trong diều trị bệnh u lympho khu trú ở thần kinh trung ương. chưa thể thỉết lập phảc đồ điều trị và chế độ liều chuẩn. Trong cảc nghiên cứu, methotrexat sử dụng đường tĩnh mạch, liều đơn từ 1500 mg/m2 đến 4000 mg/m2 BSA, dùng đơn độc hoặc phối hợp với phảc đồ xạ trị vảlhoặc methotrexat đường nội tủy hoặc kết hợp oáo hỏa trị lìệu khác đã thế hiện hiệu quả điều trị. Thông tin chi tìết Có thể tham khảo từ tải liệu chuyên môn iiện quan. Đối với pháo dỗ diều trị bệnh u lympho không Hodgkin khu trú chủ yếu o thần kinh trung ương trên cảc bệnh nhân suy giảm miễn dịch (ví dụ, suy giảm miễn dịch do nhiễm HIV). tham khảo tải liệu chuyên môn dảnh riêng. Bênh bach cầu lỵmgho cấp Methotrcxat líều cao đã được chứng minh tính hiệu quả trong cảc phảc đổ điểu trị khảo nhau để điều trị bệnh bạoh cầu lympho cắp, đặc biệt trong dự phòng toản thân và điều trị bệnh bạoh cầu mảng não. Khi lựa chọn một pháo dỗ phối hợp thích hợp và đã được thiết lập, cần lưu ý các yếu tố thuộc vê cảo nhóm nguy oơ khảo nhau. phân nhóm miễn dịch và tuổi. Các phác đồ điều trị đặc bỉệt được sử dụng trong bệnh bạch cầu lympho cấp loại tế bảo B. - Bệnh bạch cầu lympho cấp ở trẻ em Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 1 g/m2 BSA đến 5 g/m2 BSA (trong phảc đồ củng cố). Thông tin chi tiết được tham khảo từ các pháo oò điều trị đã được thiết lập cho điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở trẻ em, ví dụ phác đồ ALL-BFM hiện tại (nhóm nghiên cứu Berlin-Frankfurt-Mũnster). - Bênh bach cầu Iỵmgho cấg ở người lởn Để sử dụng methotrexat liều cao trong điều trị bệnh bạch oầu lympho cấp ở người lớn. tham khảo các phác đồ điều trị hiện tại của nhóm nghiên cứu GMALL. Ví dụ, liều đơn 1,5 g|m2 BSA đã được sử dụng, phụ thuộc vảo loại mô. b) Sử dụng nội tủy C hi được dùng nội tủy các sản phầm chứa methotrexa! đã được pha Ioãng đển nổng độ không vượt quá 5 mg/ml melholrexat. Sử dụng methotrexat nội tủy đã thể hiện hiệu quả trong dự phòng vả điều trị bệnh bạch cầu mảng não hoặc điều trị bệnh u lympho khu trú chủ yếu ở não. Có thể tham khảo các thông tin chi tiết như sử dụng phối hợp methotrexat nội tùy với cảc thuốc khảo dùng nội tủy hoặc toản thân hoặc phối hợp với phác đồ xạ trị từ tải liệu chuyên môn dảnh riêng. Khi dùng nội tùy, 1iều methotrexat được hiệu chinh theo tuối do thể tích dịch não tùy có mối tương quan chặt chẽ hơn với thẻ tích não ước tính theo tuối so với diện tích bề mặt cơ thể hoặc cân nặng. - Trẻ em dưới 1 tuổi: 6 mg methotrexat tiêm nội tùy - Trẻ em 1 tuổi: 8 mg methotrexat tiêm nội tùy - Trẻ em 2 tuối: 10 mg methotrexat tiêm nội tùy - Trẻ em 3 đến 8 tuổi: 12 mg methotrexat tiêm nội tùy - Trẻ em trên 8 tuối: 12 mg 1ên đến tối đa 15 mg methotrexat tiêm nội tùy 10 c)m…= Bảo sĩ điều trị quyết định thời điềm, tần suất vả khoảng thời gian sử dụng methotrexat tiêm nội tủy theo cảc phảc đồ điêu trị chuyên biệt và oăn cứu vảo từng tinh huống oụ thề. Sau khi pha loãng chế phẩm thuốc chứa methotrexat, nồng độ methotrexat để dùng nội tùy không được vượt quá 5 mglml. Nên pha loãng thuốc với nước pha tiêm. ! \ Hiện tại, chỉ có một lượng thông tin hạn chế liên quan đến tiêm nội tùy dung dịch ( methotrexat nồng độ cao (ví dụ, pha loãng tới nồng độ 25 mg/ml). \ 8. Chổng chỉ định: Chống chỉ định methotrexat trong cảo trường hợp sau: — Dị ứng với methotrexat hoặc bất kì tá dược nảo \ / - Nhiễm trùng nặng vả/hoặc đang tiến triền ` - Viêm miệng, loét đường tiêu hóa - Suy giảm chức năng gan rõ rệt — Suy giảm chức năng thận rõ rệt (độ thanh thải creatinin < 60 ml/phủt) - Rối loạn ohứo nãng hệ tạo mảu (ví dụ. mới trải qua phác đồ hóa trị hoặc xạ trị) — Suy giảm miễn dịch - Uống nhiều rượu - Thời kì cho con bú (xem mục Thời kì mang lhai và cho con bú) — Thời kì mang thai, trừ khi có chỉ định bắt buộc (xem mục Thời kì mang thai vả cho con bủ). 9. Cảo trường hợp thận trọng khi dùng thuốc: Việc điêu trị cần được thực hiện bởi một bảo sĩ có kinh nghiệm trong điều trị khối u, đồng thời oó nhiều kinh nghiệm sử dụng methotrexat. Do nguy cơ xuất hiện những phản ứng ngộ độc nghiêm trọng (có thể gây tử vong) khi sử dụng thuốc trên cảo bệnh nhân mắc bệnh khối u, chỉ nên sử dụng methotrexat, đặc biệt với liều trung bình hoặc cao, trên cảc bệnh nhân mắc khối u đe dọa tính mạng. Đã ghi nhận các trường hợp tử vong khi sử dụng methotrexat để điều trị oáo bệnh khối u. Trong khi điều trị bằng methotrexat, phải giám sát ohặt ohẽ bệnh nhân để phảt hiện sớm các biền hiện độc tính. Cần giải thích cho bệnh nhân về lợi ích và nguy cơ có thể xảy ra (bao gồm các dấu hiệu sởm và triệu chứng ngộ độc) khi sử dụng methotrexat. Ngoài ra, cằn lưu ý bệnh nhân về sự cần thiết phải tham vấn bác sĩ ngay khi các triệu chứng ngộ Il độc xuất hiện và biện pháp cần thiết để giảm sát cảc triệu ohứng ngộ độc sau đó (bao gổm cảc xét nghiệm định kì). Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng phảc đồ liều cao trong điều trị ung thư ngoải oảc chỉ định đã được câp phép; lợi ích điêu trị ohưa được chứng minh. Cảo phản ứng có hại có thế không thoải lui hoản toản sau khi ngừng thuốc. Cần phải định lượng được nổng độ methotrexat trong huyết thanh khi điều trị bằng methotrexat. Trên các bệnh nhân với ứ dịch bệnh lý tại các khoang cơ thể (“ngăn thứ ba”) như dịch cổ trướng hoặc dịch trản mảng phồi, nửa đời thải trừ của methotrexat trong huyết tương bị kéo dải. Cần điều trị ứ dịch bằng phương pháp chọc hủt (nếu có thể ảp dụng) trước khi sử dụng methotrexat. Nêu xuât hiện viêm loét miệng hoặc tiêu chảy, nôn ra máu, phân chuyên mâu đen hoặc phân lẫn máu, cân ngừng sử dụng thuôo` nêu không bệnh nhân oó thê gặp viêm ruột và tử vong do thùng ruột. Cấn thận trọng trên cảc bệnh nhân đái thảo đường phụ thuộc insulin, do đã ghi nhận các trường hợp đơn lẻ phát triền xơ gan không kèm tăng ngắt quãng enzym transaminase. Tương tự oáo thuốc kim tế bảo khảo, methotrexat có thể gây hội chứng ly giải khối u trên cảc bệnh nhân có khôi u đang tãng trưởng nhanh. Có thể ngăn ngừa hoặc giảm biến chứng nảy băng oảch sử dụng thuốc hoặc điều trị hỗ trợ thích hợp. Trong các trường hợp mà trước đó đã sử dụng các thuốc có độc tính tích lũy trên tủy xương hoặc đã trải qua phác đồ xạ trị bao gồm xạ trị tủy xương, dự trữ tùy xương có thế giảm. Điều nảy có thế 123… cho tủy xương tăng nhạy cảm với việc điều trị bằng methotrexat, dẫn đến tãng ức chế hệ tạo mảu. Khi sử dụng methotrexat dải hạn, oó thể sinh thiết tủy xương nếu cần. Xạ trị trong khi đang sử dụng methotrexat oó thể gây tăng nguy cơ hoại từ xương hoặc mô mếm. Những tảo dụng không mong muốn nghiêm trọng [rên thần kinh. từ đau đầu đến liệt. hôn mê và phản ứng kiếu đột quỵ đã được ghi nhận trên thiếu niên và người trường thảnh trẻ tuối sư dụng methotrexat phối hợp với cytarabin. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng đồng thời cảc chế phẫm chửa thuốc chống viêm không steroiđ vả methotrexat. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng có thể dẫn đến tử vong liên quan đển phối hợp nảy bao gổm suy tủy nặng không mong đợi, thiếu máu bất sản vả độc tính trên đường tiêu hóa đã được ghi nhận, đặc biệt khi sử dụng liều cao methotrexat. Do độc tính trên gan của thuốc nảy. cần hạn chế sử dụng rượu và cảc tảo nhân có độc tinh với gan hoặc có nguy oơ gây độc vởi gan trong khi điêu trị băng methotrexat. Methotrexat có thể gây viêm gan cấp và mạn. đôi khi gây độc tính trên gan đe dọa tính mạng (xơ hóa vả xơ gan), tuy nhiên, nhin chung các phản ứng nảy chỉ xảy ra khi sử dụng thuốc dải hạn. Tăng enzym gan cấp thường được ghi nhận. Enzym gan thường tăng thoảng qua, không triệu chứng và không phải là dấu hiệu bảo trước sự phảt triến bệnh gan sau đó. Methotrexat gây tái hoạt hỏa vỉrus viêm gan B hoặc lảm trầm trọng thêm bệnh viêm gan C, có thể dẫn đến từ vong trong một số trường hợp. Một số trường hợp tải hoạt hóa víêm gan B xuất hiện sau khi ngừng methotrexat. Cần thực hiện khám lâm sảng và xét nghiệm cận lâm sảng để đánh giá tinh trạng bệnh gan trên oảc bệnh nhân có tiễn sứ nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Do đó, việc sử dụng methotrexat có thế không thích hợp trên một số bệnh nhân. Trên các bệnh nhân được chiếu xạ sọ não trước đó, bệnh chẩt trắng năo đã được ghi nhận sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch. Bệnh chất trắng não mạn tính cũng xuất hiện trên các bệnh nhân sử dụng phảc đồ methotrexat 1iều cao lặp lại kèm calci folinat mã không trải qua ohiếu xạ sọ não. Có bằng chứng cho thấy điều trị kết hợp bằng ohiếu xạ sọ não và sử dụng methotrexat nội tủy lảm tăng tỷ lệ gặp bệnh chất trắng não (xem thêm mục Tác dụng không mong muốn). Sau khi sử dụng methotrexat nội tủy. bệnh nhân phải được giảm sát cảc dấu hiệu liên quan đến độc tính trên thần kinh (tốn thương thần kinh trung ương, kích thích mảng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh não). Khi sử dỤng methotrexat liều cao. đã ghi nhận hội chửng thần kinh cấp thoảng qua. biền hiện qua cảc triệu chứng như hảnh vi dị thường, triệu chứng vận động-cảm giảc khu trú (bao gồm mất thị lực tạm thời) và phản xạ bắt thường. Nguyên nhân chính xác oùa biến oố nảy chưa được xảo định. Trên các bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cẩp (ALL), độc tính trên thần kinh nghiêm trọng (tổn thương hệ thằn kinh) có thể xuất hiện sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch với liều trung bình (] g/m2 BSA); biến cố nảy thường gặp trên oảc bệnh nhân động kinh toản thể hoặc động kinh cục bộ. Trên các bệnh nhân oó biếu hiện triệu chứng, bệnh ohất trắng não vảlhoặc bệnh calci hóa vi mạch đã được ghi nhận thông qua chẩn đoản hình ảnh. Trong trường hợp bệnh bạch cầu lympho cấp, methotrexat có thể gây đau vùng bụng phía trên bên trái (viêm vò lách do sự phá hùy cảc tế bảo bạch cầu). Cần đặc biệt thận trọng trên cảc bệnh nhân suy giảm chức năng phổi. Các biến chửng liên quan đến phổi, trản dịch mãng phổi hoặc viêm phổi với các triệu chứng như ho khan, sốt, ho, đau ngưc, khó thờ. giảm oxy hóa vả cảc vết thâm nhiễm trên phim x-quang lổng ngực hoặc viêm phổi không đặc hiện xuất hiện trong khi đang sử dụng methotrexat có thế là cảc dấu hiệu gợi ý tồn thương nguy hiềm và có thể dẫn đến tử vong. Sinh thiết phổi giúp xảo định oảc biến chứng khảo (như phù mô ke. thâm nhiễm bạch cằu đơn nhân hoặc u hạt không hoại từ). Nếu nghi ngờ gặp cảc biến chứng nảy, cần ngừng sử dụng methotrexat ngay lập tức và tiển hảnh thăm khảm cũng như oáo xét nghiệm cằn thiết để loại trừ nhiễm khuẩn và ung thư. Bệnh phối do methotrexat có thể xuất hiện đột ngột tại bất kì thời điềm nảo trong khi sử dụng thuốc, có thế không có khả năng phục hồi hoản toản và đã được ghi nhận vởi mức liều thấp 7,5 mg/tuần. Khi sử dụng methotrexat, nhiễm trùng cơ hội có thẻ xuât hiện, bao gôm viêm phôi do Pneumocystis carim'i có thẻ dẫn đên từ vong. Nêu cảc triệu chứng viêm phôi xuât hiện, cân lưu ý khả nãng bệnh nhân măo viêm phôi do Pneumocystis carim'i. Đã ghi nhận các phản ứng trên da nghiêm trọng. đôi khi gây tử vong, như hội chứng Stevens Johnson và hoại từ thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) sau khi sử dụng methotrexat liều đơn hoặc liều lặp lại. Nguy cơ nhiễm trùng tãng lên khi đùng các loại vaccin sống trong khi đang sử dụng phảc để kìm tế bảo. Do đó, cần trảnh dùng vaccin sống trên cảc bệnh nhân đang sử dụng 14 methotrexat. Đã ghi nhận các trường hợp mắc bệnh đậu mùa lan tỏa sau khi dùng vaccin phòng đậu mùa cho oảc bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Cảo tảo nhân kim tế bảo có thế lảm giảm sự hinh thảnh khảng thế sau khi dùng vacoin củm. Do ảnh hưởng trên hệ miễn dịch, methotrexat có thể lảm sai lệch kết quả thử phản ứng với vaccin (xét nghiệm miễn dịch học để phảt hiện phản ứng miễn dịch). Liệu phảp vaccin có thể mất tác dụng trên oảc bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng methotrexat trên oảc bệnh nhân nhiễm trùng tiến triễn. Chống chỉ định methotrexat trên cảc bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch rõ rệt hoặc hội chứng suy giảm miễn dịch được chẳn đoán thông qua xét nghiệm. Các bệnh u lympho ác tính đã được ghi nhận ít gặp khi sử dụng methotrexat liều thấp: cảc bệnh nảy thuyên giảm trong một số trường hợp sau khi ngừng methotrexat và do đó, không oần điếu trị bằng oảc thuốc kìm tế bảo. Nếu bệnh u lympho xuất hiện, trước hết oần