Methotrexat ~ebewe~ 500mg/5ml

, ị J {\ixi7’ifflĩ ; ’1'6Ị-ịgỹ ' | Bộ Y TẾ + CỤC QUẢN LÝ DƯỢC + ĐẨĨJLLÊ DUYỆT ùi ẮIẨ ,L’Ln đ.'iu:.đẩ.J…fflJ…ểlấỈ + [ .'… '“-\u°MỒQBu HÒNG Ể' °m°W ~ Mt°li^t ' DIEN ' I \. " . Ể/W : mm… Hnatutủ m.;nuuotnmnnuuumt _~~ ’ n…. (1… …như»… m…ủnmltủ em W ỦhizúụdnltètưC.lrhhtihnhng Do ml nun Ihmn IFC nruca tợun tịgM, L ut :) : ~ tre at … …… Mc Imnnntmm. cam… Hu otq um dung :nAng di \ __/ ' x …hnmm— nm …… Inlnrmntinn Meth Otrexat LL… n d: mm tln me … lò …am n 500mg/6m1 …, n » 50ừn 15m1 a… ..» … puị=ìoewe :::zmư………… … …,.m………… Km … d lhn mm & nlldm Iun. N :: dn lnyưẻ un. MIM- M 1… '… tunuueumntu … uAu DWìl ii® “… ỨỤ “ FM ỎW'I sa lù :x. nsx Lin nm 'Ecteh m'. ~… …únu. enm ơn… mm… mg.uu ltsh …… uuyAn. une'. “Em aư … … hL Ađminlmưnn: N, tu, lntulhml Munnnn \l- Tiđm mh muh, … hấp. Ilen~ Nhì case um…» …… Au Lil… noi nìy— uu…- 500…9 1111!111 5°°…9 r ~ t vtnl 01 5:10 Methotrexat “Ebewe” 500mg/5m1 tị: Faltschachtel OI Faltschachtelzuschnitt: O Lackfreitlâchen h. allg. Vereinbarung Artiketnummer: 742361 -_QJ_ (inkl. Klischeevermerk): Format: _ x _ x _ FS-Norm: Famenzo … o % . Pantonẹ 137 C . Schmucktarbe Spannung ũber 1,1 ja D lnein 0 Code: 1066 Besonderheú: 1aznamtvettindu 1 ị-ộa LL.uumo LAL4me 1 vial ot 5ml ẫ Ẹ Methotrexat 1 vlat contains 500mg ẵ u » 500mg/5m1 methotrexate (tOOmgIml). _ Ebewe . For single use onty. Ê Do not store above 30°C. Cmcnuưuta "" protect trom llght. solution lcư Intusion. IV. IM. tntrathncnl use .C Manulactureơ: EBEWE Phlrml Gum,h.H. Nig,KG ^ Monosoutrnosn 11 4065 Untnrum nm Attum, AUSTRIA `JlIĐ M] Etikette AMP O IDST . CARINI-Standard 2007 Artikelnummer: 733725 —01_(inkl. Klischeevermerk): Format: _ x _ Farbenzg Pantone 185 C . Schwarz C . Pantone 137 C . Eindruckfeld rechts: 6mm 0 8 mm 10 Code: 2088 Seite: rechtsịDST); links (AMP). Stellung: MA mvzsoivehindd 1 @ 11.02.2010 mu1 /1£1£13Ỹ ụng thuốc cho người bệnh METHOTREXAT “EBEWE” SOOMGISML Thuốc bản theo đơn Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Đế xa tầm tay trẻ em. Thông bảo ngay cho bảc sỹ hoặc dược sỹ những tảo dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc. l. Thânh phần: Mỗi lọ 5ml chứa 500mg hoạt chất methotrexat. Tả dược: natri hydroxyd, nước pha tiêm. 2. Mô tả sản phẫm: Dung dịch đậm đặc để pha dung dịch tiêm truyền, trong suốt, mảu vảng. , 3. Quy cách đỏng gói: Hộp ] lọ 5ml 4. Thuốc dùng cho bệnh gì: Chỉ định trong điều trị ung thư Methotrexat h'ền thấp (liều đơn < 100 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể [ body surface area - BSAj) vả Iiểu trung bình (liều đơn từ 100-1000 mg/m² BSA) được chỉ định trong điều trị cảc bệnh ung thư sau: Khối 11 lá nuôi ảc tinh - Sử dụng trong phảc đồ hóa trị liệu đơn thảnh phần trên cảc bệnh nhân có tiên lượng tốt (“nguy cơ thấp”) - Sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bảo khác trên cảc bệnh nhân có tiên lượng xấu (“nguy cơ cao”) Ung thư vú - Sứ đụng kểt hợp với các thuốc kỉm tế bảo khác trong phảc đó bổ trợ sau phẫu thuật cắt bỏ khối u hoặc cẳt bò tuyến vú và trong phảc đồ điều trị giảm nhẹ ở giai đoạn tiến triến. Ung thư biêu mô vùng đâu-cổ - Sử dụng trong phảc đồ giảm nhẹ đơn thảnh phần ở giai đoạn di căn hoặc trong trường hợp tái phảt. Bênh u lvmpho không Hogkin - Ở người lớn sử dụng kết hợp với cảc thuốc kìm tế bản khác trong điếu trị bệnh u Lympho không Hodgkin mức độ ảc tinh tmng binh hoặc cao. - Ở ỉrẻ em Kết hợp với cảc thuốc kim tế bảo khác. Bênh bach cầu lvmnho cẳp (ALL) Methotrexat liếu thẩp được sử dụng để điếu trị bệnh bạch cầu iympho cấp ở trẻ em hoặc người 1611 trong cảc phảc đồ điếu trị phức iạp, kết hợp vởi cảc thuốc kìm tế bảo khác trong điếu trị tấn cỏng-duy trì (sử dụng đường toản thân) vả trong dự phòng hoặc điếu trị bộnh bạch cầu mảng não (tiêm nội tủy sau khi pha loãng tởỉ nồng độ tối đa là 5 mg methotrexat/ml). Khi sử dụng methotrcxat nội tùy để dự phòng và điếu ưị bệnh bạch cầu mảng năo, nồng độ methotrexat thu được sau khi pha loãng chế phẩm chứa methotrexat không được Vượt quá 5 mg/ml. Methotrexat L'iềư cao (Ziễu đơn > 1000 mg/m² BSA ) được chỉ định lrong điều trị các bệnh ung thư sau: Bẽnh sarcoma xương - Sử dụng kêt hợp với các thuốc kim tế bảo khác trong phải: đó điêu trị bộ trợ Vả phác đồ bổ sung trước điếu trị chính. Bênh LL lỵmgho không Hodszkin - Ở người lớn sử dụng kết hợp với các thuốc kỉm tế bảo khảo trong điếu trị bệnh u lympho không Hodgkin mức độ ác tinh trung bình hoặc cao — Ở trẻ em kết hợp với cảc thuốc kìm tế bản khác - Điếu trị ban đầu bệnh u lympho không Hodgkin khu trú tại hệ thần kinh trung ương trưởc khi tiến hảnh xạ trị Bếnh bach cầu ivmpho cấp (ALL) Methotrexat 1iếu cạo được sử dụng kết hợp với cảc thuốc kìm tế bảo khác để điếu trị bệnh bạch cầu lympho cắp ở trẻ em và người lớn. Methotrcxat 1iếu cao đã chứng minh hiệu quả trong cảc phảc đồ điếu trị khảo nhau, đặc biệt trong diếu trị và dự phòng toản thân bệnh bạch cầu mảng não. 5. Nên dùng thuốc nây như thế nâu và liều lượng: Cảnh báo quan trọng liên quan đến liền của methotrexat: Líều của methotrexat trong điếu trị ung thư phải được xác định một cách thận trọng vả phải được hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thổ. Sai sót vế liếu khi sử dụng methotrcxat có thể gây các phản ứng bất lợi nghiêm trọng bao gổm từ vong. Cản bộ y tế và bệnh nhân cần được hướng dẫn đầy đủ. Methotrcxat chỉ nên được chỉ định bởi các bác sĩ có đầy đủ kinh nghiệm trong sử dụng các hóa trị liệu điếu trị khối u, Bảc sĩ điếu trị xảc định độ dải đợt điếu trị dựa trên phác đồ điếu trị và cần căn cứ vảo từng truờng hợp cụ thế. Methotrcxat có thế được sư dụng theo đường tĩnh mạch, tiếm bắp hoặc nội tủy (với đường nội tủy, chỉ nến sử dụng dạng thuốc có nồng độ thẩp). Khi sử đụng phảc đồ lỉếu cao, methotrexat đuợc Sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch liên tục (pha loảng thuốc với dung dịch glucose hoặc natri clorid). Khi sử dụng đường nội tùy, không được trộn methotrexat vởi cảc dưng dịch có chửa chắt bảo quản và cần sử dụng dạng thuốc có nồng độ thắp. Đã ghi nhận cảc trường hợp tử vong do độc tính cùa thuốc sau khi sử dụng thuốc theo đường tĩnh mạch hoặc nội tủy với liếu lượng được tính toản không chinh xảo. Phải hiệu chỉnh liếu một cảch thận trọng. Trước khi truyền, dung dịch thuốc đậm đặc cần được pha loãng với dung dịch natri clorid 0,9%, glucose 5% và dưng dịch Ringer. Tránh đê methotrcxat tiêp xúc với da và nỉẽm mạc. Trong trường hợp bị phơi nhiễm vởi Lhuôc, cân nhanh chóng rửa vùng diện tích cơ thế bị ảnh hưởng với nhiêu nước. Cần phải định lượng được nồng độ methotrexat trong hưyết thanh trong quá trình điếu trị bằng methotrexat. Phảc đồ điếu trị bằng methotrexat được phân loại như sau: — Phác đổ methotrexat liều thẩp Liều đơn dưới 100 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA) - Phác đồ methotrexat liều trung bình Liều đơn từ 100 mg/m2 đến 1000 mg/m2 BSA - Phác đồ methotrexat liều cao Liều đơn trên 1000 mg/m² BSA. Calci folinat Sau khi sử dụng liếu đơn methotrexat từ 100 mg/m2 BSA trở lến, phải sử dụng thếm calci folinat (điều trị gìảì cứu - rescue). Liều dùng trên bênh nhân suy giảm chức nảng thân Liều của methotrexat trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận cần được hiệu chinh giảm theo độ thanh thải creatinin và nồng độ methotrexat huyết thanh. Chức năng thận có thế xấu đi do sử dụng methotrexat. Do methotrexat được thải trừ chủ yếu qua thận, nồng độ thuốc trong huyết tương trên cảc bệnh nhân giảm độ thanh thải creatinin được dự đoán sẽ tăng cao kéo dải và có thể dẫn đến cảc phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Do đó, trong trường hợp suy giảm chức năng thận, cần hiệu chinh chế độ liếu theo độ thanh thải creatinin và nồng độ methotrexat trong huyết tương theo bảng dưới đây. Độ thanh thải ereatinih” Liều Ệ ’ã`0 mi/phủt ỈièỉỈehẵữhủỹẻh’c’oáo Ĩ = 80 ml/phút 75% liếu chuẩn khuyến cảo 3 = 60 ml/phút 63% liếu chuẩn khuyến cảo 1560…911013úf ẽử£ịmgthuốckháợthaỵthế Liều trên cảc bênh nhân có biếu hiên ứ dich bênh lý Methotrexat chỉ được bải tiết chậm từ cảc ổ ứ dịch bệnh lý tại cảc khoang của cơ thế như dịch cổ trướng hoặc dịch trản mảng phồi (cũng được gọi là ngăn thứ ba), dẫn tởi kéo dải thời gian bán thải và tăng độc tinh của ihuốc. Trên cảc bệnh nhân có ngẫm thứ ba rõ rệt, cần loại bỏ dịch bằng phương phảp chọc hút trước khi sử dụng methotrexat. Cần giảm liếu methotrexat dựa trên dữ liệu nồng độ methotrexat trong huyết thanh. Liều trên bê-nh nhân cao tuổi Dược lý lâm sảng của methotrexat chưa được nghiên cứu đầy đủ trên các bệnh nhân cao tuổi. Người cao tuổi cần được gìảm sảt chặt chẽ trong khi điếu trị bằng methotrexat đế phảt hiện Sớm bắt kỳ phản ứng có hại tiếm tảng nảo. Do chức năng gan, thận và mức dự trữ folat có thể giảm ở người cao tuổi, nên sử dụng mức iiếu tương đối thấp trôn các bộnh nhân nảy. Đối vởi cảc bệnh nhân cao tuổi (từ 55 iuối trở lên), cẩn ihay đối một phần phác đồ điếu trị, ví dụ, trong điếu trị bệnh bạch cầu lympho cấp. Liều trên trẻ em Methotrexat phải được sử dụng đặc biệt thận trọng trên trẻ em và phải tuân theo cảc phâc đồ điếu trị thích hợp. Liều trên bênh nhân sưv giảm chức nãntz gan Methotrexat nên được sử dụng đặc biệt thận trọng, nhất lá trên bệnh nhân hiện đang có bệnh gnn rõ rệt hoặc có bệnh gan từ trước, đặc biệt do rượu. Methotrexat chống chỉ định nếu bilỉrubin >5 mg/di (85.5 ụmoi/l). Trong trường hợp cảc cnzym gan tãng liên tục, nên cân nhăc giảm Iiếu hoặc ngùng điếu trị Đã ghi nhận cảc trường hợp tử vong do độc tính của thuốc sau khi dùng thuốc theo đường tĩnh mạch vả nội tủy vởi liếu lượng được tính toán không chính xác. Phải hiệu chinh liếu một cách thận trọng. Các biện phảp kiếm soát và đảm bảo an toản được khuyến cáo Xem lưu ý tại mục Những đỉều cần Ihận trọng khi dùng thuốc nảy. Á… Trong thời