ngừng sử dụng methotrexat, chỉ nên cân nhắc biện phảp điểu trị thích hợp khi bệnh u lympho không thuyên giảm. Trong một nghiên cửu gần đây, không ghi nhận sự tăng tỷ lệ xuất hiện bệnh u lympho trong khi điều trị bằng methotrexat. Cảo biên nháp k_iẩm tra và đảm bi_io an toản sau đây được khuyến cáo (đặc biệt khi sử dụng methotrexat liều cao): Trước khi điều trị bằng methotrexat, oằn thực hiện các xét nghiệm sau đây: công thưc mảu toản phần (có xảo định tỷ lệ cảc loại bạoh cầu), tế bảo bạoh oầu, tiều cầu, enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase kiềm), bilirubin, albumin huyết thanh, nghiệm phảp đảnh giá khả nănglưu giữ oùa thận (kèm độ thanh thải creatinin nếu cần). huyết thanh chẩn đoản viêm gan (A, B. C), nếu cần thiểt, có thể thực hiện xét nghiệm loại trừ lao và ohụp x—quang phổi. Xét nghiệm chức năng phổi Có thế cần thiết nếu nghi ngờ mắc bệnh phổi hoặc nếu oáo trị số tham chiếu liên quan tồn tại từ lần kiểm tra đầu tỉên. Cần định kì giám sát nồng độ methotrexat trong huyết thanh, tùy thuộc vảo liều hoặc phảo đồ đỉều trị được ảp dụng. đặc biệt là trong và sau khi sử dụng methotrexat liều cao (xem thêm mục Quá Iíều và cách xử Irz). Bằng cảoh nảy, độc tính và khả năng gây tử vong oùa methotrexat có thể giảm đảng kề. Trên cảc bệnh nhân bị trản dịch mảng phối, tắc nghẽn đường tiêu hóa, điều trị bằng cisplatin trước đó, mất nước, pH nước tíều giảm hoặc suy giảm ohứo năng thận, nguy cơ 15 xuất hiện biến cố tãng nồng độ methtrexat trong máu hoặc trì hoãn sự giảm nồng độ methotrexat đặc biệt cao; cảc bệnh nhân nảy cân được giảm sảt nghiêm ngặt. Tốc độ bải tiết methotrexat oó thế giảm ở một số bệnh nhân không có cảc yếu tố nguy cơ kể trên. Cần phảt hiện hiện tượng nảy trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc, nếu không phát hiện kịp thời, độc tính cùa methotrexat có thể trở thảnh không oó khả nãng hồi phục. Phác đồ bảo vệ bằng calci folinat (chống độc) được ảp dụng sau khi điểu trị bằng methotrexat với liễu từ 100 mg/m2 BSA trở lên. Tùy theo mức liều và thời gian truyền methotrexat. cần sử dụng cảc mức liều calci folinat khảo nhau để bảo vệ cảc mô trao đối chất bình thường khói độc tính nghiêm trọng của methotrexat. Phảc độ chống độc bằng calci folinat thích hợp phải được ảp dụng trong vòng 42 đến 48 giờ sau khi đùng methotrexat. Cần giảm sát nồng độ methotrexat tại các thời điềm 24, 48 và 72 giờ sau khi dùng thuốc và các thời điềm sau đó (nếu cần) để xác định xem oần tiểp tục sử dụng calci folinat trong thời gian bao lâu. Trong khi sử dụng methotrexat, công thức máu, bao gổm số lượng bạch cầu vả tiều oầu phải được gỉám sảt liên tục (hảng ngảy hoặc một lần mỗi tuần). Trước khi sử dụng phảo để kết hợp bao gổm methotrexat liều cao, cần đảm bảo số lượng bạch cầu vả tiều cầu cao hơn giá trị tối thiều được đưa ra trong phảc đồ điều tti tương ứng (số lượng bạoh cầu từ 1000 đến 1500 tế bảo/ụl, tiếu cầu từ 50000 đến 100000 tế bảo/ụl). Giảm bạch cầu và giảm tiễu cầu thường xuất hiện sau 4 đến 14 ngảy kể từ khi sử dụng methotrexat. Pha giảm bạoh cầu thứ hai hiếm khi xuất hiện tại thời điếm 12 đến 21 ngảy sau khi sử dụng methotrexat. Trong điều trị khối 11 tân sinh, chỉ nên tiếp tục phác đồ methotrexat nếu lợi ich dự kiến vượt trội so với nguy cơ suy tùy nặng. Những dân hiệu đâu tiên cùa cảc biên chứng đe dọa tinh mạng nảy có thẻ gôm: sôt, đau họng, loét niêm mạc miệng, triệu chứng giông củm, suy kiệt` chảy máu cam, xuât huyêt dưới da. Đã ghi nhận thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, đặc biệt khi sử dụng thuốc kéo dải trên cảc bệnh nhân cao tuổi. ló Cẩn định kì tiến hảnh xét nghiệm đánh giá chức năng thận, chức năng gan và phân tích nước tiễu. Tăng transaminase thoảng qua với mức tảng 2—3 lần giới hạn binh thường đã được ghi nhận trên 13-20% cáo bệnh nhân sư dụng methotrexat. Biến cố nảy thường không dẫn đến việc phải thay đổi kế hoạch điều trị. Tuy nhiên. bất thường enzym gan kéo dải vảlhoặc giảm albumin huyết thanh có thể là dấu hiệu oùa độc tính nghiêm trọng trên gan. Nếu enzym gan tăng kéo dải, cần cân nhắc giảm liều hoặc ngừng sử dụng thuốc. Trên các bệnh nhân rối loạn chửc năng gan kéo dải, oần ngừng methotrexat trong mọi trường hợp. Chấn đoản thông qua enzym gan không cho phép dự đoán ohính xảo sự phảt triến cùa tốn thương hình thái học gan rõ rệt; ngay cả khi transaminase trong giởi hạn bình thường, xơ hóa gan vẫn có thể được ghi nhận thông qua xét nghiệm mô bệnh học hoặc hiểm gặp hơn, xơ gan cũng có thể xuất hiện. Nếu enzym gan tăng kéo dải, cần cân nhắc giảm liều hoặc tạm ngừng sử dụng thuốc. Chức năng thận có thế xấu đi khi sử đụng methotrexat. Khuyển cáo giám sát creatinin, ure và điện giải vảo ngảy thứ 2 và thứ 3, đặc biệt khi sử đụng methotrexat liểu oao` để phát hiện sớm rối loạn bải tiết methotrexat. Sử dụng methotrexat có thể gây suy thận cấp với triệu chứng thiểu niệulvô niệu và tăng oreatinin. Nguyên nhân của biến chứng nảy có thế do sự lẳng đọng methotrexat vả chắt chuyền cùa cùa thuốc nảy tại ổng thận. Nếu có bằng chứng cho thấy chức nãng thận bị suy giảm (ví dụ, bệnh nhân gặp phản ứng bất lợi nghiêm trọng khi dùng methotrexat trước đó hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu), cần xác định độ thanh thải creatinin. Chỉ nên chỉ định methotrexat liều cao nếu độ thanh thải creatinin nằm trong giới hạn binh thường. Do methotrexat thải trừ chủ yếu qua thận, thải trừ cùa thuốc nảy có thể bị trì hoãn trong trường hợp độ thanh thải creatinin giảm. Điều nảy có thể gây cảc phản ứng bắt lợi nghiêm trọng. Cần giảm liều nếu nồng độ creatinin tăng; nếu nồng độ creatinin huyết thanh trên 2 mgldl, không nên điều trị bằng methotrexat. Trong trường hợp trị số creatinin nằm ở cận dưới của giới hạn bình thường (ví dụ, ở người cao tuổi), cần giám sảt chức nãng thận thường xuyên hơn. Điều nảy phải được đặc biệt lưu ý khi sử dụng thêm cảc thuốc lảm suy giảm bải tiết cùa methotrexat, gây độc tinh trên thận (như thuốc chống thấp khớp không steroid) hoặc gây rối loạn hệ tao máu. Bải tiết qua nước tiễn và trị số pH nước tiễu được giảm sảt trong quá trình truyền methotrexat. Đê gíảm độc tính trên thận vả dự phòng suy thận, bổ sung đầy đủ dịch theo 17 đường tĩnh mạch và kiềm hỏa nước tiễu (pH nước tiến 2 7) lá cảc biện phảp oần áp dụng khi điều trị bằng methotrexat liều cao. Cảo biến cố gây mất nước như nôn, tiêu chảy, viêm miệng có thề lảm tăng độc tính oủa methotrexat do nông độ thuôo tãng lên. Trong trường hợp nảy, cần ngừng methotrexat cho đển khi tình trạng mất nước đã được điều trị. Cần kiếm tra khoang miệng và họng hảng ngảy đề phát hiện những thay đối bất thường cùa niêm mạc. Cảo đối tượng bệnh nhân oần được giám sát chặt chẽ bao gổm bệnh nhân sử dụng pháo độ xạ trị tich oực trưởc đó, thể trạng kém, người chưa thảnh niên hoặc người cao tuối. Cần theo dõi thường xuyên hơn trong giai đoạn đẩu điều trị, khi thay đồi liều hoặc khi xuất hiện cảc yếu tố nguy cơ lảm tãng nồng độ methotrexat (ví dụ mất nước, suy giảm chức năng thận, chỉ định thêm hoặc tăng cường cảc thuốc dùng kèm như thuốc chống thấp không steroid). Sử dung thuốc trên trẻ em Cân đặc biệt thận trọng khi sử dỤng methotrexat trên trẻ em. Cân tham khảo ảo phảc đó điều trị chuẩn được xây dựng riêng cho trẻ em. Trên các bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL), độc tinh trên thần kinh nghiêm trọng có thể xuất hiện sau khi dùng methotrexat đường tĩnh mạch với liều trung binh (] g/m2 BSA), thường gặp trên các bệnh nhân động kinh toản thế hoặc động kinh cục bộ. Bệnh Chất trắng não vả/hoặc bệnh calci hóa vi mạch não thường được ghi nhận bằng chấn đoản hình ảnh trên cảc bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng. Sử dung thuốc trên ngưòi cao tuổi Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuốí. Các bệnh nhân nảy cấn được thăm khám thường xuyên để phảt hiện sớm cảo dấu hiệu độc tinh. Dược lý lâm sảng oùa methotrexat trên bệnh nhân cao tuổi chưa được nghiên cứu đầy đủ. Cần hiệu chỉnh liều methotrexat theo sự giảm chức năng gan và ohứo năng thận liên quan đến tuốỉ. Cảo phảc đồ điểu trị thay đổi một phần, ví dụ. phác đồ điều trị bệnh bạch cằu lympho cấp, đã được xây dựng oho bệnh nhân cao tuối (từ 55 tuổi trở lên). cru Sử dung thuốc ở nam glơl Methotrexat có thể gây độc tính di truyền. Do đó, nam giới đang điều trị bằng methotrexat được khuyến cảo không nên sinh con trong khi dùng thuốc và lên tới 6 tháng sau khi ngừng thuốc. Do sư dụng methotrexat có thể gây rối loạn nghiêm trọng và không hồi phục quả trinh sản xuất tinh trùng nam giởi cần được tư vắn phương án lưu giữ tinh trùng trước khi bắt đầu điếu trị. Thời kì mang thai và cho con bú Thời kì mang thai Không nên sử dụng methotrexat trong thời kì mang thai do đã có bằng ohứng về nguy oơ gây dị tật thai nhi trên người (dị tật sọ mặt. tim mạch vả cảc chi). Do đó, phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản phải được loại trừ khả nãng đang mang thai bắng phương phảp tin cậy, ví dụ các xét nghiệm xác định tình trạng mang thai, trước khi bắt đầu điều trị. Cảo bệnh nhân nữ cần sử dụng biện phảp trảnh thai hữu hiệu để trảnh mang thai ong khi điều trị vả tối thiều 3 tháng kể từ khi ngừng điều trị bằng methotrexat. , 1 _/ Trải lại, nếu bệnh nhân mang thai trong thời kì nói trên. hoặc nếu cần phải sử dụng t uốc trên bệnh nhản mang thai, cần có sự tư vấn y khoa để xem xét nguy oơ xuất hiện oảc phản ứng có hại đối với bâo thai trong quá trình điếu trị và chỉ nên bắt đầu sử dụng thuốc khi lợi ích vượt trội so vởi nguy oơ xảy ra đối với bâo thai. Do methotrexat có thể gây đột biến gen, nam giới và nữ giới đều phải sử dụng một biện pháp trảnh thai hữu hiệu trong và sau khi điều trị bằng thuốc nảy. Nếu có ý muốn mang thai, cần xin tư vấn tại một trung tâm tư vấn về gen, nếu có thể, việc nảy cần được thực hiện trước khi điều trị. Thời kì cho con bú Do methotrexat vảo được sữa mẹ, không được cho oon bú trong quả trinh điều trị. Nếu oẩn sử dụng methotrexat trong thời kì cho con bú, phải ngừng việc cho con bú (xem mục Chống chỉ định). Ẩnh hưởng đến khả năng lải xe và vận hânh máy móc Khi sử dụng mothotrcxat, cảc phản ứng bất lợi trên thần kinh trung ương như mệt mòỉ` ohóng mặt có thể xuất hiện, khả năng lải xe và vận hảnh mảy móc có thể bị suy giảm trong một số trường hợp. Ánh hưởng nảy tăng lên khi sử dụng thuốc cùng vởi rượu. 10. Tương tác của thuốc vói các thuốc khảo và cảc loại tương tác khác: Thuốc gây mê có chứa nitric oxid lảm tăng tảo dụng cùa methotrexat trên chuyến hóa acid folic vả dẫn đển viêm miệng và suy tủy nghiêm trọng không bảo trước. Có thế giảm tảo dụng bất lợi nảy bằng cảoh sử dụng calci folinat. L—asparaginase đối khảng tảo dụng cùa methotrexat khi sử dụng đồng thời với methotrexat. Colestyramin có thế lảm tăng thải trừ methotrexat ngoải thận bằng cảoh ức chế tuần hoản gan ruột. Cần giảm sảt chặt chẽ bệnh nhân khi sử đụng đồng thời hồng cầu cô đặc và methotrexat. Trên cảc bệnh nhân được truyền máu trong vòng 24 gỉờ sau khi truyền methotrexat, độc tính của thuốc có thể tãng lên do nông độ thuôo trong máu tăng cao kéo dải. Các thuốc gây giảm folat vả/hoặc ức chế bải tiết qua ống thận như sulphonamid` trimethoprim-sulfamethoxazol hiếm khi gây tăng độc tinh (suy tủy) của methotrexat khi sử dụng đổng thời với methotrexat. Cũng cần đặc biệt thận trọng trên cảc bệnh nhân thiếu acid folic từ trước do trạng thải thiếu ảcìd folic có thế lảm tăng độc tính cùa methotrexat. Mặt khác. sử dụng đổng thời các chế phẫm vitamin chứa acid folic hoặc dẫn chất của acid folic có thề lảm giảm hiệu quả cùa methotrexat (“đối kháng quá mức"). Calci folinat liều cao có thề lảm giảm hỉệu quả cùa methotrexat khi dùng nội tùy. Độc tính trên gan có thề tảng nếu thường xuyên sử dụng rượu hoặc cảc thuốc gây độc với gan như azathioprin, leflunomid, các retinoid (như etretinat), sulfizsalazin. Cần giám sát chặt chẽ cảc bệnh nhân phải sử dụng thêm cảc thuốc có độc tính trên gan. Trong các trường hợp đơn lè, sư dụng đổng thời corticosteroid vả methotrexat dẫn đến nhiễm herpes zoster lan tòa trên oảc bệnh nhân nhiễm herpes zoster hoặc mắc chứng đau thần kinh sau nhiễm herpes. Sử dụng phối hợp methotrexat vả leflunomid có thế lảm tăng nguy cơ giảm toản bộ huyết cầu (giảm mạnh tắt cả cảc loại tế bảo máu). Sử dụng đổng thời methotrexat vả mcrcaptopurin có thề lảm tăng nồng độ metcaptopurin trong huyết tương. có thế do chuyền hóa cùa mercaptopurin bị ức chế. Có thế cần phải hiệu chinh liều khi sử dụng phối hợp hai thuốc nảy. Không nên sử dụng các thuốc chống viêm không streroid (NSAlD) trước hoặc trong khi đang điều trị bằng phác đồ melholrexal liều cao. Sử dụng đồng thời một số NSAID vả methotrexat lảm tãng nồng độ và tăng thời gian lưu của methotrexat trong huyết thanh. có thể dẫn đến tử vong do độc tinh trên huyết học và trên đường tiêu hóa. Trong các nghiên oứu trên động vật, các NSAID bao gồm acid salicylic lảm giảm bải tiết methotrexat qua ống thận, dẫn đến tăng nồng độ và tãng độc tính của methotrexat. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các NSAID vả melhotrexa! Iiểu !hấp. Cảo khảng sinh đường uống như tetracyclin. cloramphenicol vả cảc kháng sinh phố rộng không có khả nãng hẩp thu có thề lảm giảm hấp thu methotrexat qua đường tiêu hóa hoặc ảnh hưởng đến chu kì gan ruột bằng cảoh ức chế hệ vi khuấn đường ruột và ức chế chuyền hóa methotrexat bời vi khuẩn. Penicilin vả sulphonamid có thể lảm giảm độ thanh thải cùa methotrexat qua thận trong những trường hợp đơn lẻ. do đó. sau khi sử dụng methtrexat liều thấp cũng như liều cao. tãng nồng dộ methotrexat trong huyết thanh kèm độc tính trên huyết học và tiêu hỏa có thề xưắt hiện. Ciprofloxacin lảm giảm bải tiết thuốc qua ống thận; cần giám sát ohặt chẽ khi sử dụng đồng thời thuốc nảy với methotrexat. Giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương đã được ghi nhận trên cảc bệnh nhân mắc bệnh bạch cằu lympho cấp sử dụng phảc đô tắn công bao gồm methotrexat liều oao kèm calci folinat. prednison. vincristin vả 6-mercaptopurin. Sử dụng phối hợp pyrimethamin hoặc co-trimoxazol với methotrexat có thể dẫn đến gíảm toản bộ huyết cầu, có thể do tác dụng hiệp đồng ức chế acid dihydrofolic reductase giữa hai thuốc nảy vả methotrexat (xem tương tác giữa sulphonamid vả methotrexat ở phần trên đây). Sử dụng procarbazin trong khi đang điều trị bằng methotrexat liều cao 1ảm tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận. Sử dỤng đồng thời với các thuốc ức chế bơm proton (omeprazol. pantoprazol. lansoprazol) có thẻ ức ohê hoặc giảm tốc độ thải trừ methotrexat qua thận. do đó, giản tiếp tăng liều methotrexat. 21 Cần trảnh sử dụng đồng thời các thuốc ức chế bơm proton với mcthotrexat liều cao nếu có thề, và phải sử dụng thuốc một cảoh thận trọng trên oáo bệnh nhân suy thận. Cảo bệnh nhân sử dụng đổng thời cảc retinoid như etretinat vả methotrexat cần được giảm sảt chặt chẽ khả năng gây tăng độc tính trên gan. Sử dụng phảc đồ xạ trị trong khi đang điều trị bằng methotrexat có thế lảm tăng nguy cơ hoại từ xương hoặc mô mềm. Sử dụng đồng thời methotrexat vả cytarabin có thể lảm tăng nguy cơ gặp các tảc dụng không mong muốn nghiêm trọng trên thân kinh với cảc mức độ khảo nhau từ đau đẩu đến liệt, hôn mê và phản ứng kiểu đột quỵ. Sử dụng đổng thời theophyllin vả methotrexat có thể 1ảm giảm độ thanh thải cùa theophyllin. Do đó, cần định kì xảo định nồng độ theophyllin trong huyết tương. Các thuốc sau đây có thề lảm tãng độc tinh oùa methotrexat do đẫy methotrexat khỏi vị trí gắn trên protein huyết tương: dẫn chất amidopyrin, acid para-aminobenzoic, barbiturat, doxorubicin, thuốc tránh thai đường uống, phenylbutazon, phenytoin, probenecid. salicylat. sulphonamid. tetracyolin vả oáo thuốc an thần. Cảo thuốc nảy lảm tăng sinh khả dụng (tăng liều gián tiếp) và có thế lảm tăng độc tinh của methotrexat. Do đó, cần giám sảt chặt chẽ cảc bệnh nhân được chỉ định sử dụng cảc dạng phối hợp nảy. Cảo thuốc sau đây có thề lảm giãm bâi tiết thuốc qua thận, dẫn đển tãng độc tinh cùa methotrexat, đặc biệt trong khoảng liều thắp: acid para- aminohippurio, cảc thuốc chống viêm không steroid` probenecid, salicylat_ sulphonamid vả cảc acid hữu cơ yếu khảo. Do đó, oần giảm sảt chặt chẽ các bệnh nhân được chỉ định sử dụng cảc dạng phối hợp nảy. Độc tính trên thận có thể tăng khi sử dụng phối hợp mothotrexat liều cao với các hóa trị liệu có khả nãng gây độc với thận (như cisplatin). Trong trường hợp bệnh nhân đã được điều trị trước đó bằng các thuốc có phản ứng bất lợi trên tủy xương (như dẫn chất amidopyrin, cloramphenicol, phenytoin, pyrimethamini sulphonamid, trimethoprim-sulfamethoxazol, các thuốc kìm tế bảo), cần lưu ý khả ngăng xuất hiện các rối loạn hệ tạo máu nghiêm trọng khi sử dụng phác đồ methotrexat. 22 11. Tác dụng không mong muốn: Tỷ lệ vả mức độ nghiêm trọng cùa cảc tảo dụng bất lợi thường phụ thuộc vảo liều, cảoh sử dụng và thời gian sử dụng methotrexat. Do cảo phản ứng bất lợi nghiêm trọng có thể xuất hiện ngay ở liều thấp và tại bất kì thời điếm nảo trong quá trinh điều trị, cần phải có sự giám sảt thường xuyên cùa bác sĩ. Hầu hết cảc phản ứng bất lợi có khả nãng phục hồi nếu được phảt hiện sớm. Tuy nhiên, một số phản ứng có bất lợi được đề cập dưới đây có thể gây tử vong đột ngột trong những trường hợp rất hiếm gặp. Nếu oảc phản ửng bất lợi xuất hiện, cần giảm liều (nếu cấn) tùy theo mức độ nghiêm trọng của phản ứng hoặc có thể cần ngừng thuốc và ảp dụng biện phảp điều trị thích hợp (xem mục Quá liều vả cách xử m). Nếu methotrexat được tái sử dỤng, cần tiếp tục sử dụng thuốc nảy một cảoh thận trọng thông qua đảnh giá tính oần thiết của việc điều trị vả đặc biệt lưuý khả năng tải diễn độc tinh cùa thuốc. Suy tủy và viêm niêm mạc thường lả cảc độc tính giới hạn 1iều. Mức độ cùa cảc phản ứng nảy phụ thuộc vảo liều, cảoh sử dụng và thời gian sử dụng methotrexat. Viêm niêm mạc xuất hiện khoảng 3—7 ngảy sau khi sử dụng methotrexat, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu xuất hiện trong khoảng từ 4 đến 14 ngảy sau khi sử dụng methotrexat. Suy tùy vả viêm niêm mạc thường có khả năng phục hồi trong vòng 14 ngảy trên cảc bệnh nhân không bị rối loạn cảc cơ chế thải trừ. Các phản ứng bất lợi được ghi nhận với tần suất cao nhắt bao gồm giảm tiều cầu, giảm bạch cầu, viêm miệng, đau bụng, chản ăn, buồn nôn vả nôn (đặc biệt trong 24—48 giờ đầu tiên sau khi dùng methotrexat), giảm độ thanh thải creatinin, tăng enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatase kiềm vả billirubin. Tân suât quv ước sau đâv đươc sử dunglảm cơ sở cho viêc đánh giá cảc phản ứng bât lơi: Rất phổ biến: z mo Thường gặp: 2 1/100 vả < 1/ 10 Í! gặp: 2 1/1000 vả < 1/100 Hiếm gặp: 2 m 0 000 vả < 1/1000 Rất híếm gặp: < mo 000 Chưa xác định: Không thể ước lượng từ cảc dữ liệu sẵn có Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng Thường gặp: Herpes zoster 23 Í! gặp: Nhiễm trùng cơ hội bao gồm viêm phổi. có thể dẫn đến tử vong trong một số trường hợp Hiếm gặp: Nhiễm trùng nặng Rất hiếm gặp: Nhiễm Nocardia. Hisloplasma, Cryptococcus mycosis, viêm gan do Herpes simplex, nhiễm Herpes simplex lan tòa, nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng, nhiễm Cytomegalovirus (viêm phối inter alia). U tân sinh lảnh tính, ảc tính và không đặc hiệu Ít gặp: Bệnh u lympho ảo tinh (xem mục Các trường họp !hận trọng khi dùng thuốc) Rất hiếm gặp: Hội chửng ly giải khối n Rối Ioạn huyết học và hệ bạch huyết Rất phổ biến: Giảm tiều cầu, giảm bạch oầu Thường gặp: Thiểu máu do giảm toản bộ huyết oầu, mất bạch cầu hạt Hiếm gặp: Thiếu mảu nguyên hồng cầu khổng lồ Rốt hiếm gặp: Thỉếu mảu bắt sản, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu trung tính, bệnh hạch lympho, rối loạn tảng sinh tế bảo lympho. Rối loạn hệ miễn dịch Í! gặp: Phản ứng dị ứng. sốc phản vệ. viêm mạch dị ứng, sốL suy giảm miễn dịch Rất hiếm gặp: Giảm gammaglobulin máu Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa Í! gặp: Đải tháo đường Rối loạn tâm thần Ít gặp: Trầm oảm Hiếm gặp: Rối loạn khí sẳc, rối loạn nhận thức thoảng qua Rối Ioạn thần kinh trung ương Thường gặp: Đau đầu, mệt mỏi, buồn ngù. dị cảm ỈI gặp: Co giật, bệnh nãolbệnh chất trắng não (trong trường hợp dùng nội tủy), liệt nừa người, chóng mặt, lú lẫn Híếm gặp: Liệt nhẹ, rối loạn ngôn ngữ bao gồm loạn cận ngôn và mất khả năng vận ngôn, bệnh tủy sống (sau khi dùng nội tùy) Rất hiếm gặp: C hưa xác định: Bất thường nhận cảm sọ nảo` nhược cơ. đau chi. rối loạn vị giác, viêm mảng năo vô trùng câp kèm phản ứng mảng não. Tăng ảp suất dịch não tùy sau khi dùng nội tùy Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch cũng có thể gây viêm não cấp vả bệnh não cấp, có thể dẫn đến tử vong. Rối loạn trên mắt Hiếm gặp: Rất hiếm gặp: Rối loạn tim Hiếm gặp: Rất hiếm gặp: Rối loạn mạch Ít găpr Hiếm gặp: Rối loạn thị giảc (nhìn mờ, giảm thị lực), rối loạn thị giảc nghiêm trọng không rõ nguyên nhân Phù quanh hốc mắt. viêm bờ mi, chảy nước mắt vả sợ ảnh sảng, viêm kết mạc, mất thị lực thoảng qua. mất thị lực. Hạ huyết ảp Trản dịch mảng ngoải tim, chèn ép mảng ngoải tim, viêm mảng ngoải tim Viêm mạch (triệu chứng ngộ độc nặng) Huyết khối (bao gồm huyết khối động mạch, huyết khối mạch não` viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối tĩnh mạoh sâu, huyết khối tĩnh mạch-võng mạc và thuyên tắc phổi) Rối loạn hô hẫp, trung thất và lồng ngực Thường gặp: Ít gặp: Hiếm gặp: Rất hiếm gặp: Rối loạn tiêu hóa Rất phổ biến: Các biển chứng trên phối liên quan đến viêm phối kẽ, viêm phế nang, có thể dẫn đến tử vong (xem mục Các lrường hợp thận trọng khi dùng thuốc) Xơ phối, trản dịch mảng phổi Viêm họng Bệnh phổi tắc nghẽn mô kẽ mạn tính, phản ứng giống hen phế quản kèm ho. khó thở vả dấu hiệu bệnh học khi đảnh giả chức năng phồi, viêm phổi do Pneumocystis carinií Viêm miệng, chản ăn. buồn nôn, nỏn (đặc biệt trong 24-48 giờ sau khi sử dụng methotrexat) 25 Thường gặp: Tiêu ohảy Ít gặp: Loét và xuất huyết tiêu hóa viêm tụy Hiếm gặp: Viêm ruột, viêm lợi, đi ngoải phân đen Rất hiếm gặp: Nôn ra máu Chưa xác định: Viêm phúc mạc vô khuẳn Rối loạn gan mật Rất phổ biến: Tăng enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatase kiềm vả bilirubin Í! gặp: Biến đối hình thái gan do nhiễm mỡ, xơ hóa gan mạn và xơ gan. giảm albumin huyết thanh Hiếm gặp: Độc tính trên gan, viêm gan cấp Rất hiểm gặp: Tái hoạt hóa viêm gan mạn. hoại tử gan cấp, tiêu gan cấp, suy gan C hưa xác định: Tái hoạt hóa virus viêm gan B, lảm trầm trọng hơn bệnh viêm gan C Rối loạn da và mô dưới da -' |, Thường gặp: Ngoại ban, hồng ban, ngứa Í! gặp: Hói, hội chứng Stevens-Johnson, hoại từ thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyell),ban da dạng herpes, nhạy cảm với ảnh sảng, mảy đay, tăng sẳc tố da, rối loạn quá trình lảnh vết thương Hiếm gặp: Trứng cả, loét da. hồng bản đa dạng. nổi hạch, bảo mòn mảng vảy nến gây đau, tăng sẳc tố móng tay, bong móng, tăng hình thảnh hạch trong bệnh thấp khớp Rất híếm gặp: Bệnh nhọt, giãn mao mạch, viêm quanh móng cấp Tồn thương dạng vảy nến có thể nặng hơn khi tiếp xúc vởỉ tia UV trong khi đang điều trị bằng methotrexat. Viêm da và rảm nắng do bửc xạ có thể tái xuất hiện khi sử dụng methotrexat (cũng được gọi là phản ứng “nhắc lại”). Rối loạn xương, mô liên kết và hệ cơ xương Íl gặp: Đau khớp/đau cơ, loãng xương Hiếm gặp: Gãy xương do gắng sức Rối loạn thận - tiết niệu Rất phổ biến: Giảm độ thanh thải oreatinin Í! gặp: Bệnh thận nặng. suy thận, viêm bảng quang kèm loét, rối loạn tiều tiện, bí tiểu, thiều niệu, vô niệu 26 Hiêm gặp: Tăng aoid uric mảu. tãng ure vả creatinin huyêt thanh Râl hiêm gặp: Tăng nitơ mảu, đái mảu, protein niệu Các biến chứng trong thời kì mang thai, thời kì sinh và sau sinh Ỉ! gặp: Dị tật bảo thai Hiếm gặp: Sẩy thai Rất hiếm gặp: Chết thai K. ; n A . , Ron loạn vu va hẹ smh san Ỉ! gặp: Viêm vả loét âm đạo Hiếm gặp: Rối loạn kinh nguyệt Rất hiếm gặp: Suy giảm quá trình sinh trứng/sinh tinh trùng, liệt dương, vô sinh, mất ham muốn tinh dục, giảm số lượng tinh trùng thoảng qua, tăng tiết dịch âm đạo, rối loạn chu ki, nữ hóa tuyến vú ờ nam giới Cảo phản ứng bẩt lợi khi sử dụng methotrexat nội tủy Độc tính trên thần kinh trung ương có thể xuất hiện sau khi sử dụng nội tủy methorexat, có thế bao gồm oảc biền hiện sau: - Viêm mảng nhện cấp do hóa chắt (vỉêm mảng có dạng mạng nhện) với biếu hiện đau đầu, đau lưng, cứng cổ và sốt - Bệnh tùy sống bản cấp, biểu hiện đặc trưng bởi liệt hai chi dưới/liệt nứa dưới oơ thế (liên quan đến một hoặc một vải dây thần kinh cột sổng) — Bệnh chắt trắng não mạn tính với biểu hiện lũ lẫn, kích thich, ngủ gâ, mất điều vận, mất trí nhở, co giật và hôn mê. Độc tinh trên thần kinh trung ương có thể tiến triến nặng thêm vả dẫn đến tử vong. Có bằng chửng cho thấy sử dụng phối hợp methotrexat nội tùy và chiếu xạ sọ nảo [ảm tăng tần suất mắc bệnh Chất trắng não. Sau khi dùng nội tủy methotrexat, cần kiếm tra kĩ cảc biếu hiện độc tính trên thần kinh (kích thích mảng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh não). Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch hoặc nội tùy có thể gây viêm não cấp vả bệnh não cấp, có thể dẫn đển tử vong. Đã ghi nhận biến chứng thoảt vị não sau khi sử dụng methotrexat nội tùy trên các bệnh nhân mắc bệnh u lympho thần kinh trung ương quanh não thất. Các phản ứng bất lợi khi tiêm bắp methotrexat Sau khi tiêm bắp methotrexat, các phản ứng bẫt lợi tại chỗ (cảm giảc bòng rảt) hoặc tổn thương (hinh thảnh ố ảp xe vô khuẩn, phả hùy mỏ mỡ) có thể xuất hiện tại vị trí tiêm. 12. Quá liều vả cảoh xử trí: Triêu chứng, điều tri cấp cứu và thuốc giải đôc Triệu chửng quá liều: Kinh nghiệm sử dụng thuốc trong giai đoạn hậu mại cho thấy quá liều methotrexat thường xuất hiện sau khi dũng đường uống nhưng cũng xuất hiện sau khi tiêm bắp, truyền tĩnh mạch. Trong các trường hợp quá liều khi dùng đường uống, liều hảng tuần được bệnh nhân vô ý sử đụng hảng ngảy (dùng liều tống cộng hoặc chia thảnh một vải liêu). Cảo triệu chứng sau khi quá liều đường uống và đường tĩnh mạch ảnh hưởng chủ yểu đến hệ tạo mảu vả hệ tiêu hóa. Cảo triệu chứng đã được ghi nhận bao gồm: giảm bạch cầu. giảm tiếu cầu` thiếu máu, giảm toản bộ huyết cằn` giảm bạch cầu. suy tủy. viêm niêm mạc, viêm miệng, viêm loét ờ miệng, buồn nôn, nôn, loét vả xuất huyết tiêu hóa. Cảo dấu hiệu ngộ độc có thế không xuất hiện trong một số trường hợp. Đã ghi nhận oảc trường hợp từ vong do quá liều. Trong những trường hợp nảy, nhiễm trùng nặng. sốc nhiễm trùng, suy thận và thiếu máu bất sản đã được ghi nhận. Trong trường hợp quá liều sau khi dùng nội tùy, cảc triệu chứng trên thần kinh trung ương thường xuất hiện gồm đau đầu, buồn nôn vả nôn, co giặt hoặc chuột rủt và bệnh não nhiễm độc cấp. Trong một số trường hợp. cảo triệu ohứng nảy có thế không xuất hiện. Trong nhỉều tmờng hợp khác, quá liều khi dùng nội tủy đã dẫn đến tử vong; đã ghi nhận mối liên quan giữa thoát vị não với tãng áp lực nội sọ và bệnh não nhiễm độc cấp. Can thiệp điều trị khi quá liều Đề dự phòng và điểu trị cảc phản ứng bất lợi do độc tính cùa thuốc, calci folinat được coi lả thuốc giải độc đặc hiệu. a) Dự phòng Phải sư dụng thêm calci folinat sau khi dùng methotrexat với liều 100 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thế. Đế bỉết thêm chi tiết về liều vả thời gian dùng calci folinat để giải độc, xin vui lòng tham khảo tải liệu chuyên môn dảnh riêng. b) Điều trị 28 Điều trị triệu chứng ngộ độc methotrexat liều thắp (liều đơn dưới 100 mg/m2 BSA methotrexat) có thế do thiếu aoid tetrahydrofolic: tiêm bắp hoặc tiêm truyền tỉnh mạch 6- 12 mg oa1ci folinat ngay lập tức` sau dó sư dụng thêm một vải lẳn nữa (tối thiếu 4 lằn) với liều tương tự mỗi 3-6 giờ. Đối với điều trị chống độc bằng calci folinat trong trường hợp giảm bải tiết methotrexat khi đang đíều trị bằng methotrexat liêu trung bình hoặc cao, xin vui lòng tham khảo tải liệu chuyên môn liên quan. Hiệu quả cùa oalci folinat giảm khi tăng khoảng cảoh giữa thời điếm sứ đụng methotrexat vả thời điếm sử dụng oalci folinat. Đề xảo định liều tối ưu vả thời gian sử dụng calci folinat, cần giảm sảt nồng độ methotrexat trong huyết tương. Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, có thế cần bù địch và kiềm hóa nước tiểu đề trảnh gây lắng đọng methotrexat vả/hoặc cảc chất chuyến hóa cùa thuốc nảy tại ống thận. Nếu ngộ độc xảy ra do giảm đảng kề tốc độ thải trừ (nổng độ methotrexat trong huyết thanh!) ví dụ, do suy thận cấp, có thể cân nhắc sử dụng biện phảp thầm táoh mảu vảlhoặc lọc mảu ngoải cơ thề. Chưa có phương phảp thẩm phân phủc mạc hoặc thẩm tảch mảu chuẩn để tãng thải trừ methotrexat. Methotrexat có thể được loại bỏ thông qua thẩm tách máu cấp, ngắt quảng bằng phương phảp thấm tảch hiệu năng cao. Trong trường hợp quá liều khi dùng nội tủy do sai sót vô ý, có thế cần ảp dụng cảc biện phảp can thiệp toản thân tích cực: sử dụng calci foiinat liều cao đường toản thân - không dùng nội tủy!, lợi tiểu kiềm hóa, dẫn lưu nhanh dịch não tùy vả tưới mảu não thất-tùy sống. Để xa tầm tay trẻ em. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trưởc khi dùng. Thông băo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng Ihuổc. 13. Điều kiện bảo quản: Không bảo quản trên 30°C, tránh ảnh sảng. 14. Hạn dùng của thuốc: 24 thảng kể từ ngảy sản xuất. Hạn dùng sau pha: 29 Dung dịch truyền methotrexat 0,1 mg/ml vả 3mg/ml pha trong natri clorid 0,9%; glucose 5%; glucose 10% và ringer-lactat. khuyến cảo sử dụng dung dịch ngay sau khi pha. Trong trường hợp không dùng ngay, có thể bảo quản dung dịch: - Tối đa 28 ngảy trong tủ lạnh (2°C - 8°C), trảnh ảnh sảng - Hoặc 2 ngảy ở nhiệt độ phòng (20°C—25°C), trảnh ánh sảng. 15. Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất: EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Áo 16. Ngây xem xét sửa đổi, cập nhật lại nội dung hướng dẫn sử dụng thuốc: ........ (CDS v 02_12_2014) 30 METHOTREXAT “EBEWE” SOMG/SML Thuốc bản theo đơn Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Đề xa tầm tay trẻ em. Thông bảo ngay cho bảc sỹ hoặc dược sỹ những tảo dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc. 1. Thânh phần: Mỗi lọ Sml chứa SOmg hoạt chất methotrexat. Tá dược: natri clorid` natri hydroxyd, nước pha tiêm. 2. Mô tả sản phẫm: Dung dịch để tiêm/tiêm truyền. trong suốt. mảu vảng. 3. Quy cảoh đóng gỏi: Hộp ] lọ Sml 4. Thuốc dùng cho bệnh gì: Chỉ định trong điều trị ung thư Methotrexat !ỉều Iliẩp (liễu đơn < 100 mg/m² diện lích bề mặt cơ lhế [ body surface area … BSA ]) vả Iiểu trung bình (Iíều đơn Iừ 100-1000 mg/m² BSA) được chỉ định !rong điều trị các bệnh ung Ihư sau: Khối u lả nuôi ác tính … Sử dụng trong phác đồ hóa trị liệu đơn thảnh phần trên cảc bệnh nhân có tiên lượng tốt (“nguy oơ thấp”) — Sử dụng kết hợp với cảc thuốc kìm tế bảo khảo trên cảc bệnh nhân có tiên lượng xắn (“nguy cơ cao”) Ung thư vú - Sử dụng kêt hợp vởi cảc thuốc kìm tê bảo khảo trong phác đổ bộ trợ sau phẫu thuật cắt bỏ khôi u hoặc căt bò tuyên vú và trong phác đồ điều trị giảm nhẹ ở giai đoạn tiến triền. Ung thư biên mô vùng` đâu-cô — Sử dụng trong phảc đồ giảm nhẹ đơn thảnh phần ở giai đoạn di căn hoặc trong trường hợp tải phảt. Bếnh u lvmpho không Hogkin - Ở người lởn sư dụng kết hợp vởi các thuốc kim tế bảo khảo trong điều trị bệnh u lympho không Hodgkin mức độ ảo tính trung binh hoặc cao. — Ở !ré em kết hợp với oảc thuốc kìm tế bảo khảc. Bênh bach cầu lỵmpho oấp (ALLỊ Methotrexat liều thấp được sử dụng để điều trị bệnh bạch oầu lympho cấp ở trẻ em hoặc người lởn trong cảc phảc đồ điều trị phức tạp, kết hợp vởi cảc thuốc kìm tế bảo khác trong điều trị tắn còng-duy tri (sử dụng đường toản thân) vả trong dự phòng hoặc điều trị bệnh bạoh cầu mảng não (tiếm nội tùy sau khi pha loãng tới nồng độ tối đa lả 5 mg methotrexat/ml). Khi sử dụng methotrexat nội tùy để dự phòng vả điều trị bệnh bạch oầu mảng não, nổng độ methotrexat thu được sau khi pha loãng chế phẩm chứa methotrexat không được vượt quá 5 mg/ml. Metlmtrexat liều cao (liều đơn > 1000 mg/m² BSA ) được chỉ định trong điều !rị các bệnh ung thư sau: Bênh sarcoma xương — sử dụng kết hợp với oảc thuốc kim tế bảo khác trong phảc đô điếu trị bô trợ vả phảc đổ bổ sung trước điều trị chính. Bênh u lỵmpho không Hodgkin - ở người lớn sử dụng kểt hợp với cảc thuốc kim tế bảo khảo trong điều trị bệnh u lympho không Hodgkin mức độ ảo tính trung bình hoặc cao — ở trẻ em kết hợp với cảc thuốc kìm tế bảo khảo - điều Ir_i ban đồu bệnh u lympho khóng Hodgkin khu trú lại hệ lhần kinh trung ương Irưởc khi tiến hảnh xạ !rị Bênh bach cầu lvmpho cấp (ALL) Methotrexat liếu cao được sư dụng kết hợp vởi oảc thuốc kim tế bảo khảo để điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở trẻ em và người lớn. Methotrexat liều cao đã chứng minh hiệu quả trong cảc phảc đồ điều trị khác nhau. đặc biệt trong điều trị vả dự phòng toản thân bệnh bạch cầu mảng não. 5. Nên dùng thuốc nây như thế nâo và liều lượng: Cảnh bảo quan trọng liên quan đễn liều của methotrexat: Liều của methotrexat trong điều trị ung thư phải được xảo định một cách thận trọng và phải được hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể. Sai sót vế liếu khi sử dụng methotrexat oó thể gây cảc phản ứng bất lợi nghiêm trọng bao gồm từ vong. Cản bộ y tế và bệnh nhân cần được hướng dẫn đầy đù. Methotrexat chi nến được chỉ định bời cảc bảo sĩ có đầy đủ kinh nghiệm trong sử dụng cảc hóa ưị liệu điều trị khối u. Bác sĩ điều trị xảo định độ dải đợt điều trị dựa trên phảc đồ điếu trị và oần căn cứ vảo từng trường hợp cụ thề. Methotrexat có thể được sử dụng theo đường tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc nội tủy (với đường nội tủy. chỉ nên sử dụng dạng thuốc có nồng độ thấp). Khi sử dụng phác đồ liếu cao, methotrexat dược sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch liên tục (pha loãng thuốc với dung dịch glucose hoặc natri clorid). Khi sử dụng đường nội tùy, không được trộn methotrexat với cảc dung dịch có chứa chất bảo quản và cần sử dụng đạng thuốc có nổng độ thấp. Đã ghi nhận các trường hợp tử vong do độc tính cùa thuốc sau khi sử dụng thuốc theo đường tĩnh mạch hoặc nội tủy với liều lượng được tinh toản không chính xảo. Phải hiệu chinh liều một cảoh thận trọng. Trước khi truyền. dung dịch thuốc đậm đặc cần được pha loãng với dung dịch natri clorid 0,9%, glucose 5% vả dung dịch Ringer. , R & , › . n … t . . . ;: Tranh đe methotrexat tiep xuc vo1 da va mem mạc. Trong trương hợp bị phơi nhiem với thuốc, oần nhanh chóng rứa vùng diện tích cơ thế bị ảnh hưởng với nhiêu nước. Cần phải định 1ượng được nồng độ methotrexat trong huyết thanh trong quả trinh điều trị bằng methotrexat. Phảc đồ điều trị bằng methotrexat được phân loại như sau: — Phác đổ methotrexat liều thẩp Liều đơn dưới 100 ngm² BSA — Phác đồ methotrexat Iiểu trung bình Liều đơn từ 100 ngm² đến 1000 ngm² BSA — Phác đổ methotrexat liều cao ( Liều đơn trên 1000 mg/m² BSA. Calci folinat Sau khi sử dụng liếu đơn methotrexat từ 100 mg/m2 BSA trở lến, phải sử dụng thêm oalci folinat (điếu trị giải cứu — rescue). Liều dùng trên bênh nhân suy giảm chức nãng thân Liều của methotrexat trên bệnh nhân suy giảm chức nãng thận cần được hiệu chinh giảm theo độ thảnh thải creatinin và nồng độ methotrexat huyết thanh. Chức năng thận có thề xảu đi do sử dụng methotrexat. Do methotrexat được thải trừ Chủ yếu qua thận, nồng độ thuốc trong huyết tương trên cảc bệnh nhân giảm độ thanh thải creatinin được dự đoản sẽ tăng oao kéo dải và có thể dẫn đến cảc phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Do đó, trong trường hợp suy giảm chức năng thận, cần hiệu ohinh chế độ liều theo độ thanh thải creatinin và nồng độ methotrexat trong huyết tương theo bảng dưới đây. ịĐộ thảnh thải oreatinin Liều > 80 mllphút Liều chuẩn khuyến oảo = 80 ml/phủt 75% liều chuẩn khuyến cảo = 60 ml/phút 63% liều ohuẳn khuyến cảo < 60 ml/phút Sử dụng thuốc khảo thảy thế Liều trên cảc bênh nhân có biểu hiên ứ dich bênh lỵ' Methotrexat chỉ được bải tiết chậm từ các ổ ứ dịch bệnh lý tại oảc khoang cùa cơ thể như dịch cổ trướng hoặc dịch trản mảng phổi (cũng được gọi là ngăn thứ ba), dẫn rới kéo dải thời gian bản thải và tăng độc tinh oùa thuốc. Trên cảc bệnh nhân oó ngăn thứ ba rõ rệt, oằn loại bỏ dịch bằng phương phảp chọc hút trước khi sử dụng methotrexat. Cần giảm liều methotrexat dựa trên dữ liệu nồng độ methotrexat trong huyết thanh. Liêu trên bếnh nhân cao tuôỉ Dược lý lâm sảng của methotrexat chưa được nghiên cửu đầy đủ trên cảc bệnh nhân cao tuổi. Người cao tuổi cần được giảm sảt chặt chẽ trong khi điều trị bằng methotrexat đế phảt hiện sớm bắt kỳ phản ứng có hại tiếm tảng nảo. Do chức nãng gan, thận và mức dự trữ folat có thế giảm ở người oao tuồi` nên sử dụng mức 1iểu tương đối thấp trên cảc bệnh nhân nảy. Đối với cảc bệnh nhân cao tuổi (từ 55 tuổi trở lên), cần thay đổi một phần phác đồ đỉều trị, ví dụ, trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp. Liều trên trẻ em Methotrexat phải được sử dụng đặc biệt thận trọng trên trẻ em và phải tu theo cảc phảc đồ điều trị thích hợp. Liều trên bênh nhân suy giảm chức năng gan Methotrexat nên được sử dụng đặc biệt thận trọng. nhất là trên bệnh nhân hiện đang có bệnh gan rõ rệt hoặc oó bệnh gan từ trước, đặc biệt do rượu. Methotrexat chống chỉ định nếu bilirubin >5 mg/dl (85.5 ụmol/l). Trong trường hợp các enzym gan tăng liên tục, nến cân nhắc giảm liều hoặc ngừng điều trị Đã ghi nhận oảc trường hợp tử vong do độc tính của thuốc sau khi dùng thuốc theo đường tĩnh mạch và nội tủy với liều lượng dược tính toán không chính xảo. Phải hiệu chỉnh liều một cảoh thận trọng. Cảo biện pháp kiểm soát và đâm bảo an toân được khuyến cảo Xem lưu ý tại mục Những điều cẳn thận lrọng khi dùng thuốc nảy. Trong thời gian điếu trị bằng methotrexat. bệnh nhân phải được giám sảt chặt Chẽ nhằm phảt hiện kịp thời các biều hiện độc tinh cùa thuốc. Cảo khuyến cảo về liều lượng và cảoh sư dụng methotrexat cho cảc chỉ định khảo nhau có thể khảo nhau đảng kế. Liều thường dùng hoặc phác đồ điểu trị đã được thiết lập tổt, thế hiện hiệu quả trong điều trị cảc bệnh liên quan được đưa ra dưới đây để tham khảo. Xin vui lòng tìm hiền chi tiết hơn từ tải liệu chuyên môn được cung cấp theo yêu cấu cùa bản. a) Sử dụng methotrexat đường toản thân (tĩnh mạch và tiêm bắp) trong điều trị khối u Phảc dồ methotrexat liều thấp (liều đơn < 100 mg/m2 BSA) và liều trung bình (liều đơn 100 mg/m2 BSA — 1000 mg/m2 BSA): Khối u lá nuôi ảo tính i Bệnh nhán có tiên lượng tốt ( “nguy cơ !hấp ") Phảc đồ đơn thảnh phần: Methotrexat liếu 0,4 mglkg cân nặng (bodyweight - BW), tiêm bắp vảo ngảy 1 đến ngảy 5; lặp lại sau khi ngừng thuốc 7 ngảy; hoặc ] mg/kg BW methotrexat tiêm bắp vảo ngảy 1. 