gian điếu trị bằng methotrexat, bệnh nhân phải được giảm sát chặt chẽ nhằm phát hiện kịp thời các biếu hiện độc tính cùa thuốc. Cảo khuyến eáo vế 1iếu lượng vả cảch sử dụng methotrexat cho các chỉ định khảo nhau có thế khác nhau đáng kể. Liều thường dùng hoặc phảc đồ điếu trị đã được thiết lập tốt, thế hiện hiệu quả trong điếu trị cảc bệnh liên quan được đưa ra dưới đây để tham khảo. Xin vui 1òn g tìm hiếu chi tiết hơn từ tải liệu chuyên môn được cung cấp theo yêu cầu của ban. a) Sử dụng mcthotrcxat đường toản thân (tĩnh mạch và tiêm bắp) trong điếu trị khổi u Phác đồ mcthotrcxat liếu thẫp (tiếu đơn < 100 mg/m²BSA) vả liễu trung bình (liếu đơn 100 mgan2 BSA — 1000 mg/m2 BSA): Khối u 1ả nuôi ác tinh Bệnh nhân có tiên lượng tốt ( "nguy co' lhấp ") Phác đố đơn thảnh phần: Methoưexat liếu 0,4 mglkg cân nặng (bodywcight — BW), tiêm bắp vảo ngảy 1 đến ngảy 5; lặp lại sau khi ngừng thuốc 7 ngảy; hoặc 1 mg/kg BW mcthotrcxat tiêm bắp vảo ngảy ], 3, 5 vả 7; 0,1 mg/kg BW calci folinat Liêm bắp tại thời điểm 24 giờ sau mỗi lần dùng methotrcxat; lặp lại sau khi ngừng thuốc 7 ngảy. Bệnh nhân có tỉên lượng xấu ( “nguy cơ cao ") Trong phảc đổ kết hợp vởi cảc lhuốc khảo theo phác dỗ EMA/CO: Methotrcxat tiêm tĩnh mạch liếu đơn 300 mglm2 diện tich bề mặt cơ thể (etoposid, methotrexat/calci folinat vả actỉnomycin D trong chu kỳ A; cyclophosphamid Vả vincristin trong chu kỳ B). Chu kỳ A vả chu kỳ B được sử dụng luân phiên vởi khoảng cách 7 ngảy (ngảy 1 dùng chu kỳ A, ngảy 8 dùng chu kỳ B, ngảy .15 dùng chu kỳ A. . .). Ung thư vú Methotrexat 40 mg/m2 BSA đường tĩnh mạch vảo ngảy 1 và ngảy 8 kết hợp với cyclophosphamid đường uống hoặc đường tĩnh mạch và dẫn chắt fluorouracil đường tĩnh mạch theo phác đồ CMF. Ung thư bìếu mô vùng dầu và cố Methotrexat tiêm bolus tĩnh mạch liếu 40-60 mg/m2 BSA một lần mỗi tuần trong phảc đồ đơn thảnh phần. U lvmoho không Hodgkin Methotrexat được sử dụng trong điếu trị bệnh u lympho không Hodgkin ở trẻ em và người lớn trong phác đồ điếu trị phức hợp. Cảo yếu tố bao gồm loại mô, giai đoạn của bệnh và tuối của bệnh nhân được cân nhắc để lựa chọn một phảc đồ thích hợp đã được thiêt lập. Đối với bệnh LL lympho nguyên bảo lympho ở trẻ em và người lớn, có thế được ảp dụng điếu trị đặc hiệu theo phảc đồ được đề xuất cho bệnh bạch cầu lympho cấp. Trong những trường hợp cụ thế, cẩn lưu ý những khuyến cáo đã được đề cập trong các phảc đồ trình liên quan. - Trên trẻ em Xem phác đô methotrexat liếu cao - T rẽn người lớn có mức độ ác tính trung bình hoặc cao Methotrexat được sử dụng trong phảc đồ ProMACE—CytaBOM (phác đồ phối hợp gồm prednison, doxorubicin, cyclophosphamid, etoposid, cytarabin, bleomycin, vincristin, methotrexat/calci folinat) với 1iếu đơn 120 mg/m2 BSA. Bênh bach cầu lvmpho cấp Methotrexat liếu thấp được sử dụng trong phảc đồ điếu trị phức hợp để duy trì sự thoải lui của bệnh trên trẻ em và người lớn (ví dụ, phác đồ của Nhóm nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm Đức trong điếu trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở người lởn, nhóm nghiên cứu “GMAIL” hoặc BFM, xem mục dưới đây). Liễu đơn thường dùng trong khoảng từ 20 đến 40 mg/m2 BSA methotrexat. Phác đồ methotrexat liếu cao (Liều đơn > 1000 g/m² BSA) Trong các chỉ định khảo nhau cùa phác đồ methotrexat iiếu cao, một số phảc đồ phối họp đa hóa trị liệu bao gồm methotrexat đã được chứng minh tính hiệu quả. Hiện tại, không có phảc đồ điếu trị nảo có thế được xem là phảc đồ điếu trị chuẩn. Do có những khuyến cảo khác nhau về liếu 1ượng vả cảch sử dụng thuốc trong phác đồ methotrexat liều cao, chế độ liêu chỉ có thế được đưa ra đê minh họa. Đế có thêm chi tiết, xin vui lòng tham khảo tải liệu chuyên môn hoặc cảc phác đô điêu trị cụ thê. Phương pháp kiếm tra và đảm bảo độ an toản trong phảc đồ methotrexat liếu cao được đề cập tại mục Những điều cần thận trọng khi dùng thuốc nảy. Cẩn định kì giảm sát nồng độ methotrexat trong huyết thanh trong và sau khi điếu trị bằng methotrexat. Cảo thời điếm giảm sát và trị số giới hạn cùa nồng độ gây độc cùa methotrexat trong huyết thanh mà tại đó, cẩn có biện phảp can thiệp như tăng 1iếu calci fo1inat vảfhoặc tăng nhu cầu bổ sưng dịch truyến tĩnh mạch, được tham chíếu từ các phảc đồ điều trị đơn độc. Sau khi điếu trị bằng methotrexat liếư cao, cần sử dụng calci folinat để giảm độc tinh của methotrexat (xem mục Những điều cần thận trọng khi dùng thuốc nảy). Sarcoma xương Methotrexat lìếu đơn từ 6 đến 12 g/m2 BSA tmyến tĩnh mạch được sử dụng để điếu trị bệnh sarcomạ xương trong cảc phảc để phối hợp khảo nhau. Thông tin chi tiết được lấy từ các phảc đồ điếu trị đã được thiết lập, trong đó có phác đồ hiện tại cùa Nhóm hợp tảc nghiến cứu Sarcoma xương COSS. Bênh 1vmpho không Hodgkin - T rên trẻ em Khoảng liếu: liếu đon từ 300 mg/m2 BSA tới 5 g/m2 BSA dạng truyền tĩnh mạch Thông tin chi tiết được lấy từ các phác đồ điếu trị đã được thiết lập như các phảc đồ hiện tại của Nhóm nghiên cứu NHL-BFM (Nhóm nghiên cứu Beriin—Frankfutt—Mtinster) cho loại mô tương ứng. — Bệnh u lympho không Hodgkin khu trú chủ yếu tại thẫn kinh trung ương Trong điếu trị bệnh u lympho khu tni ờ thần kinh trung ương, chưa thể thiết 1ập phảc đồ điếu trị và chế độ liếu chuẩn. Trong cảc nghiên cứu, methotrexat sử dụng đường tĩnh mạch, liếu đơn từ 1500 mg/m² đến 4000 mg/m² BSA, dùng đơn độc hoặc phối hợp với phác đồ xạ trị vả/hoặc methotrexat đường nội tủy hoặc kết hợp các hóa trị liệu khảc đã thế hiện hiệu quả điếu trị. Thông tin chi tiết có thể tham khảo từ tải liệu chuyên môn liên quan. Dối với phác đồ điếu ni bệnh u lympho không Hodgkin khu trú chủ yếu ở thần kinh trung ương trên cảc bệnh nhân suy giảm miễn dịch (ví dụ, suy giảm miễn dịch do nhiễm HIV), tham khảo tải liộu chuyên môn dânh riông. Bênh bach cầu ivmoho cấn Methotrexat liếu cao đã được chửng minh tính hiệu quả trong cảc phảc đổ điếu trị khác nhạn đế điếu trị bệnh bạch cầu lympho cấp, đặc biệt trong dự phòng toản thân và điếu trị. bệnh bạch cầu mảng năo. Khi lưạ chọn một phảc dỗ phối hợp thích hợp và đã được thiết lập, cần 1ưu ỷ cảc yếu tố thuộc về cảc nhóm nguy cơ khảo nhau, phản nhóm miễn dịch và tuổi. Các phác đồ điếu trị đặc biệt được sử dụng trong bệnh bạch cầu lympho cấp loại tế bảo B. - Bệnh bạch cầu ỉympho cáịp ở trẻ em Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 1 ng² BSA đến 5 ng² BSA (trong phác đồ củng cố). Thông tin chi tiết được tham khảo từ các phảC đồ điếu trị đã được thỉết lập cho điếu trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở trẻ em, ví dụ phác đồ ALL-BFM hìện tại (nhóm nghiên cứu Berlin-Frankfurt-Mũnster). — Bẽnh bach cầu lvmnho cẩu ở nzườz' lớn Dế sử dụng methotrexat liếu cao trong điếu trị bệnh bạch cầu lympho cắp ở người lớn, tham khảo các phác đồ điếu trị hiện tại của nhóm nghiên cứu GMALL. Ví dụ, liếu đơn 1,5 gim2 BSA đã được sử dụng, phụ thuộc vảo loại mô. b) Sử dạng nội tủy Chỉ được dùng nội tủy các sán phâm chửa methotrexaf đã đti'ợt: pha Ioãng đển nồng độ không vượt quá 5 mg/ml methotrexat. Sử dụng methotrexat nội tủy đã thế hiện hiệu quả trong dự phòng và điếu trị bệnh bạch cầu mảng não hoặc điếu trị bệnh u lympho khu trú chủ yếu ở não. Có thể tham khảo các thông tin chi tiết như sử dụng phối hợp methotrexat nội tủy với cảc thuốc khác dùng nội tùy hoặc toản thân hoặc phối hợp với phảc đồ xạ trị từ tải liệu chuyến môn dảnh riếng. Khi dùng nội tủy, liêu 111et110trexat được hiệu chỉnh theo tuổi do thể tich dịch não tủy có môi tương quan chặt chẽ hơn vởi thê tich não ước tĩnh theo tuôi SO vởi diện tich bê mặt cơ thế hoặc cân nặng. .…a. — Trẻ em dưới 1 môi: 6 mg methotrexat tiêm nội tủy - Trẻ em 1 tuôi: 8 mg methotrexat tiếm nội tùy - Trẻ em 2 tuối: 10 mg mcthotrexat tiêm nội tủy … Trẻ em 3 đến 8 tuổi: 12 mg methotrexat tiêm nội tủy - Trẻ em trên 8 tuổi: 12 mg lên đến tối đa 15 mg methotrexat tiêm nội tủy Bác sĩ điếu trị quyết định thời điếm, tần suất và khoảng thời gian sử dụng methotrexat tiếm nội tùy theo cảc phảc đồ điếu trị chuyên bỉệt và căn cứ vảo từng tình huống cụ thể. Sau khi pha loăng chế phẩm thuốc chứa methotrexat, nồng độ methotrexat để dùng nội tùy không được vượt quá 5 mg/mi. Nên pha loãng thuốc với nước pha tiêm. Hiện tại, chỉ có một lượng thông tin hạn chế liến quan đến tiêm nội tủy dung dịch methotrexat nồng độ cao (ví dụ, pha loãng tởi nổng độ 25 mg/ml). 6. Khi nâo không nên dùng thuốc nầy: Chống chỉ định methotrexat trong cảc trường hợp sau: Dị ứng với methotrexat hoặc bất kì tá dược nảo Nhiễm tn`mg nặng vả/hoặc đang tiến triến Viêm miệng, loét đường tiêu hóa Suy giảm chức năng gan rõ rệt Suy giảm chức năng thận rõ rệt (độ thanh thải creatinin < 60 mllphút) Rối ioạn chức năng hệ tạo mảu (ví dụ, mởi trải qua phảc đồ hóa trị hoặc xạ trị) Suy giảm miễn dịch Uống nhiếu I'ưỢU Thời kì cho con bú (xem mục Thời kì mang thai và cho con bú) Thời kì mang thai, trừ khi có chỉ định bắt buộc (xem mục Thời kì mang thai và cho con bú). 