3. 5 và 7; 0.1 mglkg BW calci folinat tiêm bắp tại thời diềm 24 giờ sau mỗi lần dùng methotrexat; lặp lại sau khi ngừng thuốc 7 ngảy. Bệnh nhán có tiên lượng xẩu ( "nguy cơ cao ") Trong phảc để kết hợp vởi oáo thuốc khảo theo phảc đổ EMA/CO: Methotrexat tiếm tĩnh mạch liều đơn 300 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (etoposid, methotrexat/calci folinat vả actinomycin D trong chu kỳ A; cycloph05phamid vả vincristin trong chu kỳ B). Chu kỳ A và chu kỳ B được sử dụng luân phiên với khoảng cảch 7 ngảy (ngảy 1 dùng ohu kỳ A, ngảy 8 dùng chu kỳ B, ngảy 15 dùng chu kỳ A...). .U_ngịh_ư_vủ Methotrexat 40 mg/m2 BSA đường tĩnh mạoh vảo ngảy 1 và ngảy 8 kết hợp với cyclophosphamid đường uống hoặc đường tĩnh mạoh và dẫn chắt fluorouracil đường tĩnh mạch theo phảc đổ CMF. Ung thư biên mô vùng đâu và cô Methotrexat tiêm bolus tĩnh mạoh liều 40-60 mg/m2 BSA một lần mỗi tuần trong phác đồ đơn thảnh phần. U lvmpho không Hodgkin Methotrexat được sư dụng trong điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở trẻ em và người lớn trong phảo đồ điểu trị phức hợp. Cảo yếu tố bao gổm loại mô, giai đoạn cùa bệnh và tuổi cùa bệnh nhân được cân nhắc để lựa chọn một phác đồ thích hợp dã được thiêt lập. Đối với bệnh u lympho nguyên bảo lympho ở trẻ em và người lớn.` có thế được áp đụng điều trị đặc hiệu theo phảc đồ được đề xuất cho bệnh bạch cầu lympho cấp. Trong những trường hợp cụ thế. cần lưu ý những khuyến cảo đă được đề cập trong các phảc đồ trình liên quan. - Trên lrẻ em Xem phảc đồ methotrexat liếu cao ỵ / - Trẻn người Iởn có mửc độ ác tính !rung bình hoặc cao Methotrexat được sử dụng trong phảc đồ ProMACE-CytaBOM (phảc đồ phối hợp gổm prednison, doxorubicin, cyclophosphamid, etoposid, cytarabin, bleomycin, vincristin, methotrexat/calci folinat) với liếu đơn 120 mg/m2 BSA. Bênh bach oầu lỵmgho cấp Methotrexat liều thấp được sư dụng trong phảc đổ điếu trị phức hợp để duy trì sự thoải lui của bệnh trên trẻ em và người lởn (ví dụ, phảc đồ của Nhóm nghiến cứu tiến cứu đa trung tâm Đức trong điều trị bệnh bạch cấu lympho cắp ở người lởn, nhóm nghiên cứu “GMAIL” hoặc BFM, xem mục dưới đây). Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 20 đến 40 mglm2 BSA methotrexat. Phảc đồ methotrexat liều cao (Liều đơn › 1000 g/m² BSA) Trong cảc chỉ định khác nhau của phảc đồ mothotrexat liều cao, một số phảo đồ phối hợp đa hóa trị liệu bao gổm methotrexat đã được chứng minh tính hiệu quả. Hiện tại, không Có phảo đồ đỉều trị nảo có thế được xem lả phác đồ điếu trị ohuẩn. Do có những khuyến cảo khảo nhau về liều lượng và cách sử dụng thuốc trong phảc đổ methotrexat liều cao, chế độ liều chi có thế được đưa ra để minh họa. Dế có thêm chi tiết` xin vui lòng thảm khảo tải liệu chuyên môn hoặc cảc phảc đô điếu trị cụ thề. Phương phảp kiềm tra và đảm bảo độ an toản trong phảc đổ methotrexat liều oao được đề cập tại mục Những điều cán lhận trọng khi dùng Ihưốc nảy. Cần định kì giảm sát nồng độ methotrexat trong huyết thanh trong vả sau khi điếu trị bằng methotrexat. Cảo thời điềm giám sảt vả trị số giới hạn của nồng độ gây độc của methotrexat trong huyết thanh mà tại đó, cần có biện phảp can thiệp như tăng liếu calci folinat vâ/hoặo tăng nhu cầu bổ sung dịch truyền tĩnh mạch, được tham chiếu từ cảc phảc đồ điểu trị đơn độc. Sảư khi điếu trị bằng methotrexat liều cao, cần sử dụng calci folinat để giảm độc tính cùa methotrexat (xem mục Những điều cần lhận Irọng khi dùng thuốc nảy). ( Sarcoma xương Methotrexat liều đơn từ 6 đển 12 g/m2 BSA truyền tĩnh mạch được sử dụng để điều trị bệnh sarcoma xương trong các phảc đồ phối hợp khảo nhau. Thông tin chi tiết được lấy từ cảc phảc đồ điếu trị đã dược thiết lập. trong đó có phảo đồ hiện tại của Nhóm hợp tảo nghiên cứu Sarooma xương COSS. Bênh lỵmpho không Hodgkin - Trên !ré em Khoảng liều: liều đơn từ 300 ngm² BSA tới 5 g/m2 BSA dạng truyền tĩnh mạch Thông tin chi tiết được lấy từ Cảo phảc đồ điều trị đã được thiết lập như cảc phác độ hiện tại của Nhóm nghiên oứu NHL-BFM (Nhóm nghiên cứu Berlin-Frankfurt—Mũnster) cho loại mô tương ứng. - Bệnh u lympho khóng Hodgkin khu trú chủ yểu tại !hần kinh trung ương Trong điều trị bệnh u lympho khu trú ờ thản kinh trung ương, chưa thể thiết lập phảc dỗ điều trị và chế độ liều chuẩn. Trong cảc nghiên cứu, methotrexat sư dụng đường tĩnh mạch, liều đơn từ 1500 mg/m2 đến 4000 mg/m2 BSA, dùng đơn độc hoặc phối hợp với phảc đồ xạ trị vả/hoặc mcthotrexat đường nội tủy hoặc kết hợp cảc hóa trị liệu khảo đã thế hiện hiệu quả điểu trị. Thông tin chi tiểt oó thể tham khảo từ tải liệu chuyên môn liên quan. Đối với phảc đồ điều trị bệnh u lympho không Hodgkin khu trú chủ yếu ờ thản kinh trung ương trên cảc bệnh nhãn suy giảm miễn dịch (ví dụ, suy giảm miễn dịch do nhiễm HIV), tham khảo tải liệu chuyên môn dảnh riêng. Bênh baoh cầu lỵmp_ho cấp Methotrexat liểu cao đã được chứng minh tinh hiệu quả trong cảc phảc đồ điếu trị khác nhau để điếu trị bệnh bạoh cầu lympho cấp, đặc biệt trong dự phòng toản thân và điểu trị bệnh bạch cầu mảng não. Khi lựa chọn một phảc dỗ phối hợp thích hợp vả đã được thiết lập, cản lưu ý oảc yếu tố thuộc về cảc nhóm nguy cơ khảc nhau, phân nhóm miễn dịch và tuổi. Các phảo đồ điều trị đặc biệt được sử dụng trong bệnh bạoh cầu lympho cấp loại tế bảo B. - Bệnh bạch cầu lympho cẩp ở Irẻ em Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 1 g/m2 BSA đến 5 g/m2 BSA (trong phảc đồ cùng cố). Thông tin chi tiết được thảm khảo từ cảc phảc đồ điều trị đã được thiết lập cho điều trị bệnh bạch cằn lympho cấp ở trẻ em, ví dụ phảc đồ ALL—BFM hiện tại (nhóm nghiến cứu Berlin-Frankfurt-Mũnster). - Bênh bach cầu Ivmpho cấp ở người Iởn Để sử dụng methotrexat liếu cao trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở người lớn. tham khảo cảc phảc đồ điều trị hiện tại của nhóm nghiên cứu GMALL. Ví dụ, liều đơn 1,5 g/m2 BSA đã được sử dụng, phụ thuộc vảo loại mô. b) Sử dụng nội rủy C hi được dùng nội tủy các sản phầm chửa melhorrexat đã được pha Ioãng đển nồng độ không vượt quá 5 mg/ml methotrexat. Sử dụng methotrexat nội tủy đã thế hiện hiệu quả trong dự phòng và điều trị bệnh bạch cầu mảng não hoặc điều trị bệnh u lympho khu trú ohù yếu ở não. Có thể tham khảo cảc thông tin chi tiết như sử dụng phối hợp methotrexat nội tùy với oảc thuốc khảo dùng nội tùy hoặc toản thân hoặc phối hợp với phác đồ xạ trị từ tải liệu chuyên môn dảnh riêng. Khi dùng nội tùy, liều methotrexat được hiệu chinh theo tuối do thề tich dịch não tùy oó mối tương quan chặt ohẽ hơn với thế tich não ước tính theo tuổi so với diện tích bề mặt oơ thế hoặc oân nặng. - Trẻ em dưới 1 tuổi: 6 mg methotrexat tiêm nội tùy - Trẻ em 1 tuổi: 8 mg methotrexat tiêm nội tùy - Trẻ em 2 tuôi: 10 mg methotrexat tiêm nội tùy - Trẻ em 3 đến 8 tuổi: 12 mg methotrexat tiêm nội tủy - Trẻ em trên 8 tuôi: 12 mg lên đến tối đa 15 mg methotrexat tiếm nội tủy Bảo sĩ điếu trị quyết định thời điềm, tần suất và khoảng thời gian sử dụng methotrexat tiêm nội tủy theo cảc phảc đô đỉêu trị chuyến biệt và căn cứ vảo từng tinh huông cụ thê. Sau khi pha loãng chế phẩm thuốc chứa methotrexat, nồng độ methotrexat đề đùng nội tủy không được vượt quá 5 mg/ml. Nên pha loãng thuốc với nước phả tiêm. Hiện tại, chỉ có một lượng thông tin hạn chế liên quan đến tiêm nội tùy dung dịch methotrexat nồng độ cao (ví dụ, pha loãng tởi nổng độ 25 mg/ml). 6. Khi nâo không nên dùng thuốc nây: Chống chỉ định methotrexat trong các trường hợp sau: Dị ứng với methotrexat hoặc bất kì tả dược nảo Nhiễm trùng nặng vâ/hoặc đang tiến triển Viêm miệng, loét đường tiêu hóa Suy giảm chức năng gan rõ rệt Suy giảm chức năng thận rõ rệt (độ thanh thải creatinin < 60 mllphủt) Rối loạn chức nãng hệ tạo mảu (ví dụ. mới trải qua phảc đồ hóa trị hoặc xạ trị) Suy giảm miễn dịch Uống nhiều rượu Thời kì oho con bú (xem mục Thời kì mang lhai và cho con bủ) Thời kì mang thai, trừ khi có chỉ định bắt buộc (xem mục Thời kì mang thai vả cho con bú). 10 7. Tảo dụng không mong muốn: Tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của cảc tảo dụng bất lợi thường phụ thuộc vảo liều, oảoh sử dụng và thời gian sử dụng methotrexat. Do cảc phản ứng bất lợi nghiêm trọng có thể xuất hiện ngay ở liều thấp và tại bất kì thời điếm nảo trong quá trình điếu trị, cần phải có sự giảm sảt thường xuyên của bảo sĩ. Hầu hết cảc phản ứng bảt lợi có khả năng phục hồi nếu được phảt hiện sớm. Tuy nhìên, một số phản ứng có bất lợi được đề cập dưới đây có thể gây từ vong đột ngột trong những tmờng hợp rất hiếm gặp. Nếu cảc phản ứng bất lợi xuất hiện, cần giảm liều (nếu cần) tùy theo mức độ nghiêm trọng của phản ứng hoặc có thể cần ngừng thuốc và áp dụng biện phảp điều trị thích hợp (xem mục Những dấu hiệu vả Iriệu chứng khi dùng lhuốc quá Iiểu và Cần phải Iảm gì khi dùng !huổc quá liều khưyển cáo). Nếu methotrexat được tải sử dụng, oần tiếp tục sử dụng thuốc nảy một cảoh thận trọng thông qua đảnh giá tính cần thiết cùa việc điều trị và đặc biệt h… ỷ khả năng tái diễn độc tính oùa thuốc. Suy tùy và viêm niêm mạc thường là cảc độc tính giới hạn lỉều. Mức độ của cảc phản ứng nảy phụ thuộc vảo liều, cảoh sử dụng và thời gian sử dụng methotrexat. Viêm niêm mạc xuất hiện khoảng 3—7 ngảy sau khi sử dụng methotrexat, giảm bạch cầu vả giảm tiều cằn xuất hiện trong khoảng từ 4 đến 14 ngảy sau khi sử dụng methotrexat. Suy tủy và viêm niêm mạc thường có khả năng phục hồi trong vòng 14 ngảy trên cảc bệnh nhân không bị rối loạn cảc oơ chế thải trừ. Cảo phản ứng bất lợi được ghi nhận với tần suất cao nhất bao gổm giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, viêm miệng, đảư bụng, chản ăn, buồn nôn vả nôn (đặc biệt trong 24—48 giờ đầu tiên sau khi dùng methotrexat), giảm độ thanh thải creatinin, tăng enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatase kiềm vả billirubin. Tản suât quv ước sau đâv đươc sử dung lảm oơ sờ oho viêc đảnh giả cảc phản ứng, bât lơi: Rất phổ biến: z mo Thường gặp: 2 1/100 vả < 1/10 it gặp: 2 1/1000 vả< 1/100 Hiếm gặp: 2 1/10 000 vả < 1/1000 Rất hiếm gặp: < mo 000 C hưa xâc định: Không thể ước lượng từ cảo dữ liệu sẵn oó 11 Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng T hưởng gặp: Herpes zoster Ít gặp: Nhiễm trùng cơ hội bao gồm viêm phổi, có thể dẫn đến tử vong trong một số trường hợp Hiếm gặp: Nhiễm trùng nặng Rất hiếm gặp: Nhiễm Nocardia, Histoplasma, Cryptococcus mycosis, viêm gan do Herpes símplex, nhiễm Herpes simplex lan tỏa, nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng, nhiễm Cytomegalovirus (viêm phổi inter alia). U tân sinh lânh tinh, ảo tính và không đặc hiệu ÍI gặp: Bệnh u lympho ảo tính (xem mục Những điều cần thận rrọng khi dùng thuốc nảy) Rất hiếm gặp: Hội chứng ly giải khối u J/ Rối loạn huyết học và hệ bạch huyết Rất phổ biến: Giảm tiều oầu, giảm bạoh cầu Thường gặp: Thiếu máu do giảm toản bộ huyết cầu, mất bạoh cầu hạt Hiếm gặp: Thiếu mảu nguyên hồng cầu khống lồ Rất hiếm gặp: Thiếu mảu bất sản, tãng bạch oầu ưa eosin, giảm bạch cầu trung tính. bệnh hạch lympho, rối loạn tảng sinh tế bảo lympho. Rối loạn hệ miễn dịch Ít gặp: Phản ứng dị ứng, sốc phản vệ, viêm mạoh dị ứng, sốt, suy giảm miễn dịch Rất hiếm gặp: Giảm gammaglobulin mảu Rối loạn dinh dưỡng vả chuyển hóa it gặp: Đải tháo đường Rối loạn tâm thần Ít gặp: Trầm cảm Hiếm gặp: Rối loạn khí sắc, rối loạn nhận thức thoảng qua Rối loạn thần kinh trung ương Thường gặp: Đau đầu, mệt mòi, buồn ngù, đị cảm Ít gặp: Co giật, bệnh não/bệnh chắt trắng não (trong trường hợp dùng nội tủy), liệt nứa người, chóng mặt, 1ú lẫn 12 Hiếm gặp: Rất hiếm gặp: C hưu xác định: Liệt nhẹ, rối loạn ngôn ngữ bao gốm loạn cận ngôn vả mất khả năng vận ngôn, bệnh tùy sống (sau khi dùng nội tủy) Bất thường nhận cảm sọ não, nhược cơ, đau chi, rối Ioạn vị giảc, viếm mảng não vô trùng cắp kèm phản ứng mảng não. Tăng ảp suất dịch não tùy sau khi dùng nội tùy Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch cũng có thể gây viêm não cấp và bệnh não cấp, có thể dẫn đến tử vong. l . A .'. Ron loạn tren mat Hiếm gặp: Rấ/ hiếm gặp: Rối loạn tim Hiêm gặp: Rất hiếm gặp: Rối loạn mạch Ít găps Hiếm gặp: Rối ioạn thị giảc (nhìn mờ, giảm thị lực), rối loạn thị giảc nghiêm trọng không rõ nguyên nhân Phù quanh hốc mắt, viêm bờ mi, chảy nước mắt vả sợ ảnh sáng` viêm kết mạc, mất thị lực thoảng qua, mất thị lực. \ / Hạ huyêt ảp Trản dịch mảng ngoải tim, chèn ép mảng ngoải tim, viếm mảng ngoải tim Viêm mạch (triệu chứng ngộ độc nặng) Huyết khối (bao gồm huyết khối động mạch, huyết khối mạch não, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối tĩnh mạch—võng mạc và thuyên tắc phối) Rối loạn hô hấp, trung thất và lồng ngực Thường gặp: Ít gặp: Híếm gặp: Rẫl hiếm gặp: Ắ. nA : R0l loạn tieu hoa Cảo biến chứng trên phổi liên quan đến viếm phối kẽ, viêm phế nang, có thể dẫn đến tử vong (xem mục Nhũng điều cần lhận trọng khi dùng thuốc nảy) Xơ phổi, trản dịch mảng phối Viêm họng Bệnh phối tắc nghẽn mô kẽ mạn tính, phản ứng giống hen phế quản kèm ho, khó thở vả dấu híệu bệnh học khi đảnh giả chức nảng phối, viêm phối do Pneumocystis carinii 13 Rất phổ biến: Thường gặp: Ít gặp: Hiếm gặp: Rất híểm gặp: C hưu xác định: Rối Ioạn gan mật Rất phổ biến: Ít găpt Hiểm gặp: Rất hiểm gặp: C hưu xác đinh: Viêm miệng, chản ăn. buồn nôn. nôn (đặc biệt trong 24-48 giờ sau khi sử dụng methotrexat) Tiêu chảy Loét và xuất huyết tiêu hóa. viêm tụy Viêm một, viêm lợi, đi ngoải phân đen Nôn ra máu Viêm phúc mạc vô khuần Tăng enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatase kiềm vả bilirubin Biến đối hình thải gan do nhiễm mỡ, xơ hóa gan mạn và xơ gan, giảm albumin huyết thanh Độc tinh trên gan, viêm gan cắp Tải hoạt hỏa viêm gan mạn, hoại tử gan cấp, tiêu gan oấp. suy gan Tải hoạt hóa virus viếm gan B, lảm trằm trọng hơn bệnh viêm gan C Rối loạn da và mô dưới da Thường gặp: Ít gặp: Hiểm gặp: Rất hiếm gặp: Ngoại bản, hồng ban, ngứa Hói, hội chứng Stevens-Johnson, hoại từ thượng bi nhiễm độc (hội chứng Lyell),ban da dạng herpes, nhạy oảm với ảnh sáng, mảy đay, tăng sắc tố da, rối loạn quá trình lảnh vết thương Trứng oả, loét da. hổng ban đa dạng, nối hạch, bảo mòn mảng vảy nến gây đau, tăng sẳc tố móng tay, bong móng, tãng hình thảnh hạch trong bệnh thấp khớp Bệnh nhọt, giãn mao mạch, viêm quanh móng cấp Tồn thương dạng vảy nến có thể nặng hơn khi tiếp xúc với tia UV trong khi đang điều trị bãng methotrexat. Viêm da và rảm nắng do bức xạ có thể tải xuất hiện khi sử dụng methotrexat (oũng được gọi là phản ứng "nhăc lại"). lo A uA n A Ron loạn xưong, mo hen kết va hẹ cơ xương Ít găpr Hìếm gặp: Đau khớp/đau oơ, loãng xương Gãy xương do gắng sức Rối loạn thận - tiểt niệu 14 Rất phổ biến: Giảm độ thanh thải creatinin ÍI gặp: Bệnh thận nặng, suy thận, viêm bảng quang kèm loét, rối loạn tiều tiện, bí tiện. thiều niệu, vô niệu Hiếm gặp: Tăng acid uric máu, tăng ure vả creatinin huyết thanh Rẩl hiếm gặp: Tăng nitơ mảu, đải mảu, protein niệu Cảo biến chứng trong thời kì mang thai, thời kì sinh và sau sinh Í! gặp: Dị tật bảo thai Hiếm gặp: Sẩy thai Rất hiếm gặp: Chết thai Ấn ' \ A 0 … R0l loạn vu va hẹ smh san Ít gặp: Viêm vả loét âm đạo Hiếm gặp: Rối loạn kinh nguyệt Rất hiếm gặp: Suy giảm quá trình sinh trứng/sinh tinh trùng, liệt đương, vô sinh, mât ham muôn tình dục, giảm sô lượng tinh trùng thoáng qua, tăng tiêt dịch âm đạo, rôi loạn chu kì, nữ hóa tuyên vú ở nam giới Cảo phản ứng bẩt lợi khi sử dụng methotrexat nội tủy Độc tinh trên thần kinh trung ương có thể xuât hiện sau khi sử dụng nội tùy methorexat, có thể bao gồm cảc biền hiện sau: - Viêm mảng nhện cấp do hóa chất (viêm mảng có dạng mạng nhện) với biếu hiện đau đầu, đau lưng, cứng cố vả sốt - Bệnh tùy sống bản cấp, biểu hiện đặc trưng bời liệt hai chi dưới/liệt nửa dưới cơ thể (liên quan đển một hoặc một vải dây thần kinh oột sống) — Bệnh Chất trắng nảo mạn tính với biền hiện lù lẫn, kich thich, ngủ gả, mất điều vận, mất trí nhớ, co giật vả hôn mê. Độc tính trên thần kinh tmng ương có thể tiến triền nặng thêm vả dẫn đến tử vong. Có bằng chứng cho thắy sử dụng phối hợp methotrexat nội tùy và chiếu xạ sọ não lảm tăng tần suất mắc bệnh chất trắng não. Sau khi dùng nội tùy methotrexat, cần kiếm tra kĩ oác biểu hiện độc tinh trên thằn kinh (kich thich mảng nảo, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh não). Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch hoặc nội tủy có thể gây viêm não cấp và bệnh năo câp, có thế dẫn đên tử vong. 15 Đã ghi nhận biến chứng thoảt vị nảo sau khi sử dụng methotrexat nội tủy trên cảo bệnh nhân mắc bệnh u lympho thần kinh trung ương quanh não thât. Các phản ứng bất lợi khi tiêm bắp methotrexat Sau khi tiêm bắp methotrexat, các phản ứng bất lợi tại chỗ (cảm giảc bòng rát) hoặc tốn thương (hình thảnh ố ảp xe vô khuấn, phá hủy mô mỡ) có thế xuât hiện tại vị trí tiêm. 8. Nên trảnh dùng những thuốc hoặc thực phẫm gì khi đang sử dụng thuốc nảy: Thuốc gây mê có chứa nitric oxid lảm tãng tảo dụng cùa methotrexat trên chuyền hóa acid folic và dẫn đển viêm miệng vả suy tủy nghiêm trọng không bảo trước. Có thế giảm tảc dụng bất lợi nảy bằng cách sử dụng calci folinat. L—asparaginase đối khảng tảo đụng của metho exat khi sử dụng đồng thời với ẵ/ỳ Colestyramin có thế lảm tăng thải trừ methotrex t ngoải thận bằng cảoh ức ohế tuần methotrexat. hoản gan ruột. Cần giảm sảt chặt chẽ bệnh nhân khi sử dụng đồng thời hồng cầu cô đặc và methotrexat. Trên cảc bệnh nhân được truyền mảu trong vòng 24 gỉờ sau khi truyền methotrexat, độc tính cùa thuốc có thể tăng lên do nồng độ thuốc trong mảu tăng cao kéo dải. Các thuốc gây giảm folat vảlhoặc ức ohế bải tiết qua ống thặn như sulphonamid, trimethoprim-sulfamethoxazol hiểm khi gây tăng độc tính (suy tùy) oủa methotrexat khi sử dụng đồng thời vởi methotrexat. Cũng cần đặc biệt thận trọng trên cảc bệnh nhân thiếu acid folic từ trước do trạng thái thiếu acid folic có thế lảm tãng độc tính cùa methotrexat. Mặt khảo. sử dụng đồng thời các chế phẫm vitamin chứa acid folic hoặc dẫn chất của acid folic có thế lảm giảm hiệu quả cùa methotrexat (“đối khảng quá mức"). Calci folinat liều cao có thề lảm giảm hiệu quả cùa methotrexat khi dùng nội tủy. Độc tính trên gan có thể tăng nếu thường xuyên sử dụng mợu hoặc cảc thuốc gây độc với gan như azathioprin, leflunomid, các retinoid (như etretinat), sulfasalazin. Cần giảm sảt chặt chẽ cảc bệnh nhân phải sử dụng thêm cảc thuốc có độc tính trên gan. Trong cảc trường hợp đơn lẻ, sử dụng đồng thời corticosteroid vả methotrexat dẫn đến nhiếm herpes zoster lan tóa trên cảc bệnh nhân nhiễm herpes zoster hoặc măc chứng đảư thân kinh sau nhiễm herpes. 16 Sử dụng phối hợp methotrexat vả leflunomid có thế lảm tăng nguy cơ giảm toản bộ huyết oầu (giảm mạnh tất cả cảo loại tế bảo mảu). Sử dụng đồng thời methotrexat vả mercaptopurin có thề 1ảm tãng nồng độ mercaptopurin trong huyết tương, có thế do chuyền hóa cùa mercaptopurin bị ức chế. Có thể eản phải hiệu chỉnh liếu khi sử dụng phối hợp hai thuốc nảy. Không nên sử dụng cảc thuốc chống viêm không streroid (NSAID) trước hoặc trong khi đang điều trị bằng phác đồ methorrexat liều cao. Sử dụng đồng thời một số NSAID vả methotrexat lảm tăng nổng độ vả tãng thời gian lưu oùa methotrexat trong huyết thanh. có thể dẫn đến từ vong do độc tinh trên huyết học và trên đường tiêu hóa. Trong cảc nghiên oứu trên động vật, cảc NSAID bao gổm acid salicylic lảm giảm bải tiết methotrexat qua ống thận, dẫn đến tăng nồng độ và tăng độc tính của methotrexat. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời cảc NSA ID và methotrexat Iiều !hấp. Cảo khảng sinh đường uống như tetracyclin, cloramphenicol vả cảc khảng sinh phố rộng không có khả nãng hấp thu có thề lảm giảm hắp thu methotrexat qua đường tiêu hóa hoặc ảnh hưởng đến ohu ki gan ruột bằng oách ức ohế hệ vi khuấn đường ruột và ức chế chuyến hóa methotrexat bởi vi khuẩn. Penicilin vả sulphonamiđ có thể lảm giảm độ thanh thải của methotrexat qua thận trong những trường hợp đơn lẻ, do đó, sau khi sử dụng methtrexat liều thấp cũng như liều cao, tãng nồng độ methotrexat trong huyết thanh kèm độc tinh trên hưyết học vả tiêu hóa có thể xuất hiện. Ciprofloxacin lảm giảm bải tiết thuốc qua ống thận; cần giảm sảt chặt chẽ khi sử dụng đồng thời thuốc nảy với methotrexat. Giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương đã được ghi nhận trên cảc bệnh nhân mắc bệnh bạch cảu lympho câp sử dụng phảc đồ tấn công bao gồm methotrexat liều cao kèm calci folinat, prednison, vincristin vả 6—mercaptopurin. Sử dụng phối hợp pyrimethamin hoặc co-trimoxazol vởi methotrexat oó thể dẫn đến giảm toản bộ huyết cầu, Có thế do tảo dụng hiệp đồng ức chế acid dihydrofolic reductase giữa hai thuốc nảy vả methotrexat (xem tương tác giữa sulphonamid vả methotrexat ở phần trên đây). 17 Sử dụng procarbazin trong khi đang điều trị bằng methotrexat liếu cao lảm tảng nguy cơ suy giảm chức năng thận. Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế bơm proton (omeprazol. pantoprazoL lansoprazol) có thề ức chế hoặc giảm tôc độ thải trừ methotrexat qua thận, do đó, giản tiếp tãng liều methotrexat. Cần trảnh sử dụng đồng thời cảc thuốc ức chế bơm proton với methotrexat liều cao nểu có thế, và phải sử dụng thuốc một oách thận trọng trên cảc bệnh nhân suy thận. Cảo bệnh nhân sử dụng đổng thời cảc retinoid như etretinat vả methotrexat cần được giám sát chặt chẽ khả năng gây tăng độc tính trên gan. Sử dụng phác đồ xạ trị trong khi đảng điều trị bằng methotrexat có thế lảm tảng nguy cơ hoại từ xương hoặc mô mềm. Sử dụng đồng thời methotrexat vả cytarabin có thề lảm tăng nguy cơ gặp oảc tảo dụng không mong muốn nghiếm trọng trên thân kinh với cảc mức độ khảo nhau từ đau đằu đến liệt, hôn mê và phản ứng kiều đột quỵ. Sử dụng đổng thời theophyllin vả methotrexat có thề lảm giảm độ thanh thải của 1 Í theophyllin. Do đỏ, cản định kì xảo định nồng độ theophyllin trong huyết tương. Cảo thuốc sau đây có thề lảm tăng độc tinh cùa mcthotrexat do đẫy methotrexat khỏi vị trí gắn trên protein huyết tương: dẫn chất amidopyrin, acid para-aminobenzoic, barbiturat, đoxorubicin, thuốc trảnh thai đường uống, phenylbutazon, phenytoin, probenecid, salicylat, sulphonamid, tetracyclin vả cảc thuốc an thần. Các thuốc nảy lảm tãng sinh khả dụng (tăng liều giản tiếp) vả có thế lảm tãng độc tính cùa methotrexat. Do đó, oần giảm sảt chặt chẽ cảc bệnh nhân được chỉ định sử dụng cảc dạng phối hợp nảy. Các thuốc sau đảy có thể lảm giâm bải tiết thuốc qua thận, dẫn đến tăng độc tinh cùa methotrexat. đặc biệt trong khoảng liều thấp: acid para- aminohippuric. oảc thuốc chống viếm không steroid. probenecid, salicylat. sulphonamid vả cảc acid hữu cơ yếu khác. Do đó, cần giám sảt chặt chẽ cảc bệnh nhân được chỉ định sử dụng cảc dạng phối hợp nảy. Độc tính trên thận có thể tăng khi sử dụng phối hợp methotrexat Iiếu oao với cảc hóa trị liệu có khả năng gây độc với thận (như cisplatin). 