10 7. Tác dụng không mong muốn: Tỷ lệ vả mức độ nghiếm trọng cùa cảc tác dụng bất lợi thường phụ thưôc vảo liếư, cảch sử dụng và thời gian sử dụng methotrexat. Do cảc phản ứng bất lợi nghiêm trọng có thể xuất hiện ngay ớ liếu thấp và tại bắt kì thời điếm nảo trong quá trình điếu trị, cần phải có sự giám sảt thường xuyên của bảo sĩ. Hầu hết cảc phản ứng bẩt lợi có khả năng phục hồi nếu được phát hiện sởtn. Tuy nhiên, một số phản ứng có bất lợi được đề cập dưới đây có thể gây tử vong đột ngột trong những trường hợp rất hiếm gặp. Nếu cảc phản ửng bắt lợi xuất hiện, cần giảm liều (nểu cẩn) tùy theo mức độ nghiêm trọng cứa phản ứng hoặc có thế cẳn ngùng thuốc và ảp dụng biện phảp điếu trị thích hợp (xem mục Những dẩn hiệu vả lriệu chứng khi dùng lhuồc quá lỉều và Cần phái lâm gì khi dùng thuốc quá liều khuyến cáo). Nếu methotrexat được tải sử dụng, cần tiếp tục sử dụng thuốc nảy một cảch thận trọng thông qua đảnh giá tính cằn thiết của việc điếu trị và đặc hiệt lưu ý khả năng tái diễn độc tính của thuốc. Suy tủy và viêm niêm mạc thường là các độc tinh giới hạn liếu. Mức dộ cúa cảc phản ứng nảy phụ thuộc vảo liễu, cách sử dụng vả thời gian sử dụng methotrexat. Viêm niêm mạc xuất hỉện khoảng 3—7 ngảy sau khi sử dụng methotrexnt, giảm bạch cẩu và giảm tiễu cằn xuất hiện trong khoảng từ 4 đến 14 ngảy sau khi sử dụng mcthotrcxat. Suy tủy vả viếm niêm mạc thường có khả năng phục hồi trong vòng 14 ngảy trên các bệnh nhân không bị rối ioạn cảc cơ chế thải tn`I. Cảo phản ứng bất lợi được ghi nhận vởi tần suất cao nhất bao gồm giảm tiếu cầu, giảm bạch cầu, viêm miệng, đau bụng, chản ăn, buồn nôn vả nôn (đặc biệt trong 24-48 giờ đầu tiên sau khi dùng methotrexat), giảm độ thanh thải creatinin, tăng enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatase kiếm và billirubin. Tân suất quy ước sau đây đươc sử dung lảm cơ sở cho viêc đánh Eiá các phản ứng bắt lơi: Rấlphố bíển: 2 1110 Thườnggặp: Z 1/100 vả< 1110 Ỉt gặp: 2 171000 vả < 1/100 Hiếm gặp: ì 1710 000 và < 111000 Rất hiếm gặp: < mo 000 Chưa xác định: Không thể ước lượng từ cảc dữ liệu sẵn có ’11 Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng Thường gặp; Herpes zoster Ỉl gặp: Nhiễm trùng cơ hội bạo gồm viêm phối, có thể dẫn đến tử vong trong một số trường hợp Hiếm gặp: Nhiễm trùng nặng Rất hiểm gặp: Nhiễm Nocardia, Histọplasma, Cryptococcus mycosis, viêm gan do Herpes simplex, nhiêm Herpes Simplex lan tòa, nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng, nhiễm Cytomegaiovz'rus (viêm phôi inter alia). U tân sinh lảnh tính, ác tính vả không đặc hiệu Ỉt gặp: Bệnh u lympho ảc tính (xem mục Những điều cần thận trọng khi dùng thuốc nòy) Rất híểm gặp: Hội chứng ly giải khối u Rối loạn huyễt học và hệ bạch huyết Rẩtphồ biến: Giảm tiếu cằn, giảm bạch cầu Thường gặp: Thiếu mảu do giảm toản bộ huyết cầu, mắt bạch cẩu hạt Hiếm gặp: Thiếu mảu nguyên hồng cầu khổng lồ Rất hiểm gặp: Thiếu mảu bắt sản, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu trung tính, bệnh hạch lympho, rối loạn tãng sinh tế bảo lympho. Rôi loạn hệ miên dịch lí gặp: Phản ứng dị ứng, sôc phản vệ, viêm mạch dị ứng, sôi, suy giảm miên dịch Rât hiêm gặp: Giảm gammaglobulin mảu Rối loạn dinh dưỡng và chuyến hóa Ít gặp: Dái thảo đường Rối loạn tãm thần [[ gặp: Trâm cảm IJz'ẽm gặp: Rôi loạn khí sãc, rôi loạn nhận thức thoáng qua Rối loạn thẩn kinh trung ương Thường gặp: Đau dầu, mệt mói, buồn ngủ, dị cảm Ỉt gặp: Co giật, bệnh não/bệnh chất trắng não (trong trường hợp dùng nội tủy), liệt nửa người, chóng mặt, 111 lẫn 12 Hiếm gặp: Liệt nhẹ, 1'ÔỈ loạn ngôn ngữ bao gôm loạn cận ngôn vả mât khả năng vận ngõn, bệnh tùy sông (sau khi dùng nội tủy) Rất hiếm gặp: Bắt thường nhận cảm sọ não, nhược cơ, đau chi, rối loạn vị giảc, viêm mảng não vô trùng câp kèm phản ứng mảng năo. Chưa xác định: Tảng áp suât dịch năo tủy sau khi dùng nội tùy Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch cũng có thế gây viêm não câp và bệnh não câp, có thể dẫn đên tử vong. Rối loạn trên mắt Hiêm gặp: Rôi loạn thị giảc (nhìn mờ, giảm thị lực), rôi loạn thị giảc nghiêm trọng không rõ nguyên nhân Rát hiêm gặp: Phù quanh hôc măt, viêm bờ mi, cháy nước măt vả sợ ánh sáng, viêm kết mạc, mất thị 1ực thoáng qua, mắt thị lục. Rôỉ loạn tim Hiên: gặp: 1~Iạ huyêt ảp Rất hiêm gặp: Trản dịch mảng ngoải tim, chèn ép mảng ngoải tim, viêm mảng ngoải tim Rối loạn mạch Ít gặp: Viêm mạch (triệu chứng ngộ độc nặng) Hiếm gặp: Huyết khối (bao gồm huyết khối động mạch, huyết khối mạch não, viếm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối tĩnh mạch—võng mạc vả thuyên tắc phồi) Rối loạn hô hẫp, trung thẩt vả lổng ngực Thường gặp: Các biến chứng trên phồi liến quan đến viếm phổi kẽ, víếm phế nang, có thể dẫn đến tử vong (xem mục Những điều cần thận trọng khi dùng [huốc nảy) Ít gặp: Xơ phổi, trản dịch mảng phối Hiếm gặp: Viêm họng Rấth1'ếm gặp: Bệnh phổi tắc nghẽn mô kẽ mạn tinh, phản ứng giống hen phế quản kòm ho, khó thở và dâu hiện bệnh học khi đánh giá chức năng phôi, viêm phôi do Pneumocystis carínii K. IA r ROl loạn tteu hoa 13 Rất phổ biến: Viêm miệng, chán ăn, buồn nôn, nôn (đặc biệt trong 24-48 giờ sau khi sử dụng methotrexat) Thường gặp: Tiêu chảy Ỉt gặp: Loc't vả xuất huyết tỉêu hóa, viêm tụy Hiếm gặp: Viêm ruột, viếm lợi, đi ngoải phân đen Rất hiếm gặp: Nôn ra mảu Chưa xác định: Viếm phúc mạc vô khuẩn Rối loạn gan mật Rấtphố biến: Tăng enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatasc kiếm và bilirubin Ít gặp: Biến đồi hình thái gan đo nhiễm mỡ, xơ hóa gan mạn vả xơ gan, giảm albumin huyết thanh Hiếm gặp: Độc tinh trên gan, viếm gan cắp Rất hiếm gặp: Tải hoạt hóa viếm gan mạn, hoại tử gan cấp, tiêu gan cấp, suy gan Chưa xác định: Tải hoạt hóa virus viếm gan B, lảm trầm trọng hơn bệnh viếm gan C Rôí loạn da và mô dưới da Thường gặp: Ngoại ban, hồng ban, ngứa Ỉt gặp: Hói, hội chứng Stevens-Johnson, hoại từ thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyeli),ban đa dạng herpes, nhạy cảm với ánh sảng, mảy đay, tăng Sắc tố da, rối loạn quá trình lảnh vết thương Hiếm gặp: Trứng cá, loét da, hồng ban đa dạng, nổi hạch, bâo mòn máng vảy nến gây đau, tăng sắc tố móng tay, bong móng, tăng hình thảnh hạch trong bệnh thấp khớp Rối hiếm gặp: Bệnh nhọt, giãn mao mạch, viêm quanh móng cấp Tồn thương dạng vảy nến có thể nặng hon khi tiếp xúc với tia UV trong khi đang điếu trị hằng methotrexat. Viêm da và rám nắng do bức xạ có thể tái xuât hiện khi sử dụng methotrexat (củng được gọi là phản ứng “nhắc lại”). Rôi ioạn xương, mô liên kẽt và hệ cơ xương Ỉt gặp: Đau khớp/đau cơ, loãng xương Híếm gặp: Gãy xương do gắng sức Rối loạn thận - tiểt niệu 14 Rất phố biển: Giảm độ thanh thải creatỉnin Ít gặp: Bệnh thận nặng, suy thận, viêm bảng quang kèm Ioét, rối loạn tiếu tiện, hí tiếu, thiếu niệu, vô niệu Híểm gặp: Tăng acid uric máu, tăng ure vả creatinin huyết thanh Rất hiếm gặp: Tảng nitơ máu, đải máu, protein niệu Các biến chứng trong thời kì mang thai, thời kì sinh và sau sinh Ỉt gặp: Dị tật bảo thai Hiếm gặp: Sẩy thai Rất hiếm gặp: Chết thai 'ÌV Ắu r \ A . … Ron toạn vu va hẹ stnh san Ỉt gặp: Viêm vả loét âm đạo Hiểm gặp: Rối loạn kinh nguyệt Rất hiếm gặp: Suy giảm quá trình sinh trứnglsinh tinh trùng, 1iệt dương, vô sinh, mât ham muôn tình dục, giảm sô lượng tinh trùng thoáng qua, tăng tiết dịch âm đạo, rối loạn chu ki, nữ hóa tuyến vú ở nam giới Các phản ứng bât iọ1' khi sử đụng methotrexat nội tủy Độc tính trên thân kỉnh trung ương có thế xuât hiện sau khi sử dụng nội tủy mcthorexat, có thế bao gôm các biêu hiện sau: - Viêm mảng nhện cấp do hóa chắt (viếm mảng có dạng mạng nhện) với biếu hiện đạn đầu, đạn lưng, cứng cổ và sốt - Bệnh tủy sống bản cấp, biếu hiện dặc trưng hới Liệt hai chi dưới/liệt nứa dưới cơ thể (liên quan đến một hoặc một vải dây thằn kinh cột Sống) … Bệnh chẫt trắng não mạn tính vởi biếu hiện 1ú lẫn, kich thích, ngủ gả, mắt điếu vận, mất trí nhở, co gỉật và hôn mê. Độc tính trên thần kinh trung ương có thể tiến triển nặng thếm vả dẫn đến tử vong. Có bằng chứng cho thấy sử dụng phối họp methotrexat nội tủy và chiếu xạ sọ não lảm tăng tần suất mắc bệnh chất trắng não. Sau khi dùng nội tủy methotrexat, cần kiếm tra kĩ các biến hiện độc tinh trên thần kinh (kich thích mảng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh não). Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch hoặc nội tủy có thể gây viêm não cấp và bệnh não cấp, có thể dẫn đến tử vong. 15 Đã ghi nhận biến chứng thoát vị năo sau khi sử dỤng methotrexat nội tủy trên các bệnh nhân mắc bệnh u lympho thẳn kinh trung ương quanh não thất. Các phẩm ứng bẫt lợi khi tiêm bắp methotrexat Sau khi tiêm băp methotrcxat, cảc phản ửng bât lợi tại chỗ (cảm giải: bỏng L'ảt) hoặc tồn thương (hinh thảnhồ ảp xe vô khuấn, phá hủy mô mỡ) có thế xuất hiện tại vị trí tiêm. 8. Nên trảnh đùng những thuốc hoặc thực phẫm gì khi đang sử dụng thuốc nảy: Thuốc gây mê có chứa nitric oxid lảm tãng tảo dụng cùa mcthotrcxat trên chuyến hóa acid folic vả dẫn dến viêm miệng vả suy túy nghiếm trọng không báo trưởc. Có thế giảm tảc dụng bất lợi nảy bằng cách sử dụng calci folinat. L-asparaginase đối khảng tảo dụng cúa methotrexat khi sử dụng đồng thời vởi methotrexat. Coicstyramin có thế lảm tăng thải trừ methotrexạt ngoâi thận băng cảch ức chế tuân hoản gan ruột. Cần giám sảt chặt chế bệnh nhân khi sử dụng đồng thời hồng cầu cô đặc và methotrexat. Trên cảc bệnh nhân được truyên mảu trong vòng 24 giờ sau khi truyên methotrexat, độc tính của thuốc có thể tăng lên đo nồng độ thuốc trong mảu tăng cao kẻo dải. Các thuốc gây giătn folat vả/hoặc ức chế bải tiết qua ống thận như su]phonamid, trimethoprim-suifamethoxazol hiếm khi gây tảng độc tính (sưy túy) cùa methotrexat khi sử dụng đồng thời với methotrexat. Cũng cần đặc biệt thận trọng trên cảc bệnh nhân thiếu acid folic từ trưởc do trạng thái thiếu acid folic có thể lảm tăng độc tinh của methotrexat. Mặt khác, sử dụng đồng thời các chế phẩm vitamin chửa acid folic hoặc dẫn chẫt của acid folic có thế lảm giảm hiệu quả của mcthotrcxat (“đối khảng quá mức”). Calci folinat liều cao có thế lảm giảm hiệu quả của methotrexat khi dùng nội tủy. Độc tinh trên gan có thế tãng nếu thường xuyến sử dụng rượu hoặc cảc thuôo gây độc với gan như azathioprin, lcfiunomid, các retinoid (như etrctinat), sulfasalazz'n. Cân giảm sải chặt chẽ các bệnh nhân phải sử dụng thếni cảc thuôo có độc tính trên gan. Trong cảc trường họp đơn lẻ, sư dụng đỗng thời corticosteroid vả methotrexat dẫn đến nhiễm hcrpes zoster lan tòa trên cảc bệnh nhân nhiễm herpes zoster hoặc măc chứng đau thân kinh sau nhiễm herpes. 