18 Trong trường hợp bệnh nhân đã được điều trị trước đó bằng cảc thuốc có phân ửng bẫt lợi trên tủy xương (như dẫn chảt amidopyrin, cloramphenicol, phentoin, pyrimethamin. sulphonamid. trimethoprim-sulfamethoxazol. cảc thuốc kim tế bảo), cần lưu ý khả ngăng xuất hiện các rối Ioạn hệ tạo mảu nghiêm trọng khi sử dụng phảc đồ methotrexat. 9. Cần iảm gì khi một lần quên không dùng thuốc: Không sử dụng gấp đôi liều dùng để bù lại cho liều đã quên, nhưng tiếp tục sử dụng thuốc như đã được quyết định. Hãy hòi ý kiến thầy thuốc. 10. Cần bảo quản thuốc nây như thế não: Không bảo quản trên 30°C, trảnh ảnh sảng. 11. Những đẩu hiệu và triệu chứng khi đùng thuốc quá liều: Triêu ehứng, điều tri cẩpỆu và thuốc giải tịô_c Triệu chứng quá liều: Kinh nghiệm sử dụng thuốc trong giai đoạn hậu mại cho thấy quá 1iều methotrexat thường xuất hiện sau khi dùng đường uống nhưng cũng xuất hiện sau khi tiêm bắp, truyền tĩnh mạch. Trong cảc trường hợp quá liều khi dùng đường uống, liều hảng tưần được bệnh nhân vô ý sử dụng hảng ngảy (dùng liều tống oộng hoặc chia thảnh một vải liêu). Cảo triệu chứng sau khi quả liếu đường uống vả đường tĩnh mạch ảnh hưởng chủ yếu đến hệ tạo mảu vả hệ tiêu hóa. Cảo triệu chứng đã được ghi nhận bao gồm: giảm bạch cầu, giảm tiểu cảu, thiếu mảu, giảm toản bộ huyết oầu, giảm bạch cầu, suy tùy, viêm niêm mạc, viêm miệng. viêm loẻt ở miệng. buồn nôn, nôn. loét và xuất huyết tiêu hỏa. Cảo dắu hiệu ngộ độc có thế không xuất hiện trong một số trường hợp. Đã ghi nhận cảc trường hợp từ vong do quá liếu. Trong những trường hợp nảy, nhiễm trùng nặng, sốc nhiễm trùng, suy thận vả thiểu mảu bất sản đã được ghi nhận. Trong trường hợp quá liều sau khi dùng nội tùy. các triệu chứng trên thẩn kinh trung ương thường xuất hiện gồm đau đầu, buồn nôn vả nôn, co giật hoặc chuột rủt và bệnh não nhiễm độc cấp. Trong một số trường hợp, cảc triệu chứng nảy có thể không xuất hiện. Trong nhiều trường hợp khác, quá liều khi dùng nội tùy đã dẫn đến tử vong; đã ghi nhận mối liên quan giữa thoảt vị năo với tăng áp lực nội sọ và bệnh năo nhiễm độc cấp. 19 cản thiệp điều trị khi quá liều Đề dự phòng và điều trị cảc phản ứng bất lợi do độc tính cùa thuôo, calci folinat được coi là thuốc giải độc đặc hiệu. a) Dự phòng Phải sử dụng thêm calci folinat sau khi dùng methotrexat với liếu 100 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thề. Để biết thêm chi tiểt về liều và thời gian dùng oalci folinat đề gìải độc, xin vui lòng thảm khảo tải 1iệu chuyên môn dảnh riêng. b) Điều trị Điều trị triệu chứng ngộ độc methotrexat liều thấp (liều đơn dưới 100 mg/m2 BSA methotrexat) có thế do thiếu acid tetrahydrofolic: tìêm bắp hoặc tiêm truyền tĩnh mạch 6- 12 mg oalci folinat ngay lập tức, sau đó sử dụng thêm một vải lần nữa (tối thiểu 4 lấn) với liều tương tự mỗi 3-6 giờ. Đối với điều trị chống độc bằng calci folinat trong trường hợp giảm bải tiết methotrexat khi đang điều trị bằng methotrexat liêu trung binh hoặc cao, xin vui lòng tham khảo tải liệu chuyên môn liên quan. Hiệu quả của calci folinat giảm khi tãng khoảng cảoh giữa thời điểm sữ dụng methotrexat vả thời điếm sư dụng calci folinat. Đề xảo định liều tối ưu vả thời gian sử dụng calci folinat, cần giảm sảt nống độ methotrexat trong huyết tương. Trong trường hợp quá liều nghiếm trọng, có thề oần bù dịch và kiềm hóa nước tiến để trảnh gây lắng đọng methotrexat vả/hoặc cảc chât ohuyên hóa cùa thuốc nảy tại ống thận. Nếu ngộ độc xảy ra do giảm đảng kế tốc độ thải trừ (nổng độ methotrexat trong huyết thanh!), ví dụ, do suy thận cấp, có thế cân nhắc sư dụng biện phảp thẩm tảch mảu vả/hoặc lọc mảu ngoải cơ thể. Chưa có phương phảp thảm phân phúc mạc hoặc thấm tảch mảu chuẩn để tãng thải trừ methotrexat. Methotrexat có thể được loại bỏ thông qua thầm tảch mảu cấp, ngắt quảng bằng phương phảp thầm tảch hiệu năng cao. Trong trường hợp quá liều khi dùng nội tùy do sai sót vô ý. có thể cần ảp dụng cảc biện phảp can thiệp toản thân tích cực: sử dụng calci folinat liều oao đường toản thân - không dùng nội tủy!, lợi tiểu kiềm hỏa, dẫn lưu nhanh dịch não tủy vả tưới mảu não thất-tủy sống. 20 12. Cần phải lả… gì khi dùng thuốc quá lỉều khuyến cáo: cả… thiết phải tuân thủ liều khuyến cảo cùa bác sĩ điều trị. Không được tự ý thay đồi. Nếu bạn nghi ngờ lả dã dùng quá lìều, hãy liên hệ ngay lập tức với bảo sĩ oủa bạn hoặc bệnh viện gần nhắt. Thầy thuốc sẽ quyết định cảc biện phảp diều trị oần thiết, phụ thuộc vảo mức độ nhiễm độc. Quả liều methotrexat có thể dẫn đến cảc phản ứng nhiễm độc nặng. Cảo triệu chứng quả Iiếu có thể gồm dễ chảy mảu hoặc bầm tim, ốm yếu bất thướng, loét miệng, nôn, buồn bôn, phân đen hoặc có mảu, ho ra mảu hoặc nôn ra như bã oả phê, giảm tiều tiện. Nhớ mang theo tờ hướng dẫn sử dụng nếu bạn đến gặp bảo sĩ hoặc bệnh viện. Thuốc giải độc trong trường hợp quá liều lả calci folinat. 13. Những điều cần thận trọng khi dùng thuốc nây: Việc điều trị oần được thực hiện bời một bảo sĩ có kinh n hiệm trong điều trị khối u, đồng thời có nhiều kinh nghiệm sử dụng methotrexat. Do nguy cơ xuất hiện những phản ứng ngộ độc nghiêm trọng (có thể gây từ vong) khi sử dụng thuốc trên oảc bệnh nhân mắc bệnh khổi u, chi nến sử dụng methotrexat, đặc biệt với liều trung binh hoặc cao, trên cảo bệnh nhân mắc khối u đe dọa tính mạng. Đã ghi nhận cảc trường hợp từ vong khi sử dụng methotrexat để điều trị cảc bệnh khối u. Trong khi điều trị bằng methotrexat, phải giảm sảt chặt chẽ bệnh nhân để phảt hiện sớm cảc biểu hiện độc tính. Cần giải thích cho bệnh nhân về lợi ích và nguy cơ có thể xảy ra (bảo gồm cảc dấu hiện sớm và triệu chứng ngộ độc) khi sử dụng methotrexat. Ngoài ra, cần lưu ý bệnh nhân về sự cần thiết phải tham vấn bảo sĩ ngay khi oảc triệu ohứng ngộ độc xuất hiện và hiện phảp cẩn thiết để giảm sảt Các triệu chứng ngộ độc sau đó (bao gồm cảo xét nghiệm định kì). Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng phảc đồ liều cao trong điếu trị ung thư ngoải cảc chỉ định đã được câp phép; lợi ích điều trị chưa được chứng minh. Cảo phản ứng có hại có thể không thoải lui hoản toản sau khi ngừng thuốc. Cần phải định lượng được nồng độ methotrexat trong huyết thanh khi điều trị bằng methotrexat. Trên cảo bệnh nhân với ứ dịch bệnh lý tại cảc khoang cơ thể (“ngăn thứ ba”) như dịch cổ trướng hoặc dịch trản mảng phối, nửa đời thải trừ cùa methotrexat trong huyết tương 21 bị kéo dải. Cần điều trị ứ dịch bằng phương phảp chọc hủt (nểu có thế ảp dụng) trước khi sử dụng methotrexat. Nếu xuất hiện viêm loét miệng hoặc tiêu chảy, nôn ra mảu, phân ehuyễn mâu đen hoặc phân lẫn mảu, cân ngừng sử dụng thuôo, nêu không bệnh nhân có thế gặp viêm ruột và tử vong do thũng ruột. Cần thận trọng trên cảc bệnh nhân đải thảo đường phụ thuộc insulin, do đã ghi nhận các trường hợp đơn lẻ phát trỉến xơ gan không kẻm tăng ngắt quãng enzym transaminase. Tương tự cảc thuốc kìm tế bảo khảo, methotrexat có thể gây hội chứng ly giải khối u ưên cảc bệnh nhân có khối u đang tăng trường nhanh. Có thể ngăn ngừa hoặc giảm biến chứng nảy bằng cảoh sử dụng thuốc hoặc điều trị hỗ trợ thích hợp. Trong cảc trường hợp mà trước đó đã sử dụng các thuốc có độc tính tích lũy trên tủy .. … …- , Ă . ) n … .. … , xương hoạc đa tran qua phao đo xạ trị bao gom xạ trị tuy xương, dự trư tuy xương co thể giảm. Điêu nảy có thề lảm oho tùy xương tăng nhạy cảm với việc diêu trị bằng methotrexat. dẫn đến tãng ức chế hệ tạo mảu. Khi sử dụng methotrexat dải hạn, có thể sinh thiết tủy xương nếu cần. Xạ trị trong khi đang sử dụng methotrexat oó thể gây tãng nguy cơ hoại từ xương hoặc mô mềm. Những tảo dụng không mong muốn nghiêm trọng trên thần kinh, từ đau dần đến liệt, hỏn mê và phản ứng kiêu đột quỵ đã được ghi nhận trên thiếu niên và người trưởng thảnh trẻ tuổi sử dụng methotrexat phối hợp với cytarabin. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng đồng thời cảc chế phẫm chửa thuốc chống viêm không steroid vả methotrexat. Cảo phản ứng bắt lợi nghiêm trọng có thể dẫn đến tử vong liên quan đến phối hợp nảy bao gồm suy tủy nặng không mong đợi, thiếu mảu bảt sản và độc tính trên đường tiếu hóa đã được ghi nhận, đặc biệt khi sử dụng liều cao methotrexat. Do độc tính trên gan cùa thuốc nảy, cần hạn ohế sử dụng rượu và các tảo nhân có độc tính với gan hoặc có nguy cơ gây độc với gan trong khi điều trị bằng methotrexat. 22 Methotrexat có thể gây viêm gan cấp vả mạn. đôi khi gây độc tính trên gan đe dọa tinh mạng (xơ hóa và xơ gan), tuy nhíên, nhìn chung cảc phản ứng nảy chỉ xảy ra khi sử dụng thuốc dải hạn. Tăng enzym gan oấp thường được ghi nhận. Enzym gan thường tăng thoảng qua, không triệu chứng và không phải là dẳu hiệu bảo trước sự phảt triến bệnh gan sau đó. Methotrexat gây tải hoạt hóa virus viêm gan B hoặc lâm trầm trọng thêm bệnh viêm gan C, có thể dẫn đến tử vong trong một số trường hợp. Một số trường hợp tái hoạt hóa viêm gan B xuất hiện sau khi ngưng methotrexat. Cần thực hiện khám lâm sảng và xét nghiệm cận lâm sảng để đánh giá tình trạng bệnh gan trên cảc bệnh nhân có tiền sờ nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Do đó, việc sử dụng methotrexat có thế không thích hợp trên một số bệnh nhản. Trên cảc bệnh nhân được chiếu xạ sọ não trước đó, bệnh chất trắng não đã được ghi nhận sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch. Bệnh chất trắng não mạn tính cũng xuất hiện trên cảc bệnh nhân sử dụng phảc đồ methotrexat liều cao iặp lại kèm oalci folinat mà không trải qua chiếu xạ sọ não. Có bằng chứng cho thắy điều trị kết hợp bằng chiếu xạ sọ não vả sử dụng methotrexat nội tùy lảm tăng tỷ lệ gặp bệnh chất trắng nảo (xem thêm mục Tác dụng không mong muốn). Sau khi sử dụng methotrexat nội tủy. bệnh nhân phải được giảm sảt oảc dấu hiệu liên quan đến độc tinh trên thần kinh (tổn thương thần kinh trung ương, kích thích mảng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh não). 1 Khi sử dụng methotrexat liều cao, đã ghi nhận hội chủng thần kinh cẩp thoáng ua, biều hiện qua cảc triệu chứng như hảnh vi dị thường, triệu chứng vận động-cảm giảc khu trú (bao gồm mất thị lực tạm thời) vả phản xạ bất thường. Nguyên nhân chính xảo của biến cố nảy chưa được xảo định. Trên các bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL), độc tính trên thần kinh nghiêm trọng (tốn thương hệ thần kinh) có thể xuất hiện sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch vởi liều trung bình (1 g/m2 BSA); biến cố nảy thường gặp trên cảc bệnh nhân động kinh toản thế hoặc động kinh cục bộ. Trên các bệnh nhân có biều hiện triệu chứng, bệnh chất trắng não vả/hoặc bệnh calci hóa vi mạch đã được ghi nhận thông qua chẳn đoản hình ảnh. Trong trường hợp bệnh bạch cầu lympho cẩp, methotrexat có thể gảy đau vùng bụng phía trên bến trải (viêm vò lảoh do sự phá hùy cảc tế bảo bạch cầu). 23 Cần đặc bỉệt thận trọng trên cảc bệnh nhân suy giảm chức năng phổi. Câc biến chứng liên quan đến phổi, trản dịch mâng phổi hoặc viêm phổi với cảc triệu chứng như ho kham, sốt, ho, đau ngực, khó thờ, giảm oxy hóa và các vết thâm nhiễm trến phim x—quang lồng ngực hoặc viêm phối không đặc hiệu xuất hiện trong khi đang sử dụng methotrexat có thề lả cảc dấu hìệu gợi ý tổn thương nguy hiềm vả oó thể dẫn đến từ vong. Sinh thiết phổi giúp xảo định các biến chứng khảo (như phù mô kẽ, thảm nhiễm bạch oầu đơn nhân hoặc u hạt không hoại từ). Nếu nghi ngờ gặp các biến chứng nảy, cần ngừng sử dụng methotrexat ngay lập tức vả tiến hảnh thăm khảm cũng như oảc xét nghiệm cần thiết để loại trừ nhiễm khuẩn và ung thư. Bệnh phổi do methotrexat có thể xuất hiện đột ngột tại bất ki thời điềm nảo trong khi sử dụng thuốc, có thế không có khả năng phục hồi hoản toản vả đã được ghi nhận với mức liều thẳp 7,5 mg/tuản. Khi sử dụng methotrexat, nhiễm trùng cơ hội có thế xuât hiện, bao gôm viêm phôi do Pneumocystis carinii có thẻ dẫn đến từ vong. Nêu cảc triệu chứng viếm phôi xuât hiện, cân lưuỷ khả năng bệnh nhân măc viêm phôi do Pneumocystis carinii. Đã ghi nhận các phản ửng trên da nghiêm trọng. đôi khi gây tử vong. như hội chứng Stevens Johnson vả hoại từ thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) sau khi sử dụng methotrexat liếu đơn hoặc liếu lặp lại. Nguy cơ nhiễm trùng tăng lến khi dùng các loại vaccin sống trong khi đang sử dụng phảc đồ kìm tế bảo. Do đó, cản trảnh dùng vacoin sống trên cảc bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Đã ghi nhận cảc trường hợp mắc bệnh đậu mùa lan tòa sau khi dùng vaccin phòng đậu mùa cho cảc bệnh nhân đảng sử dụng methotrexat. Cảo tảo nhân kim tế bảo có thế 1ảm giảm sự hình thảnh khảng thế sau khi dùng vaocin cúm. Do ảnh hưởng trên hệ miễn dịch, methotrexat có thề lảm sai lệch kết quả thử phản ứng với vaccin (xét nghiệm miễn dịch học để phát hiện phản ứng miễn dịch). Liệu phảp vaccin có thể mất tảo dụng trên cảc bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng methotrexat trên các bệnh nhân nhiễm trùng tiến triễn. Chống chỉ định methotrexat trên oảc bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch rõ rệt hoặc hội chứng suy giảm miễn dịch được chẩn đoản thông qua xét nghiệm. 