16 Sử đụng phối họp methotrexat vả lefiunomid có thế 1ảm tăng nguy cơ giảm toản bộ huyết cầu (gỉảm mạnh tắt cả các loại tế bảo mảu). Sử dụng đồng thời methotrexat vả mcrcaptopurin có thế lảm tăng nồng độ mcrcaptopurin trong huyết tương, có thế do chuyến hóa của mcrcaptopưrin bị ức chế. Có thế cần phải hỉệu chinh ĩiếu khi sử dụng phối hợp hai thuốc nảy. Không nến sử dụng các thuốc chống viêm không streroid (NSAID) trước hoặc trong khi đang điếu trị bằng phác đồ melholrexat lỉểu cao. Sử dụng đồng thời một số NSAID vả methotrcxat lảm tảng nồng độ và tăng thời gian lưu cùa methotrexat trong huyết thanh, có thể dẫn đến tử vong do độc tinh trên huyết học và trên đường tiếu hóa. Trong cảc nghiến cứu trên động vật, cảc NSAID bao gồm acid salicylic lảm giảm hải tiết methotrexat qua ống thận, dẫn đến tăng nồng độ và tăng dộc tỉnh của methotrcxat. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các NSAJD vả metholrexa! liều lhấp. Các kháng sỉnh đường uổng như tetracyclin, cloramphenicol vả cảc khảng sinh phố rộng không có khả năng hắp thu có thế lảm giảm hẫp thu methotrexat qua đường tiếu hóa hoặc ảnh hưởng đến chu kì gan một bằng cảch ửc chế hệ vi khuẩn đuờng ruột vả ửc chế chuyến hóa methotrexat bởi vi khuẩn. Penicilin vả suiphonamiđ có thế 1ảm giảm độ thanh thải cùa mcthotrexat qua thận trong những trường hợp đơn lẻ, do đó, sau khi sử dụng mcthtrexat Iiếu thẳp cũng như lỉếu cạo, tăng nồng độ methotrexat trong huyết thanh kèm độc tính trên huyết học và liêu hóa có thể xuất hiện. Ciprofloxacin 1ảm giảm bải tiết thuốc qua ống thận; cần gỉảm sát chặt chẽ khi sử dụng đồng thời thưốc nảy với methotrexat. Giảm nồng dộ phenytoin trong huyết tương đă được ghi nhận trên cảc bệnh nhân mắc bệnh bạch cằu lympho cấp sử dụng phác đồ tấn công bao gồm methotrexat liếu cao kèm caici folinat, prednis0n, vincristin vả 6-mcrcaptopurin. Sử dụng phối hợp pyrimethamin hoặc co—trimoxazol Vởi methotrexat có thể dẫn đển giảm toản bộ hưyết cẩu, cớ thế do tác dụng hiệp đồng ức chế acid dihydrofolic reductase giữa hai thuốc nảy vả methotrexat (xem tương tác giữa suiphonamid vả nmthotrexat ở phần trên đây). 17 Lt" Sử dụng procarbazin trong khi đang điếu trị bằng methotrexat liếu cao lảm tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận. Sử dụng động thời vởi các thuôo ức chế bơm proton (omcprazol, pantoprazol, lansoprazol) oó thê ức ohê hoặc giảm tôc dộ thải trù methotrexat qua thận, do đó, giản tiêp tảng iiêu methotrexat. Cần trảnh sử đụng đông thời các thuôo ức chế bơm proton vởi methotrexat liều oao nếu có thế, và phải sử dụng thuôo một cảch thận trọng trên cảc bệnh nhân sưy thận. Cảo bệnh nhân sử dụng đồng thời các rctinoiđ như etretinat vả methotrexat cần được giám sát chặt chẽ khả năng gây tăng độc tinh trên gan. Sử dụng phác đồ xạ trị trong khi đang điều trị bằng methotrexat có thế Iảm tăng nguy cơ hoại. từ xương hoặc mô mếm. Sử dụng đồng thời methotrexat vả cytarabin có thế lảm tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn nghiếm trọng trên thần kinh với các mức độ khảo nhau từ đau đầu đến liệt, hôn mê và phản ứng kiệu đột quỵ. Sử dụng đồng thời theophyllin vả methotrcxat có thể lảm giảm độ thanh thải của theophyllin. Do đó, cần định kì xác định nồng độ theophyliin trong huyết tương. Cảo thuốc sau đây có thế lảth tăng độc tinh oủa mcthottcxat do đẩy methotrexat khỏi vị trí gắn trên protein huyết tương: dẫn Chất amidopyrin, acid para-amỉnobcnzoic, barbitưrat, doxorubicin, thuốc trảnh thai đưòng uống, phenylbutazon, phcnytoin, probeneoid, salicylat, sulphonarnid, tctracyclin vả cảc thuốc an thần. Cảo thuốc nảy lảm tăng sinh khả dụr1g (tăng liếu giản tiếp) vả có thế lảm tăng độc tính của methotrexat. Do đó, cằn giảm sảt chặt chẽ cảc bệnh nhân dược chỉ định sử dụng cảc dạng phối hợp nảy. Các thuốc sau đây có thế Iảm giảm hải tiết thuốc qua thận, dẫn đến tăng độc tinh của mcthotrexat, đặc bỉệt trong khoảng liếu thắp: acid para— aminohippuric, cảc thuốc chống viếm không steroid, probenecid, salicylat, suiphonamid vả cảc acid hữu cơ yếu khảo. Do đó, cần giảm sát chặt chẽ cảc bệnh nhân được chỉ định sử dụng cảo dạng phối hợp nảy. Độc tính trên thận có thế tãng khi sử dụng phối hợp methotrexat liếu cao với cảc hóa trị liệu oó khả năng gây độc Với thận (như cisplatin). 18 Trong trường hợp bệnh nhân đã được điếu trị trưởc đó bằng các thuốc có phân ửng bất lợi trên túy xưong (như dẫn chẩt amidopyrin, ciorampheniool, phentoin, pyrimcthamin, sulphonamid, trimcthoprim-sulfamethoxazol, cảc thuốc kìm tế bảo), cần lưu ý khả ngăng xuất hiện cảc rối loạn hệ tạo máu nghiêm trọng khi sử dụng phác đồ methotrexat. 9. Cần lãm gì khi một lần quên không dùng thuốc: Không sử dụng gấp dôi liếu dùng để bù lại cho liếu đã quên, nhưng Liếp tục sử dụng thuốc như đã được quyết định. Hãy hỏi ý kiến thầy thuốc. 10. Cẩn bâo quãn thuốc nãy như thế nản: Không bảo quản trên 300C, tránh ảnh sáng. 11. Những dân hiện và triệu chứng khi dùng thưôc quá liêu: Triêu chửng, điếu tri cẩn cứu và thuốc giải đôc Triệu chứng quả liếu: Kinh nghiệm sử dụng thuốc trong giai đoạn hậu mại cho thấy quá iiếu methotrexat thường xuất hiện sau khi dùng đường uống nhưng cũng xuất hiện sau khi tiêm bắp, truyền tĩnh mạch. Trong cảc trường hợp quá iiếu khi dùng đường uổng, liếu hảng tuần được bệnh nhân vô ý sử dụng hảng ngảy (dùng liếu tống cộng hoặc chia thảnh một vải liếu). Cảo triệu ohứng sau khi quá liều đường uống vả đường tĩnh mạoh ảnh hưởng chủ yếu đến hệ tạo máu và hệ tiêu hóa. Các triệu chứng đã được ghi nhận bao gồm: giảm bạch cầu, giảm tỉếu cầu, thiếu máu, gỉảm toản bộ huyết cầu, giảm bạch cầu, suy tủy, viêm niêm mạo, viếm miệng, viêm loct ở miệng, buồn nôn, nôn, ioẻt và xuất huyết tiêu hóa. Các dấu hiệu ngộ độc có thế không xuất hiện trong một số trường hợp. Đã ghi nhận cảc trường hợp tử vong do quá iiếu. Trong những trường hợp nảy, nhiễm trùng nặng, sốc nhiễm trùng, suy thận và thiếu mảu bắt sản đã được ghi nhận. Trong trường hợp quá liếu sau khi dùng nội tùy, cảc triệu chứng trên thần kinh trung ưong lhưòng xuất hiện gồm đau đằu, buồn nôn vả nôn, co giật hoặc chuột rủt vả bệnh năo nhiễm độc cấp. Trong một số trường họp, oảc triệu chúng nảy có thể không xuất hiện. Trong nhiếu trường hợp khác, quá liếu khi dùng nội tủy đã dẫn đển tử vong; đã ghi nhặn mối liến quan giữa thoát vị não với tăng áp lực nội sợ và bệnh não nhiễm độc cấp. 19 Can thiệp điều trị khi quá liếu Đế dự phòng vả điếu trị cảc phản ứng bẩt lợi do độc Linh oủa lhuốc, calci folinat được coi lá thuốc giải độc đặc hiệu. a) Dự phòng Phải sư dụng thêm calci folinat sau khi dùng methotrcxat với iìều 100 mg/m2 diện tich bề mặt cơ thế. Dế biết thêm chi tiết về liếu và thời gian dùng calci folinat để giải độc, xin vui lòng tham khảo tải liệu chuyên môn đảnh riêng. b) Điếu trị Điếu trị triệu chứng ngộ độc methotrexat Iiếu thấp (liếu đơn dưới 100 mgỉm2 BSA methotrexat) có thế do thiếu acid tetrahydrofolic: tiếm bắp hoặc tiếm truyền tĩnh mạch 6- 12 m g cnlci folinat ngay lập tức, sau đó sử dụng thêm một vải lẫn nữa (tối thiểu 4 lẳn) vởi liếư tương tự mỗi 3-6 giờ. Đối với điêu trị chông độc băng oalci folinat trong trường hợp giảm bải tiêt methotrexat khi đang điêu trị băng methotrexat liêu trung bình hoặc cao, xin vui lòng tham khảo tải liệu chuyên môn liên quan. Hiệu quả của calci folinat giảm khi tăng khoảng cảch giữa thời điềm sữ dụng methotrexat và thời điếm sủ“ dụng calci folinat. Đê xảo định lỉếu tối ưu và thời gian sử dụng calci folinat, cần giám sát nồng độ mcthotrexat trong huyết tương. Trong trường họp quá 1iếu nghiêm trọng, có thế cân bù dịch vả kiêm hóa nước tiếu đê tránh gây lăng đọng mcthoưexat vả/hoặc cảc chât chuyến hóa cùa thuốc nảy tại ống thận. Nếu ngộ độc xảy ra do giảm đáng kể tốc độ thải trừ (nồng độ methotrexat trong huyết thanhĩ), Ví dụ, do suy thận cắp, oó thế cân nhắc sử dụng biện phảp thẩm tách mảu vả/hoặc lọc máu ngoải cơ thế. Chưa có phưong phảp thấm phân phúc mạc hoặc thấm tách máu ohuẳn để tăng thải trù" methotrexat. Methotrexat có thế được loại bỏ thông qua thẳm tảoh mảu cấp, ngắt quảng bằng phương pháp thầm tảch hiệu năng cao. Trong trường họp quả liếu khi dùng nội tủy do sai Sót vô ỷ, có thế cần áp dụng các biện phảp can thiệp toản thân tich oụ'c: sử dt,mg oaloi folinat liếu cao đường toản thân - không dùng nội iũyt, lợi tiếu kiếm hóa, dẫn 1uu nhanh dịch não tủy vả tưới mảu năo thẳt—tùy sống. 20 12. Cần phăi n… gì khi dùng thuốc quá liếu khuyến cản: Cần thiết phải tuân thủ liếu khuyến cảo cùa bảo sĩ điếu trị. Không được tự ý thay đổi. Nếu bạn nghi ngờ 1ả đã dùng quá ]ìếu, hãy liên hệ ngay lập tức với bảo sĩ của bạn hoặc bệnh Viện gấn nhất. Thầy thuốc sẽ quyểt định các biện phảp điếu trị cần thiết, phụ thuộc vảo mức độ nhiễm độc. Quá liếu mcthotrexat có thế dẫn đến cảc phản ứng nhiễm độc nặng. Các triệu chứng quả liếu có thế gồm dễ chảy mảu hoặc bầm tim, ốm yếu bất thưởng, ioét miệng, nôn, buồn bôn, phân đen hoặc có mảu, ho ra máu hoặc nôn ra như bã cả phê, giảm tiếu tiện. Nhớ mang theo tờ hưởng dẫn sử dụug nểu bạn đến gặp bảo sĩ hoặc bệnh viện. Thuốc giải độc trong trường hợp quá liếu lả cạloi foiinat. 13. Những điếu cần thận trọng khi dùng thuốc nây: Việc điêu trị cân được thực hiện bời một bác sĩ có kinh nghiệm trong điếu trị khối 11, đồng thời có nhiếu kinh nghiệm sử dụng methotrexat. Do nguy cơ xuất hiện nhũng phản ứng ngộ độc nghiêm trọng (có thể gây tử vong) khi sử dụng thuốc trên cảc bệnh nhân mắc bệnh khối u, chỉ nên sử dụng methotrexat, đặc biệt Vởi liều trung binh hoặc cao, trên các bệnh nhân mắc khối u đe dọa tinh mạng. Đã ghi nhận các trường hợp tử vong khi sử dụng methotrcxat để diễu trị các bệnh khối 11. Trong khi điếu trị bằng mcthotrcxat, phải giảm sảt chặt chẽ bệnh nhãn đề phảt hiện sởm các biếu hiện độc tinh. Cần giải thích cho bệnh nhân về 1ợi ích và nguy cơ có thể xảy ra (bao gổm cảc dắu hiện sớm và triệu chứng ngộ độc) khi sử dụng mcthotrcxat. Ngoải ra, cẩn luu y bệnh nhân về sự cẩn thiết phải tham vấn bảo sĩ ngay khi cảc triệu chứng ngộ độc xuất hiộn và biện pháp cần thiết để giảm sảt cảc triệu chứng ngộ độc sau đó (bao gồm các xét nghiệm định ki). Chưa oó nghiên cứu về việc sử dụng phảc đô liếu cao trong diêu trị ung thư ngoải các chỉ định dã được câp phép; lợi ích điêu trị chưa được chứng minh. Cảo phản ứng oỏ hại có thế không thoái lui hoản toản 51… khi ngừng thuôo. Cẩn phải định lượng được nồng độ mcthotrcxat trong huyết thanh khi điếu trị bằng methotrexat. 21 ,…, Trên cảc bệnh nhân với ứ địch bệnh lý tại các khoang co' thể (“ngăn thứ ba”) như dịch cổ trướng hoặc dịch trầm mảng phổi, nưa đời thải trừ cùa methotrexat trong huyết tương bị kéo đải. Cẩn điếu trị ớ dịch bằng phường pháp chọc hút (nếu oó thế ảp dụng) trước khi sử dụng mcthotrexat. Nêu xuât hiện viêm loét miệng hoặc tiêu chảy, nôn ra máu, phân chuyền mẻ… đen hoặc phân lẫn máu, cần ngừng sử dụng thuốc, nếu không bệnh nhân có thể gặp viôm ruột và từ vong do thùng ruột. Cân ihận trọng trên các bệnh nhân đảỉ thảo đường phụ thuộc insulin, do đã ghi nhận các trường hợp đơn lẻ phảt triên xơ gan không kèm tăng ngăt quãng enzym transaminase. Tương tự oáo thuốc kìm tế bảo khảo, mcthotrexat có thể gây hội chửng ly giăỉ khổi 11 trên các bệnh nhân có khối LL đang tăng trường nhanh. Có thế ngăn ngừa hoặc giảm biến chứng nảy bằng cảoh sử dụng thuốc hoặc điếu trị hỗ trợ thich hợp. Trong cảc trường hợp mà trước đó đã sử dụng các thuốc có độc tính tích lũy trên tủy xương hoặc đã trải qua phác đồ xạ trị bao gồm xạ trị tủy xương, dự trữ tủy xương có thế giảm. Điếu nây có thế lảm cho tùy xương tăng nhạy cảm vởi việc điếu trị bằng mcthotrexat, dẫn đến tăng ức chế hệ tạo mảu. Khi sử dụng methotrcxat đải hạn, có thể sinh thiết tủy xương nểu cẩn. Xạ trị trong khi đang sử dụng methotrexat có thế gây tăng nguy cơ hoại từ xương hoặc mô mếm. Những tảo đụng không mong muốn nghiếm trọng trên thẩn kinh, từ đau đầu đến liệt, hôn mê vả phản ứng kiến đột quỵ đă được ghi nhận trên thiếu niên và người trường thảnh trẻ tuôi sử dụng methotrexat phối hợp với cytnrabin. Cần dặc biệt thận trọng khi sử dụng dồng thời các chế phẫm chửa thuốc chổng víêm không stcroid vả methotrexat. Các phản ửng bất lợi nghiếm trọng có thể dẫn đến tử vong 1iên quan đến phối hợp nảy bao gồm suy tùy nặng không mong đợi, thiếu mảu bất sản và độc tính trên đường tiện hóa đã được ghi nhận, đặc biệt khi sử dụng liếu cao methotrexat. Do độc tính trên gan cùa thuôo nảy, cân hạn chế sử dụng rượu và cảc tác nhân có độc tinh với gan hoặc có ngưy cơ gây độc với gan trong khi điếu trị bằng methotrexat. 22 Methotrcxat có thể gây viêm gan cắp và mạn, đôi khi gây độc tính trên gan đe dọa tính mạng (xơ hóa và xơ gan), tuy nhiên, nhìn chưng các phản ửng nảy chỉ xảy ra khi sử dụng thuốc dải hạn. Tăng enzym gan cắp thường được ghi nhận. Enzym gan thường tăng thoáng qua, không triệu ohú'ng vả không phải lả dẳu hiện bảo trước sự phải triến bệnh gan sau dó. Methotrexat gây tái hoạt hỏa virus viêm gan B hoặc lâm trầm trọng thêm bệnh viêm gan C, có thể dẫn đến tử vong trong một số trường hợp. Một số trường hợp tái hoạt hóa viêm gan B xuất hiện sau khi ngừng methotrexat. Cần thục hiện khám lâm sảng và xét nghiệm cận lâm sảng đế đảnh giả tinh trạng bệnh gan trên cảc bệnh nhân có tiến sử nhiễm virus viếm gan B hoặc C. Do dó, việc sử dụng methotrexat có thế không thich hợp trên một số bệnh nhân. Trên các hệnh nhân được chiếu xạ sọ não trước đó, bệnh chẫt trắng não đã được ghi nhận sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch. Bệnh chất trắng não mạn tính cũng xuất hiện trôn các hệnh nhân sử dụng phác đồ methotrexat liếu cao lặp lại kèm calci folinat mà không trải qua chiếu xạ sọ não. Có bẳng chửng cho thấy điếu trị kết hợp bằng ohiếu xạ sọ não vả sử dụng methotrexat nội tủy lảm tăng tỷ iệ gặp bệnh chẩt trắng não (xem thêm mục Tảo dụng khỏng mong muốn). Sau khi sử dụng methotrexat nội túy, bệnh nhân phái được giảm sảt cảo dấu hiệu 1iến quan đến độc tinh trên thần kinh (tổn thương thẳn kinh trung ương, kich thích mảng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh vỉễn, bệnh não). Khi sử dụng methotrcxnt Iiếu cao, dã ghi nhận hội chứng thần kinh cắp thoảng qua, biến hiện qua cảc triệu chứng như hảnh vi dị thường, triệu chủng vận động-oảm giảc khu trú (bao gồm mắt thị lưc Lạm thời) và phản xạ bất thường. Nguyên nhân ohính xác oủa biến cố nảy chưa được xác định. Trên các hệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cẫp (ALL), độc tính trên thần kinh nghiếm trọng (tốn thương hệ thần kinh) có thể xuất hiện sạn khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch với liếu trung bình (1 giin² BSA); biến cố nảy thường gặp trên cảc bệnh nhân dộng kinh toản thế hoặc động kinh oục hộ. Trên oáo bệnh nhân có biến hiện triệu chúng, bệnh chắt trắng não vả/hoặc bệnh calci hóa vi mạch đã dược ghi nhận thông qua chấn đoản hình ảnh. 23 Trong trường hợp hệnh bạch cầu lympho cấp, mcthoưexat có thể gây đau vùng bụng phía trên hến trải (viêm vỏ lách do sự phá hủy các tế bảo bạch oằu). Cần đặc biệt thận trọng trên oáo bệnh nhân suy gỉảm chức năng phổi. Các biễn chửng liên quan đến phổi, trản địch mâng phổi hoặc viêm phổi với cảc triệu chứng như ho khan, sốt, ho, đau ngực, khó thở, giảm oxy hóa và cảc vết thâm nhiễm trên phim x-quang lồng ngực hoặc viếm phổi không đặc hiệu xuất hiện trong khi đang sử dụng methotrexat có thế là oáo dắu hiệu gợi ý tổn thương nguy hiếm vả có thể dẫn đến tử vong. Sinh thiết phối giúp xảo định cảc biến chứng khảo (như phù mô kẽ, thâm nhiễm bạch cẩu đơn nhân hoặc 11 hạt không hoại tử). Nếu nghi ngờ gặp các biến oht’mg nảy, cần ngừng sử dụng 1ncthotrexat ngay lập tức và tiến hảnh thăm khảm cũng như cảo xét nghiệm cần thiết dể ioại trừ nhiễm khuẩn và ung thu'. Bệnh phổi do methotrexat có thể xuất hiện đột ngột tại bất kì thời điếm nảo trong khi sử dụng thuốc, có thế không có khả năng phục hồi hoản toản và đã được ghi nhận với mừc liếu thấp 7,5 Lngltưầh. Khi sử dụng methotrexat, nhiễm trùng cơ hội có thế xuât hiện, bao gôm viêm phổi do Pneumocystis carinit' có thế dẫn đến tử vong. Nếu các triệu chứng viếm phôi xuât hiện, cân lưu ý khả nãng bệnh nhân măc viêm phôi do Pneumocystis carinii. Đã ghi nhận cảc phản ứng trên da nghiêm trọug, đôi khi gây tử vong, như hội chửng Stevens Johnson vả hoại từ thượng bi nhiễm độc (hội chứng Lyell) sau khi sử dụng methotrexat liếu đơn hoặc liếu lặp lại. Nguy cơ nhiễm trùng tăng lến khi dùng các loại vaccin sổng trong khi đạng sử dụng phác đồ kìm tế bảo. Do đỏ, cần tránh dùng vaccin sống trên cảc bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Đã ghi nhận các trường hợp mắc bệnh đậu mùa Inn tỏa sau khi dùng vaccin phòng đậu mùa cho cảc bệnh nhân dang sử dụng mcthotrexat. Cảo tảo nhân kim tế bảo có thế lảm giảm sự hình thảnh khảng thế sau khi dùng vaccin cúm. Do ảnh hưởng tt'ên hệ miễn dịch, mcthotrexat có thế iảm sai lệch kết quả thử phản úng với vaccin (xét nghiệm miễn dịch học đề phải hiện phản úng miễn dịch), Liệu pháp vaccin oó thế mất tảo dụng trên cảc bệnh nhân đang sử dụng mcthotrcxat. Cẩn đặc biệt thận trọng khi sử dụng mcthotrexat trên các bệnh nhân nhiễm trùng tiến triễn. Chống chỉ định m.ethotrexat trên các bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch rõ rệt hoặc hội chửng suy gỉảm miễn dịch được chân đoán thông qua xét nghiệm. 24 Các bệnh u lympho ác tính đã được ghi nhận ít gặp khi sử dụng methotrexat liếu thấp; cảc bệnh nảy thuyên giảm trong một số trường hợp sau khi ngừng methotrexat và do đó, không cẩn diếu trị bằng cảc thuốc kìm tế bảo. Nếu bệnh u lympho xuất hiện, trưởc hết oần ngừng sử dụng methotrexat, chỉ nên cân nhắc biện phảp điếu trị thích hợp khi bệnh u lympho không thuyên giảm. Trong một nghiên cứu gần đây, không ghi nhận sự tăng tỷ 1ệ xuất hiện bệnh u lympho trong khi đỉếu trị bằng methotrexat. Các biên pháp kiểm tra và đảm hão an toảt_L sau đây được khuyến cảo (đặc bìệt khi sử dụng methotrexat 1iếu cao): Trước khi điều trị bằng methotrexat, cần thực hỉện các xét nghiệm sau đây: công thức máu toản phần (có xác định tỷ lệ oáo loại bạch cằn), tế bảo bạch cầu, tiếu cầu, enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase kiếm), bilimbin, albumin huyết thanh, nghiệm pháp đảnh giá khả nănglưu giữ cùa thận (kèm độ thanh thải creatinin nếu cần), huyết thanh chấn đoán viêm gan (A, B, C), nếu cằn thiết, có thể thực hiện xét nghiệm loại trừ lao và chỤp x—quang phổi. Xét nghiệm chức năng phối có thế cần thiết nếu nghi ngờ mắc bệnh phối hoặc nếu cảc trị số tham chiến liên quan tồn tại từ lần kiềm tra đầu tiên. Cần định kì giảm sát nồng độ methotrexat trong huyết thanh, tùy thưộc vảo liếu hoặc phảo đồ điếu trị được ảp đụng, đặc biệt là trong và sau khi sử dụng methotrexat liều cao (xem thêm mục Những dấu hiệu vả triệu chứng khi dùng rhuốc quá lỉều và Cần phải lảm gì khi dùng thuốc quá liều khuyến cáo). Bằng cách nảy, độc tính vả khả năng gây tử vong cùa methotrexat có thế giảm đáng kế. Trên cảc bệnh nhân bị trản dịch mảng phổi, tắc nghẽn đường tiêu hóa, điếu trị bằng cisplatin trước đó, mất nước, pH nước tiến giảm hoặc suy giảm chức nãng thận, nguy cơ xuất hiện biến cố tăng nồng độ methtrexat trong mảu hoặc trì hoãn sự giảm nồng độ methotrexat đặc biệt cao; cảc bệnh nhân nảy cần được giám sảt nghiêm ngặt. Tốc độ bải tiết methotrexat có thế giảm ở một số bệnh nhân không có cảc yếu tố nguy cơ kể trên. Cần phảt hiện hiện tượng nảy trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc, nếu không _ phát hiện kịp thòi, độc tính của methotrexat có thể trở thảnh không có khả năng hồi phục. Ẩ- Phác đồ bảo vệ bằng calci folinat (chống độc) được ảp dụng sau khi điếu trị bằng methotrexat với liếu từ 100 mgan2 BSA trở lên. Tùy theo mức liếu và thời gian truyền 25 methotrexat, cần sử dụng cảc mức liếu calci folinat khảc nhau để bảo vệ các mô trao đổi chất bình thường khòi độc tinh nghiêm trọng của methotrexat. Phác đồ chống độc bằng calci folinat thich hợp phải được áp dụng trong vòng 42 đến 48 giờ sau khi dùng methotrexat. Cần giảm sảt nồng độ methotrexat tại các thời điếm 24, 48 và 72 giờ sau khi dùng thưốc và các thời điếm sau đó (nếu cần) đề xảo định xem oần tiếp tục sử dụng calci folinat trong thời gian bao lâu. Trong khi sử dụng methotrexat, cõng thức máu, bao gôm sô lượng bạch câu vả tiêu câu phãi được giám sát liên tục (hảng ngảy hoặc một lân mỗi tuân). Trước khi sử dụng phác đồ kết hợp bao gồm methotrexat liếu cao, oần đảm bảo số lượng bạch cầu và tiểu cầu cao hơn giá trị tối thiếu được đưa ra trong phác đồ điếu trị tương ứng (số lượng bạch cầu từ 1000 đến 1500 tế bảo/ưl, tiếu cầu từ 50000 đến 100000 tế bảo/ụl). Giãm bạch cầu và giảm tiễu cầu thường xuất hiện sau 4 đến 14 ngảy kế từ khi sử dụng methotrexat. Pha giảm bạch cẩu thứ hai hiểm khi xuất hiện tại thời điếm 12 đến 21 ngảy sau khi sử dụng methotrexat. Trong điếu trị khối 11 tân sinh, chỉ nên tiếp tục phác đồ methotrexat nếu 1ợi ích dự kiến vượt trội so vói nguy cơ suy tủy nặng. Nhũng dâu hiệu đâu tiên của cảc biên chứng đe dọa tính mạng nảy có thế gôm: sôt, đau , . A - A . A . - A I . A 4 . Ă À họng, loet mem mạc miẹng, tnẹu chưng giong cum, suy ktet, ohay mau cam, xuat huyet dưới da. Đã ghi nhận thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, đặc biệt khi sử dụng thuốc kéo dải trên các bệnh nhân cao tuôi. Cân định kì tiên hảnh xét nghiệm đánh giá chức nãng thận, chức nãng gan và phân 1 . oẮ ttch nu’o'c tieu. Tăng transaminase thoáng qua vởi mức tăng 2-3 lần giởi hạn bình thường đã được ghi nhận trên 13-20% cảc bệnh nhân sử dụng methotrexat. Biến cố nảy thường không dẫn đến việc phải thay đối kế hoạch điếu trị. Tuy nhiên, bất thường enzym gan kéo dải vảlhoặc giảm albumin huyết thanh có thế lả dấu hiệu của độc tính nghiêm trọng trên gan. Nếu enzym gan tăng kéo dải, cần cân nhắc giảm liếu hoặc ngừng sử dụng thuốc. Trên cảc bệnh nhân rối loạn chức năng gan kéo dải, cần ngừng methotrexat trong mọi trường hợp. Chẩn đoản thông qua enzym gan không oho phép dự đoản chinh xảo sự phảt triến của tổn 26 thương hinh thải học gan rõ rệt; ngay cả khi transaminase trong giới hạn bình thường, xơ hóa gan vẫn có thế được ghi nhận thông qua xét nghiệm mô bệnh học hoặc hiếm gặp hon, xơ gan cũng có thể xuất hiện. Nếu enzym gan tảng kéo dải, cẩn cân nhắc giảm liếu hoặc tạm ngừng sử dt,mg thuốc. Chửc năng thận có thế xấu đi khi sử dụng methotrexat. Khuyến Cảo giảm sát creatinin, nre vã điện giải vảo ngảy thứ 2 và thứ 3, đặc biệt khi sử dụng mcthotrexat iiếLt cao, để phảt hiện sớm i-ệi loạn bải tiết methotrexat. Sử dụng methotrexat có thể gây suy thận cẩp với triệu chứng thiếu niệu/vô niệu và tăng creatinin. Nguyên nhân cùa biến chúng nảy có thế do sự lắng đọng methotrcxat vả chất chuyến của cùa thuốc nảy tại ống thận. Nếu oó bằng chứng cho thấy chức năng thận bị suy giảm (ví dụ, bệnh nhân gặp phản ứng bất lợi nghiêm trọng khi dùng methotrexat trưởc dó hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu), cần xảo định độ thanh thải creatinin. Chỉ nện chỉ định methotrexat liếu cao nếu độ thanh thải creatinin nằm trong giới hạn bỉnh thường. Do methotrexat thải trừ Chủ yểu qua thận, thải Ít'ừ của thuốc nảy có thế bị trì hoãn trong trường họp độ thanh thải creatinin giảm. Điếu nảy có thể gây các phản ứng bắt lợi nghiếm trọng. Cần giảm liếu nếu nồng độ creatinin tăng; nếu nồng độ creatinin huyết thanh trên 2 mg/di, không nên điếu trị bằng mcthotrexat. Trong trường hợp trị số creatinin nằm ở cận dưới của gíới hạn bỉnh thường (ví dụ, ở người cao tuổi), oẩn giảm sảt chức nãng thận thường xuyên hơn. Điếu nảy phải được đặc biệt lưu ý khi sử đụng thếm các thuốc lảm suy giảm bải tiết của methotrexat, gây độc tính trên thận (như thuốc chống thấp khớp không steroid) hoặc gây rối loạn hệ tao máu. Băi tiểt qua nước tiễu và trị số pH nước tiễu được giảm sải trong quả trinh truyền methotrexat. Để giảm độc tinh trên thận vả dự phòng suy thận, bổ sung đầy đủ dịch theo đường tĩnh mạch và kiếm hỏa nước tiến (pH nước tiểu 2 7) Là cảc biện phảp cần áp dụng khi điếu trị bằng methotrexat liếu cao. Các biến cố gây mẩt nước như nôn, tiêu chảy, viêm miệng có thế lảm tăng độc tính cún methotrexat do nồng độ thuốc tăng lến. Trong trường họp nảy, cẩn ngùng mcthotrexat cho đến khi tình trạng mất nước đã được điều trị. Cần kiểm tra khoang mỉệng vả ht_mg hảng ngảy để phát hiện những thay đổi bất thu'òng của niêm mạc. 27 Cảo đôi tượng bệnh nhân cân được giám sát chặt chẽ bao gồm bệnh nhân sử dụng pháo độ xạ trị tích cực trước đó, thế trạng kém, người chưa thảnh niên hoặc người cao tuối. Cần theo dõi thường xưyên hon trong giai đoạn đầu điếu trị, khi thay đổi liếu hoặc khi xuất hỉện các yếu tố nguy cơ lảm tăng nồng độ mcthotrcxat (ví dụ mắt nước, suy giảm chức nãng thận, chỉ định thêm hoặc tăng cường cảc thuốc dùng kèm như thuốc chống thẩp không steroid). Sử đunn thuốc trên trẻ em Cẩn đặc biệt thận trỌng khi Sử dụng methotrexat trên trẻ em. Cần tham khảo cảc phảc đồ điếu trị chưẩn được xây dựng riếng cho trẻ em. Trên cảc hệnh nhỉ mắc bệnh hạch cầu lympho cẩp (ALL), độc tỉnh trên thần kinh nghiêm trọng oó thể xuất hiện sau khi dùng methotrcxat đường iĩnh mạch với lỉều trung bình (1 gJ'm2 BSA), thường gặp trên các bệnh nhân động kinh toản thế hoặc động kinh cục bộ. Bệnh chắt trắng não vả/hoặc bệnh oalci hóa vi mạch não thường được ghi nhận bằng ohẩn đoản hinh ảnh trên cảc bệnh nhân có biếu hiện triệu chứng. Sử dung thuốc trên ngưòi cao tuổi Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi. Các bệnh nhân nảy cằn được thăm khảm thường xuyến để phải hiện sờm oáo dấu hiệu độc tính. Dược lý lâm sảng cùa methotrexat trên bệnh nhân cao tuốt chưa được nghiên cứu đầy đủ. Cần hiệu chinh liếu methotrexat theo sự giảm chức năng gan và ohức năng thận liến quan đến tuổi. Cảo phác đồ điếu trị thay đồi một phần, ví dụ, phảc đồ điếu trị bệnh bạch cầu lympho cấp, đã được xây dựng cho bệnh nhân cao tuổi (từ 55 tuối trở lên). Sử đune thưốc ớ nam giởi Methotrexat có thể gây độc tinh di truyền. Do đó, nam giới đang điếu trị bằng mcthotrcxat được khuyến cảo không nến sinh con trong khi dùng thuốc vả iến tới 6 tháng sau khi ngừng thuốc. Do sử dụng mcthotrexat có thể gây rối ioạn nghiêm trọng vả không hồi phục quá trinh sản xuẩt tinh t11`Jng, nam giỏi cần được tư vấn phương án lưu giữ tinh trùng tru'ởc khi bắt đấu điếu trị. Thời kì mang thai và cho con bú T hờí kì mang thai Không nến sử dụng methotrexat trong thời kì mang thai do đã có bằng chửng về nguy oơ gây dị tật thai nhi trên người (dị tật sọ mặt, tim mạch và các chi). 28 " Do đó, phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản phải được ioại trừ khả năng đang mang thai bằng phương phảp tin cậy, ví dụ các xót nghiệm xảo định tình trạng mang thai, trước khi bắt đẩu điếu Lii. Cảo bệnh nhân nữ cần sử dụng biện pháp tránh thai hữu hiệu để trảnh mang thai trong khi điếu trị và tối thiếu 3 thảng kể từ khi ngừng điếu trị bằng methotrexat. Trái lại, nếu bệnh nhân mang thai trong thời kì nói trên, hoặc nếu cần phải sử dụng thuốc trên bệnh nhân mang thai, cần có sự tư vẳn y khoa để xem xét nguy cơ xuất hiện các phản ứng có hại đối với bảo thai trong quá trình điếu trị và chi nến bắt đầu sử dụng thuốc khi lợi ích vượt trội so với nguy cơ xảy ra đối với bảo thai. Do methotrexat có thể gây đột biến gen, nam giới và nữ giới đếu phải sử dụng một biện pháp tránh thai hữu hiệu trong vả sau khi điếu trị bằng thuốc nảy. Nếu có ý muốn mang thai, cằn xin tư vắn tại một trung tâm tư vấn về gen, nễu có thế, việc nảy cần được thực hiện trước khi điều tri,. T hời kì cho con bú Do mcthotrcxat vảo được sữa mẹ, không được cho con bú trong quá trình diếu trị . Nếu cằn sử dụng mcthotrcxat trong thời kì cho con bú, phải ngững việc cho con bú (xem mục Khi nào không nên dùng thuốc nảy). Ảnh hưởng đển khả nãng lái xe và vận hảnh mảy móc Khi sử dụng mcthotrexat, các phản ứng bất lợi trên thẳn kinh trung ương như mệt mỏi, chóng mặt có thể xuất hiện, khả năng lải xe vả vận hânh mảy móc có thế bị suy giảm trong một số trường hợp. Ành hưởng nảy tăng lến khi sử dụng thuốc cùng với rượu. 14. Khi nâo cẩn tham vẩn bảo sỹ, dược sĩ: Nểu cần thôm thông tin Xin hoi ý kiến bác sỹ hoặc dược sĩ. 15. Hạn dùng của thuốc: 24 tháng kế từ ngảy sản xuất. Hạn dùng sau pha: Khuyến cảo sử dụng dung dịch đã pha ngay khi có thế. Trong trường hợp không thể dùng ngay, thời gian tối đa để bảo quản dung dịch truyền mcthotrcxat 5 mg/ml vả 20 mg/ml pha trong natri clorid 0,9%; glucose 5%; glucose 10% và ringer- lactat lả: - 7 ngảy trong tủ lạnh (2°C - 8°C), trảnh ảnh sáng 29 - Hoặc 28 ngảy ở nhiệt độ phòng (20°C—25°C), tránh ánh sảng — Hoặc 7 ngảy ở nhiệt độ phòng (20°C—25°C), không trảnh ảnh sảng. 16. Tên, địa chỉ cũa cơ sở sản xuất: EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Áo 17. Ngây xem xét sửa đổi, cập nhật lại nội dung hướng dẫn sử dụng thuốc: ...... (CDS v 02_12_2014) 30 M-J _“ ²ff Hương dẫn sử đụng thuốc cho cán bộ y tế Thuốc bán theo đon METHOTREXAT “EBEWE” SOOMG/SML l. Thănh phần cẩu tạo của thuốc: Mỗi lọ 5m1 chứa 500mg hoạt chất methotrexat. Tá dược: natri hydroxyd, nước pha tiêm. 2. Dạng bão chế: Dung dịch đậm đặc để pha dung dịch tỉêm truyền. 3. Đặc tính dược lực học: Nhóm dược lý điếu trị: Thuốc độc tế bảo: cấu trúc tương tự acid folic Mã ATC: LOlBAOI Cơ chế tảo dụng: Methotrexat lá thuốc đối khảng acid folic có tảo dụng độc tế bảo. Methotrexat ức ohế quá trình chuyến hóa aoid folic thảnh aoid tetrahydrofolic do thuốc có ải lực mạnh hơn với enzym dihydrofolat reductase so vởi cơ chất acid folic tự nhiên. Kết quả là ức chế quá trình tổng hợp ADN và hinh thảnh cảc tế bảo mới. Methotrexat tảo dụng đặc hiệu trên phase S trong chu kỳ phân bảo. Hiệu quả lâm sảng và độ an toảrt: Cảo mô đang ương quá trinh tăng sinh như cảc tế bảo ảo tính, tủy xương, tế bảo bảo thai, biếu mô, niêm mạc miệng và niêm mạc ruột thường nhạy cảm nhất với methotrexat. 4. Đặc tính dược động học: Hắn thu: Sau khi dùng đường tĩnh mạch, nồng độ đinh của methotrexat trong huyết thanh đạt được sau khoảng 0,5 - 1 giờ. Có sự khảo biệt lón giữa cảc cả thế và trên timg cả thế, đặc biệt khi dùng liếu lặp lại. Hấp thu đường uống bão hòa ở liếu trên 30 mg/m2 Phân bố: Khoảng một nửa lượng methotrexat được hấp thu gắn với protein huyết tương, tuy nhiên sự gắn nảy có thế bị đảo ngược và methotrexat khuếch tản đễ dảng vảo bên trong tế bảo với nồng độ cao nhất đạt được trong gan, lách và thận dưới dạng polyglutamat vả có thế được duy trì trong vải tuần hoặc vải thảng. Methotrexat cũng vảo được dịch não tủy với nồng độ thấp hơn. ChLLVến hóa sinh hoc vả thải trừ: Thời gian bán thải của thuốc khoảng 3 đến 10 giờ khi điều trị ở liếu thấp và khoảng 8 đến 15 giờ với liều cao. % f 4ớilOOO mg/mz BSA) được chỉ định trong điều trị các bệnh ung thư sau: Bênh sarooma xương — Sử dụng kết hợp với cảc thuốc kìm tế bảo khảo trong phảc đố điếu trị bổ trợ và phảc đồ bổ sung trước điếu trị chính. Bênh u lvmpho không Hodgkin — Ở người lớn sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bảo khảo trong điếu trị bệnh LL lympho không Hodgkin mức độ ảo tinh trung bình hoặc cao - Ở trẻ em kết hợp với các thuốc kim tế bảo khảo - Điếu trị ban đầu bệnh u lympho không Hodgkin khu trú tại hệ thần kinh trung ương trước khi tiến hảnh xạ trị Bênh bach cầu lvmpho cấp ( ALL) Methotrexat liếu oao được sử dụng kết hợp với oảc thuốc kìm tế bảo khảo để điếu trị bệnh bạch cầu lympho cẩp ở trẻ em và người lớn. Methotrcxat liếu cao đã chứng minh hiệu quả trong cảc phảc đồ điếu trị khác nhau, đặc biệt trong điếu trị và dự phòng toản thân bệnh bạch cầu mảng não. 7. Liều dùng, cảoh đùng: Cảnh báo quan trọng liên quan đến liếu của methotrexat: Liều của methotrexat trong điều trị ung thư phải được xảo định một cách thận trọng và phải được hiệu chĩnh theo diện tich bề mặt cơ thể. Sai sót vế liếu khi sử dụng methotrexat có thể gây cảc phản ứng bất lợi nghiêm trọng bao gồm tử vong. Cán bộ y tế vả bệnh nhân cần được hướng dẫn đầy đủ. Mcthotrexat chỉ nên được chỉ định bởi cảc bảo sĩ oó đầy đủ kinh nghiệm trong sử dụng cảc hóa trị liệu điếu trị khối u. Bác sĩ điếu trị xác định độ dải đợt điếu trị dựa trên phảc dỗ diếu trị vả cấn oăn cứ vảo từng trường họp cụ thế. Mcthott’oxat có thể được sử dụng theo đường tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc nội tủy (với đường nội tùy, chỉ nến sử dụng dạng thuốc có nổng độ thấp). Khi sử dụng phảc đồ liếLt cạo, methotrexat được sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch liên tục (pha loãng thuốc với dung dịch glucose hoặc natri clorid). Khi sử đụng đường nội tủy, không được trộn methotrexat vởi cảc dưng dịch có chứa chất bảo quản và cần sử dụng dạng thuốc có nồng độ thắp. Đã ghi nhận cảo trường hợp tử vong do độc tính của thuốc sau khi sử dụng thuốc theo đường tĩnh mạch hoặc nội tủy với liếu lượng được tính toản không chính xảo. Phải hiệu chinh liếu một cách thận trọng. Trước khi truyền, dung dịch thuốc đậm đặc cần được pha loãng vởi dung dịch natri clorid 0,9%, glucose 5% và dung dịch Ringer. Tránh đê mcthotrexat tiêp xúc với da và niêm mạc. Trong trường hợp bị phơi nhiêm với thuôo, oân nhanh chóng rửa vùng diện tich oơ thế bị ảnh hưởng vởi nhiếu nước. Cẩn phải định luợng được nồng độ methotrexat trong huyết thanh trong quá trình điếu trị bằng methotrcxat. Phác đồ đỉếu trị bằng methotrexat được phân loại như sau: - Phác đổ methotrexat liều thấp Liều đơn dưới 100 mng² diện tích bề mặt cơ thể (BSA) - Phác đồ methotrexat liều trung bình Liều đơn từ 100 mng² đến 1000 ingxm² BSA - Phác đồ methotrexat liễu cao Liều đơn trên 1000 mgÍm2 BSA. Caloi folinat Sau khi sử dụng liếu đơn mcthotrexai iù' 100 mgÍm2 BSA trở lến, phải sử dụng thêm calci folinat (điếu trị giải cứu — resouc). Liều dùng trên bênh nhân sưv giảm chức năng thân Liều của tncthotrexat trên bệnh nhân suy giảm chức nãng thận cần được hiệu chỉnh giảm theo độ thanh thải creatinin và nồng độ methotrexat huyết thanh. Chức năng thận có thế xấu di do sử dụng mcthotrexat. Do methotrexat được thải trừ chủ yếu qua thận, nồng dộ thuốc trong hưyết tương trên cảc bệnh nhân giảm độ thanh thải oreatỉnin được đự đoản sẽ tăng cao kẻo dải và có thể dẫn đến cảc phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Do đó, trong nướng hợp suy giảm chức năng thận, oần hiệu chinh chế độ lỉếu theo độ thanh thải creatinin và nồng độ methotrcxat trong huyết tương theo bảng dưới đây. _Độ,tlnnb,thậì.9ưẽtitiill…, _ ___… __ Liều _…_…… …… _… __ _ ___… , > 80 mllphút Liếu chuẩn khuyến cảo ị , = 80 mi/phút 75% liêu ohuân khuyến oáo 1 = 60 ml/phút 63% liếu chuẩn khuyến cảo i LJ< 60 ml/phứt Sử dụng thuốc khảo thay thế ỷ › __ Liều trên cảo bônh nhân có biếu hiên ứ dich bếnh lv Methotrexat chỉ được bải tỉết chậm từ cảc ổ ứ dịch bệnh lý tại cảc khoang của cơ thể như dịch cổ trướng hoặc địch trản mảng phổi (cũng được gọi là ngãn thứ ba,), đẫn tới kẻo dải thời gian bản thải và tăng độc iinh của thuốc. Trên các bệnh nhân có ngăn thứ ba rõ rệt, cần loại bỏ dịch bằng phương pháp chọc hút trước khi sử dụng methotrexat. Cẩn giảm liếu methotrexat dựa trên dữ lỉệu nồng độ methotrexat trong huyết thanh, Liều trện bệnh nhãn cao tuối Dược lý iâm sảng của methotrcxat chưa được nghiến cửu đầy đủ trên cảc bệnh nhân cao tuồi. Người cao tuối cần được giảm sảt chặt chẽ trong khi điếu trị bằng mcthotrexat đề phải hiện sớm bất kỳ phản ứng có hại tiếm tảng nảo. Do ohức năng gan, thận và mức dự trữ folat có thế giảm ở người cao tuối, nến sử dựng mức liếu tương đối thấp trên oảc bệnh nhân nảy. Đối với cảc bệnh nhân cao tuối (từ 55 tuối trở lẽn), cần thay đối một phần phảc đồ điều trị, ví dụ, erng đỉều trị bệnh bạch cầu lympho cấp. Liều trên trẻ em Methotrexat phải được sử dụng đặc biệt thận trọng trên trẻ cm và phải tuân theo cảc phảc đồ điều trị thích hợp. Liều trên bênh nhân suy giảm chức nãnq gan Mcthotrexat nên được sử dụng đặc biệt thận trọng, nhất là trôn bệnh nhân hiện đang có bệnh gan rõ rệt hoặc có bệnh gan từ trưởc, đặc biệt do rượu. Methotrexat chống chỉ định nếu bilirubin >5 mg/dl [85.5 ụmol/l). Trong trường hợp cảc cnzym gan tăng liên tục, nôn cân nhắc giảm liều hoặc ngừng điều trị. Đã ghi nhận căc trường hợp tử vong do độc tỉnh của thuốc sau khi dùng thuốc theo đường tĩnh mạch và nội tủy với liều lượng được tính toản không chính xảo. Phải hiệu chỉnh Iỉều một cảoh thận trọng. Các bỉện pháp kiểm soát vả đảm bảo an toản được khuyến cáo Xem lưu ý tại mục Các trường họp lhận trọng khi dùng thuốc. Trong thời gian đỉều trị bằng methotrcxat, bệnh nhân phải được giảm sảt chặt chẽ nhằm phảt hỉện kịp thời cảc biếu hiện độc tính của thuốc. Cảo khuyến cảo về líều lượng và cảoh sử dụng mcthotrcxat cho cảc chỉ định khảo nhau có thể khảo nhau đảng kề. Liều lhu'ờng dùng hoặc phảc đồ điều trị đã được thíết lập tốt, thể híộn hiệu quả trong điều trị cảc bệnh líên quan được đưa ra dưới dây để tham khảo. Xín vui lòng tìm hỉễu chỉ tỉết hơn từ tâí lỉệu chuyên môn được cung cẳp theo yêu cầu cùa ban. a) Sử dụng methotrexat đường toản thân (tĩnh mạch và tiêm bắp) trong điều trị khối u Phảc đồ methotrexat lỉều thẩp (liều đơn < 100 mg/m2 BSA) và liều trung bình (liều đơn 100 mgfm2 BSA — 1000 mg/m2 BSA): Khối u lá nuôi ác tính Bệnh nhán có tiên lượng tốt ( “nguy co' thấp ") .Phảc đồ đơn thảnh phẩn: Methotrcxat iỉềư 0,4 mg/kg cân nặng (bodywcight — BW), tiêm bắp vảo ngảy 1 đến ngảy 5 ; lặp lại sau khi ngừng thuốc 7 ngảy; hoặc 1 mgf'kg BW methotrexat tiêm bắp vảo ngảy 1, 3, 5 và 7; 0,1 mgfkg BW calci folinat tiêm bắp tại thời điếm 24 giờ sau mỗi lần dùng methotrexat; lặp lại sau khi ngừng thuốc 7 ngảy. Bệnh nhân có tỉẽn lượng xấu ( “nguy cơ cao ”) Trong phảc đồ kết hợp vởỉ cảc thuốc khác theo phảc dỗ EMA/CO: Methotrexat tiêm tĩnh mạch liều đơn 300 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (etoposỉd, methotrexat/calci folinat vả actinomycin D trong chu kỳ A; cyclophosphamid vả vincristin trong chu kỳ B). Chu kỳ A Vả chu kỳ B được sử dụng luân phiên vởi khoảng cách 7 ngảy (ngảy 1 dùng chu kỳ A, ngảy 8 dùng chu kỳ B, ngảy 15 dùng chu kỳ A. ..). Ung thư vú Mcthotrcxat 40 mglm2 BSA đường tĩnh mạch vảo ngảy 1 và ngảy 8 kểt hợp vởi cyclophosphamid đường uống hoặc đường tĩnh mạch vả dẫn chẳt fluorouracil đường tĩnh mạch theo phảc đồ CMF. Ung thư biểu mô vùng đằu và cổ Methotrexat tỉêm bolus tĩnh mạch liều 40-60 mg/m² BSA một lằn mỗi tuần trong phảc đồ đơn thảnh phần. U lvmpho không Hodein Methotrexat được sử dụng trong điều trị bệnh u iympho không Hodgkin ở trẻ em và người lởn trong phảc đồ điều trị phức hợp. Các yếu tố bao gồm ioạỉ mô, giai đoạn của bệnh và mổi cũa bệnh nhân được cân nhắc để lựa chọn một phác đồ thích hợp đã được thiêt lập. Dối vởi bệnh u lympho nguyên bảo lympho ở trẻ cm vả người lởn, có thế được ảp dụng điều trị đặc hiệu theo phảc đồ được đề xuất cho bệnh bạch cầu lympho cấp. Trong những trường hợp cụ thể, cần luu ý những khuyến cảo đã được đề cập trong các phác đồ trinh liên quan. — Trên trẻ em Xem phác đồ methotrexat liều cao - Trên người lớn có mức độ ác tính trung bình hoặc cao Mcthotrexat được sử dụng [rong phảc đồ ProMACE-CytaBOM (phác dỗ phối hợp gồm prednison, doxorubicin, cyclophosphamid, ctoposid, cytarabin, bleomycin, vincristin, methotrexat/calci folinat) vởi liếu dơn 120 mg/m2 BSA. Bênh hach cầu lvmpho cắp Methotrexat liều thấp được sử dụng trong phảc đồ điều trị phức hợp để duy trì sự thoái lui của bệnh trên trẻ em vả người lớn (ví dụ, phác đồ của Nhóm nghiên cứu tiến cửu đa trung tâm Đức trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở người lởn, nhóm nghiên cứu “GMAIL” hoặc BFM, xem mục dưới đây). Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 20 đến 40 mg/m² BSA methotrexat. Phác đồ methotrexat liễu cao (Liều don › moo gfm² BSA) Trong cảc chỉ định khác nhau cùa phảc đồ methoưexat liều cao, một số phảc để phối hợp đa hóa trị liệu bao gồm methotrexat đă được chứng minh tính hiệu quả. Hiện tại, không có phảc đồ điều trị nảo có thế được xem lả phảc đồ điều trị chuẩn. Do có những khuyến cáo khảo nhau về liều lượng Vả cảoh sử dỤHg thuốc trong phảc đồ mcthotrcxat lỉều cao, chế độ liều chỉ có thể được đưa ra để minh họa. Đế có thêm chi tiết, xin vui lòng tham khảo tâi liệu chuyên môn hoặc cảc phác đồ điều trị cụ thể. Phương pháp kiểm tra và đảm bảo độ an toản trong phảc đồ methotrexat liều cao được đề cập tại mục Các trường họp Ihận trọng khi dùng thuốc. Cẩn định kì giảm sát nồng độ methotrexat trong huyết thanh trong và sau khi điều trị bằng methotrexat. Các thời điềm giảm sải và trị số gìởi hạn của nồng độ gây độc của mcthotrcxat trong huyết thanh mà tại đó, cần có biện phảp can thìệp như tăng liều calci folinat vảÍhoặc tăng nhu cẩu bổ sung dịch truyền tĩnh mạch, được tham chiếu từ cảc phảc đồ điều trị đơn độc. Sau khi điểu trị bằng mcthotrexat liều cao, cần sử dụng calci folinat để giảm độc tính của methotrexat (xem mục Các trường hợp thận trọng khi dùng thuốc). Sarcoma xương Methotrexat liều đơn từ 6 đển 12 gỉm2 BSA truyền tĩnh mạch được sử đụng để điều trị bệnh sarcoma xương trong cảc phác đồ phối hợp khảo nhau. Thông tin chi tiết được lấy từ các phảc đồ điều trị đã được thiết lập, trong đó có phảc đồ hìện tại của Nhóm hợp tảc nghiên cún Sarcorna xương COSS. Bênh lymnho không Hodgkin — Trên trẻ em Khoảng liều: liều đơn từ 300 mg/m² BSA tởi s glin² BSA dạng truyền tĩnh mạch Thông tin chi tiết được lấy từ cảc phảc đồ điều trị đã được thiết lập như cảc phảc đồ hiện tại của Nhóm nghiên cứu NHL—BFM (Nhóm nghiên cứu Berlin—Frankfurt-Mũnster) cho loại mô tương ứng - Bệnh u ìympho không Hodgkin khu trú chủ yếu tại thẩn kinh trung ương Trong điều trị bệnh u lympho khu trú ở thần kinh trung ương, chưa thể thiết lập phảc đồ điều trị và chế độ liều chuẩn. Trong các nghìên cứu, mcthotrcxat Sử dụng đường tĩnh mạch, liều đon từ 1500 mglm2 đến 4000 mglm2 BSA, dùng đơn độc hoặc phối hợp vởi phác đồ xạ trị vảlhoặc methotrexat đường nội tủy hoặc kết họp cảc hóa trị liệu khảo đã thể hiện hiệu quả điều trị. Thông tin chi tiểt có thể tham khảo từ tải liệu chuyên môn lìên quan. Đối với phác đồ điều trị bệnh u lympho không Hodgkin khu trú chủ yếu ở thẩn kình trung ương trên cảc bệnh nhân suy giảm miễn dịch (ví đụ, suy giảm miễn dịch do nhiễm HĨV), tham khảo tải liệu chuyên môn dảnh riêng. Bênh bach cẩu lvmpho cẳD Methotrexat liều cao đã được chứng minh tính hiệu quả trong cảc phảc đồ điều trị khác nhau để điều trị bệnh bạch cằu lympho cắp, đặc biệt trong dự phòng toản thân và điều trị bệnh bạch cầu mảng não. Khi lựa chỌn một phảc để phối họp thích hợp vả đã được thiết lập, cẩn lưuý các yếu tố thuộc về cảc nhóm nguy cơ khảc nhau, phân nhóm miễn dịch và tuối. Cảc phảc đồ điều trị đặc biệt được sử dụng trong bệnh bạch cầu lympho cấp loại tế bảo B. - Bệnh bạch cầu lympho cầp ở trẻ em Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 1 glm² BSA đến 5 glm² BSA (trong phảc đồ cùng cố). Thông tìn chi tiết được tham khảo từ các phác đồ điều trị đã được thiết lập cho điều tlị bệnh bạch cằu lympho cẳp Ở trẻ cm, Ví dụ phảc đổ ALL-BFM hiện tại (nhóm nghiên cứu Berlin-Frankfurt-Mũnster). - Bệnh bạch cầu lympho cấp ở người lớn Để sử dụng methotrexat lỉều cao trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cắp ở người lón, tham khảo cảc phảc đồ điều trị hiện tại cúa nhóm nghiên cún GMALL. Ví dụ, liều đơn 1,5 g/m² BSA đă được sử đụng, phụ thuộc vảo loại mô, b) Sử dụng nội tủy Chỉ được dùng nội tủy các sán phâm chửa methotrexat đã được pha loãng đến nồng độ khỏng vượt quá 5 mg/ml meiholrexaL Sử dụng methotrexat nội tủy đã thế hiện hiệu quả trong dự phòng vả điều trị bệnh bạch cầu mảng não hoặc điều trị bệnh u lympho khu trú chủ yếu ở não. Có thể tham khảo các thông tin chi tiết như sử dụng phối hợp methotrexat nội tủy vởi các thuốc khảo dùng nội tủy hoặc toản thân hoặc phối hợp với phác đồ xạ trị từ tải liệu chuyên môn dảnh riêng. Khi dùng nội tủy, liều methotrexat được hiệu chỉnh theo tuối do thể tích dịch não tủy có mối tương quan chặt ohẽ hơn với thể tích não ước tỉnh theo tuổi so với diện tích bề mặt cơ thể hoặc cân nặng. - Trẻ em dưới 1 tuổi: 6 mg methotrexat tiêm nội tủy - Trẻ em 1 tuổi: 8 mg methotrexat tiêm nội tùy Í - Trẻ em 2 tuổi: 10 mg methotrexat tiêm nội tủy - Trẻ em 3 đến 8 tuổi: 12 mg methotrexat tiêm nội tùy - Trẻ em trên 8 tuỗi: 12 mg lên đến tối đa 15 mg methotrexat tiêm nội tủy Bảo sĩ điều trị quyết định thời điếm, tẩn suất và khoảng thời gian sử dụng mcthotrexat tiêm nội tủy theo cảc phảc đồ điểu trị chuyên biệt vả oăn cứ vảo từng tình huống cụ thế. Sau khi pha loãng chế phẩm thuốc chứa methotrexat, nỗng độ methotrexat để dùng nội tùy không dược vượt quá 5 mg/ml. Nên pha loãng thuốc vởi nước pha tiêm. Hiện tại, chỉ oó một lượng thông tin hạn chế liên quan đến tiêm nội tủy dung dịch methotrexat nồng độ cao (ví dụ, pha loãng tởi nồng độ 25 mg/ml). 8. Chỗng chỉ định: Chống chỉ đinh methotrexat trong cảc trường họp sau: ~ Dị ứng vởi methotrexat hoặc bất kì tả dược nảo — Nhiễm trùng nặng vả/hoặc đang tiến triển … Viêm miệng, loét đường tiêu hỏa - Suy giảm chức nảng gan rõ rệt - Suy giảm chức năng thận rõ rệt [độ thanh thải creatinin < 60 mllphút) - Rối loạn chức năng hộ tạo máu (ví dụ, mới trải qua pháo dỗ hóa trị hoặc xạ tri) - Suy giảm miễn dịch - Uống nhiều rượu - Thời kì oho con bú (xem mục T hời kì mang thai và cho con bú) - Thời kì mang thai, trừ khi có chỉ định bắt huộc (xem mục T hời kì mang thai vả cho con bú). 9. Các trưòng hợp thận trọng khi dùng thuốc: Việc điều ưi cần được thực hiện bởi một bảo sĩ có kinh nghiệm trong điều trị khối u, đồng thời có nhiều kinh nghiệm sử dụng methotrexat. Do nguy cơ xuất hiện những phản ứng ngộ độc nghiêm trọng (có thể gây tử vong) khi sử dụng thuốc trên oảc bệnh nhân mắc bệnh khối u, chỉ nên sử dụng methotrexat, đặc biệt vói liều trung bình hoặc cao, trên cảc bệnh nhân mắc khối u đe dọa tính mạng. Đã ghi nhận các tmờng hợp tử vong khi sử dụng methotrexat để điều trị cảc bệnh khối u. Trong khi điều iii bằng methotrexat, phải giám sát ohặt chẽ bệnh nhân để phát hiện sởm oáo biểu hiện độc tính. Cần giải thích cho bệnh nhân về lợi ích và nguy cơ có thể xảy in (bao gồm c-ảc dấu hiệu sớm và triệu chúng ngộ độc) khi sử dụng methotroxat. Ngoài ra, oần lưu ý bệnh nhân về sự cần thiết phải tham vấn hảo sĩ ngay khi cảc triệu chứng ngộ độc xuất hiện và biện pháp eẩn thiết để giảm sát các triệu chứng ngộ độc sau đó (bao gồm cảo xét nghiệm định kì). Chưa có nghiên cứu vẽ việc sử dụng phảc đô liêu cao trong điêu trị ung thư ngoải cảc chỉ định đã được câp phép; lợi ích điêu trị ohưa được chứng minh. Các phản ứng có hại có thể không thoái lui hoản toản sau khi ngừng thuốc. Cần phải định lượng được nồng độ methotrexat trong huyết thanh khi điều trị bằng methotrexat. Trên cảc bệnh nhân với ứ dịch bệnh lý tại cảc khoang cơ thể (“ngăn thứ ba”) như dịch oố trướng hoặc dịch trản mảng phối, nửa đời thải trừ eùa methotrexat trong huyết tương bị kéo dải. Cần điều trị ú” dich bằng phương phảp chọc hút (nếu oó thề ảp dụng) trưởc khi sử dụng methotrexat. Il Nêu xuât hiện viêm Ioét miệng hoặc tiêu chảy, nôn ra máu, phân chuyên mâu đen hoặc phân lân mảu, cân ngừng sử dụng thuốc, nếu không bệnh nhân có thể gặp viêm ruột và tử vong do thủng ruột. Cần thận trọng trên các bệnh nhân đái thảo đường phụ thuộc insulin, do dã ghi nhận cảc trường hợp đơn lẻ phảt triển xơ gan không kèm tăng ngắt quãng enzym transaminase. Tương tự cảc thuốc kìm tế bảo khác, methotrexat có thể gây hội chủng ly giải khối u trên cảc bệnh nhân có khối u đang tăng trưởng nhanh. Có thể ngăn 1'ìgù'â hoặc giảm biến chửng nảy bằng cách sử đụng thuốc hoặc điều trị hỗ trợ thích hợp. Trong oảc trường hợp mà trước đó đã sử dụng các thuốc có độc tính tích lũy trên tủy xương hoặc đã trải qua phảc đồ xạ trị bao gồm xạ trị tủy xương, dự trữ tủy xương có thể gỉảm. Điều nảy có thế lảm cho tùy xương tăng nhạy cảm Vởi Việc điều trị bằng methotrcxat, đẫn đến tăng ức chế hệ tạo máu. Khi sử dụng methotrexat dải hạn, có thể sinh thiết tùy xương nếu cằn. Xạ trị trong khi đang sử dụng mothotrexat có thể gây tãng nguy cơ hoại tử Xương hoặc mô mềm. Những tảo dụng không mong muốn nghiêm trọng trên thần kinh, từ đau đầu đến liệt, hôn mê và phản ứng kiêu đột quỵ đă được ghi nhận trên thiếu niên và người trưởng thảnh trẻ tuối sử dụng mcthotrcxat phổi hựp với cytarabin. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng đồng thời các chế phẫm chứa thuốc chống viêm không steroỉd vả methotrexat. Cảo phản ứng bất lợi nghiêm trọng Có thể dẫn đến tử V0ng liên quan đến phối hợp nảy bao gồm suy túy nặng không mung đợi, thiểu máu bất sản và độc tính trên đường tiêu hóa đã được ghi nhận, đặc biệt khi sử dụng liều cao methotrexat. Do độc tính trên gan cúa thuôo nảy, cân hạn chế sử đụng rượu và cảc tảo nhân có độc tính với gan hoặc có nguy oơ gây độc vởi gan trong khi điêu trị băng methotrexat. Methotrexat có thể gây viêm gan cấp và mạn, đôi khi gây độc tính trên gan đe dọa tính mạng (xơ hóa và xơ gan), tuy nhiên, nhìn chung oáo phản úng nảy chỉ xảy ra khi sử dụng thuốc dải hạn. Tăng enzym gan cẳp thường được ghi nhận