24 Cảo bệnh u lympho ảo tính đã được ghi nhận ít gặp khi sử dụng methotrexat 1iếu thấp: oảc bệnh nảy thuyên giảm trong một số trường hợp sau khi ngừng methotrexat và do đó, không oản diếu trị bằng cảc thuốc kim tế bảo. Nếu bệnh u lympho xuất hiện, trước hết cần ngừng sử dụng methotrexat, chỉ nên cân nhắc biện pháp điếu trị thích hợp khi bệnh u lympho không thuyên giảm. Trong một nghiên cứu gần đây, không ghi nhận sự tãng tỷ lệ xuất hiện bệnh u lympho trong khi điểu trị bằng methotrexat. Cảo bỉên pháp kiễ1_n tra và đảm bảo an toân sau dây được khuyến Cảo (đặc biệt khi sử dụng methotrexat liễu cao): Trước khi điều trị bằng methotrexat, cần thực hiện oảc xét nghiệm sau đây: công thức mảu toản phần (có xảo định tỷ lệ cảc loại bạch oầu), tế bảo bạch cầu. tiều cầu, enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase kiếm), bilirubin, albumin huyết thanh, nghiệm phảp đánh giá khả nănglưu giữ của thận (kèm độ thanh thải creatinin nếu cần). huyết thanh chấn đoản viếm gan (A, B. C), nểu cần thiết, có thể thực hiện xét nghiệm loại trừ lao và chụp x—quang phối. Xét nghiệm chức nảng phổi có thế cần thiểt nếu ghi ngờ mắc bệnh phổi hoặc nếu cảc trị số tham chiếu liên quan tồn tại từ lần kiểm tra đầu tiên. Cần định kì giảm sảt nồng độ methotrexat trong huyết thanh, tùy thuộc vảo liều hoặc phảc đồ điều trị được ảp dụng, đặc biệt là trong vả sau khi sử dụng methotrexat liếu cao (xem thêm mục Những dấu hiệu vả lriệu Chửl’lg khi dùng lhuốc quá líều và Cần phái Iảm gì khi dùng !huổc quá liều khuyến cáo). Bằng cảoh nảy, độc tính và khả năng gây tử vong cùa methotrexat có thế giảm đảng kề. Trên cảc bệnh nhân bị trản dịch mảng phồi, tắc nghẽn đường tiêu hóa, điều trị bằng cisplatin trước đó. mắt nước, pH nước tiễu giảm hoặc suy giảm chức năng thận, nguy cơ xuất hiện biến cố tăng nồng độ methtrexat trong mảu hoặc trì hoãn sự giảm nồng độ methotrexat đặc biệt oao; cảo bệnh nhân nảy cần được giảm sảt nghiêm ngặt. Tốc độ bải tiết methotrexat có thế giảm ở một số bệnh nhân không có oảc yếu tố nguy cơ kê trên. Cân phát hiện hiện tượng nảy trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc, nếu không phảt hiện kịp thời, độc tính cùa methotrexat oó thể trở thảnh không có khả năng hối phục. Phảc đồ bảo vệ bầng calci folinat (chống độc) được ảp dụng sau khi điều trị bằng methotrexat với 1iểu từ 100 mg/m2 BSA trở lên. Tùy theo mức liếu và thời gian truyền methotrexat, cần sử dụng oảc mức lỉều calci folinat khác nhau để bảo vệ cảc mô trao đồi chất binh thường khỏi độc tính nghiếm trọng của methotrexat. 25 Phảc đồ chống độc bằng calci folinat thich hợp phải được ảp dụng trong vòng 42 đến 48 giờ sau khi dùng methotrexat. Cần giảm sảt nồng độ methotrexat tại cảc thời diếm 24, 48 vả 72 giờ sau khi dùng thuốc và cảc thời điếm sau đó (nếu oần) để xảo định xem cằn tiếp tục sử dựng calci folinat trong thời gian bao lâu. Trong khi sử dụng methotrexat, công thức mảu, bao gổm số lượng bạch cẳu vả tiếu oầu phải được giảm sảt liên tục (hảng ngảy hoặc một lần mỗi tuân). Trước khi sử dụng phảc đồ kết hợp bao gồm methotrexat liều cao, cần đảm bảo số lượng bạch cầu vả tiểu cầu cao hơn giá trị tối thiếu được đưa ra trong phảc đồ điều trị tương ứng (số lượng bạch cầu từ 1000 đến 1500 tế bảo/ụl, tiều cầu từ 50000 đến 100000 tế bảo/ụl). Giảm bạch cầu và giảm tiếu cầu thường xuất hiện sau 4 đến 14 ngảy kế từ khi sử dụng methotrexat. Phả giảm bạch cầu thứ hai hiếm khi xuất hiện tại thời điểm 12 đển 21 ngảy sau khi sử dụng methotrexat. Trong điều trị khối 11 tân sinh, chỉ nên tiếp tục phảc đồ methotrexat nếu lợi ích dự kiến vượt trội so với nguy cơ suy tủy nặng. Những dấu hiệu đầu tiến cùa cảc biến chứng đe dọa tính mạng nảy có thể gồm: sốt, đau họng, loét niêm mạc miệng, tn'ệu chứng giống oủm, suy kiệt, chảy mảu cam. xuất huyết dưới da. / Đã ghi nhận thiếu mảu nguyên hồng cầu khổng lồ. đặc biệt khi sử dụng thuốc kẻo dải trên oảc bệnh nhân oao tuồi. Cần định kì tiến hảnh xẻt nghiệm đánh giá chức năng thận, chửc năng gan và phân tích nước tiễu. Tăng transaminase thoảng qua với mức tãng 2-3 lần giới hạn binh thường đã được ghi nhận trên 13-20% cảo bệnh nhân sử dụng methotrexat. Biến cố nảy thường không dẫn đến việc phải thay đối kế hoạch điều trị. Tuy nhiến. bắt thường enzym gan kẻo dải vả/hoặc giảm albumin huyết thanh có thể lả dấu hỉệu oùa độc tính nghiêm trọng trên gan. Nếu enzym gan tăng kéo dải, cần cân nhắc giảm liều hoặc ngừng sử dụng thuốc. Trên các bệnh nhân rối Ioạn ohứo năng gan kéo dải, cần ngừng methotrexat trong mọi trường hợp. Chấn đoản thông qua enzym gan không cho phép dự đoản chính xảo sự phát triền cùa tổn thương hinh thải học gan rõ rệt; ngay oả khi transaminase trong giới hạn binh thường, xơ hóa gan vẫn có thế được ghi nhận thông qua xét nghiệm mô bệnh học hoặc hiếm gặp hơn, 26 xơ gan cũng có thế xuât hiện. Nêu enzym gan tăng kéo dải, cân cân nhão giảm liêu hoặc tạm ngừng sử dụng thuôo. Chửc năng thận Có thể xấu đi khi sử dụng methotrexat. Khuyến cảo giảm sảt creatinin, ure và điện giải vảo ngảy thứ 2 vả thứ 3, đặc biệt khi sử dụng methotrexat liều cao, để phảt hỉện sớm rối loạn bải tiết methotrexat. Sử dụng methotrexat có thể gây suy thận cấp với triệu chứng thiều niệu/vô niệu vả tảng creatinin. Nguyên nhân cùa biến ohứng nảy có thế do sự lắng đọng methotrexat và chất chuyền cùa của thuốc nảy tại ống thận. Nếu có bằng chứng cho thắy chức năng thận bị suy giảm (ví dụ, bệnh nhân gặp phản ứng bất lợi nghiếm trọng khi dùng methotrexat trước đó hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu), cần xảo định độ thanh thải creatinin. Chỉ nên ohi định methotrexat liều oao nếu độ thanh thải creatinin nằm trong giới hạn binh thường. Do methotrexat thải trừ ohủ yếu qua thận, thải trừ cũa thuốc nảy Có thế bị trì hoãn trong trường hợp độ thanh thải creatinin giảm. Điếu nảy có thể gây cảc phản ửng bất lợi nghiêm trọng. Cần giảm liều nểu nồng độ creatinin tăng; nếu nồng độ creatinin huyết thanh trên 2 mg/dl, không nên điều trị bằng methotrexat. Trong trường hợp trị số creatinin nằm ở oận đưởi oùa giới hạn binh thường (ví dụ. ở người cao tuối), cần giám sảt chức năng thận thường xuyên hơn. Điếu nảy phải được đặc biệt lưu ý khi sử dụng thêm cảc thuốc lảm suy giảm bải tiểt cùa methotrexat, gây độc tính trên thận (như thuốc chống thấp khởp không steroid) hoặc gây rối loạn hệ tao mảu. Bải tiết qua nước tiễu và trị số pH nước tiểu được giảm sảt trong quá trình truyền methotrexat. Để giảm độc tính trên thận và dự phòng suy thận, bổ sung đầy đủ dịch theo đường tĩnh mạch vả kiềm hỏa nước tiễu (pH nước tiểu 2 7) lá oảc biện phảp cần ảp dụng khi điếu trị bằng methotrexat liều cao. Các biến cố gây mất nước như nôn, tiêu chảy, viêm miệng có thề 1ảm tăng độc tính cùa methotrexat do nông độ thuôc tăng lên. Trong trường hợp nảy, cần ngừng methotrexat cho đến khi tinh trạng mất nước đã được điều trị. Cần kiếm tra khoang miệng và họng hảng ngảy đề phát hiện những thay đối bất thường cùa niêm mạc. Cảo đối tượng bệnh nhân cần được giảm sảt chặt chẽ bao gồm bệnh nhân sư dụng phảc độ xạ trị tích cực trước đó, thể trạng kém, người chưa thảnh niên hoặc người cao tuốỉ. 27 Cần theo dõi thường xuyên hơn trong giai đoạn đầu điếu trị, khi thay đối liều hoặc khi xuất hiện cảc yếu tố nguy cơ lảm tăng nồng độ methotrexat (ví dụ mất nước, suy giảm ohứo năng thận, chỉ định thêm hoặc tảng cường cảc thuốc đùng kèm như thuốc ohống thấp không steroid). Sử dung thuốc trên trẻ em Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng methotrexat trên trẻ em. Cần tham khảo cảc phác đồ điều trị ohuấn được xây dựng riêng cho trẻ em. Trên cảc bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL), độc tính trên thần kinh nghiêm trọng có thể xuất hiện sau khi dùng methotrexat đường tĩnh mạch với liều trung binh (1 g/m2 BSA), thường gặp trên cảc bệnh nhân động kinh toản thế hoặc động kinh cục bộ. Bệnh chất trắng não vảlhoặc bệnh calci hóa vi mạch não thường được ghi nhận bằng chẳn đoản hình ảnh trên cảo bệnh nhân có biền hiện triệu chứng. Sử đunơIl thuốc trên người cao tuổi Cần đặc bỉệt thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuối. Các bệnh nhân nảy cần được thảm khảm thường xuyên để phảt hiện sớm cảc dấu hiệu độc tính. Dược lý lảm sảng cùa methotrexat trên bệnh nhân cao tuổi chưa được nghiên cứu đẩy đủ. Cần hiệu chinh liếu methotrexat theo sự giảm chửc năng gan và chức năng thận liên quan đến tuối. Cảo phác đồ điều trị thay đối một phần, ví dụ, phảc đồ điếu trị bệnh bạch cầu lympho cắp, đã được xây dựng oho bệnh nhân cao tuổi (từ 55 tuổi trở lên). olo Sử dung thuốc ở nam g1o1 Methotrexat Có thế gảy độc tính di truyền. Do đó, nam giới đang điếu trị bằng methotrexat được khuyến cảo không nến sinh oon trong khi dùng thuốc vả lên tới 6 thảng sau khi ngừng thuốc. Do sử dụng methotrexat có thể gây rối loạn nghiêm trọng và không hồi phục quả trinh sản xuất tinh trùng, nam gỉới cần được tư vấn phương án lưu giữ tinh trùng tmớc khi bắt đầu điều trị. Thời kì mang thai và cho con bú T hời kì mang thai Không nên sử dụng methotrexat trong thời kì mang thai do đã có bằng chứng về nguy cơ gây dị tật thai nhi trên người (dị tật sọ mặt, tim mạch và cảc chi). 28 Do đó, phụ nữ đang trong độ tuối sinh sản phải được loại trừ khả nãng đang mang thai bằng phương phảp tin cậy, ví dụ cảc xét nghiệm xảo định tinh trạng mang thai, trước khi bắt đầu điều trị. Cảo bệnh nhân nữ oần sư dụng biện phảp tránh thai hữu hiệu để trảnh mang thai trong khi điều trị vả tối thiều 3 thảng kể từ khi ngừng điều trị bằng methotrexat. Trải lại, nếu bệnh nhân mang thai trong thời kì nói trên, hoặc nếu oấn phải sử dụng thuốc trên bệnh nhân mang thai, cần có sự tư vấn y khoa để xem xét nguy oơ xuất hiện cảo phản ứng có hại dối với bảo thai trong quả trinh điếu trị vả chi nến bắt đầu sử dụng thuốc khi lợi ích vượt trội so với nguy cơ xảy ra đối với bảo thai. Do methotrexat có thể gây đột biến gen. nam giới vả nữ giới đếu phải sử dụng một biện pháp trảnh thai hữu hiệu trong vả sau khi điều trị bằng thuốc nảy. Nếu có ý muốn mang thai, cần xin tư vấn tại một trung tâm tư vấn về gen, nếu có thể, việc nảy cần được thực hiện trưởc khi điểu trị. Thời kì cho con bú Do methotrexat vảo được sữa mẹ, không được cho con bú trong quá trình điều trị. Nếu cần sử dụng methotrexat trong thời kì cho con bủ, phải ngừng việc oho con bú (xem mục Khi nảo không nên dùng !huốc nảy). Ảnh hưởng đến khả năng lải xe và vận hânh mảy móc Khi sử dụng methotrexat, cảc phản ứng bất lợi trên thần kinh trung ương như mệt mòi, chóng mặt có thể xuất hiện, khả năng lái xe và vận hảnh mảy móc có thế bị suy giảm trong một số trường hợp. Ảnh hưởng nảy tăng lên khi sử dụng thuốc cùng với rượu. . \ À & , .. .. Á 11 . n . ~ . . ' …'t › 14. Khi nao can tham van bac sy, dược s1: Neu can them thong tin x… 1101 y kien bac sỹ hoặc dược sĩ. 15. Hạn dùng của thuốc: 24 thảng kể từ ngảy sản xuất. Hạn dùng sau pha: Dung dịch truyền methotrexat 0,1 mg/ml và 3 mg/ml pha trong natri clorid 0,9%; glucose 5%; glucose 10% và ringer-lactat, khuyến cảo sử dụng dung dịch ngay sau khi pha. Trong trường hợp không dùng ngay. có thể bảo quản dung dịch: - Tối đa 28 ngảy trong tủ lạnh (2°C - 8°C), trảnh ảnh sảng Hoặc 2 ngảy ở nhiệt độ phòng (20°C—25°C), tránh ánh sảng. 29 16. Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất: EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Áo 17. Ngây xem xét sửa đổi, cập nhật lại nội dung hướng dẫn sử dụng thuốc: ...... (CDS v 02_12_2014) 30

+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận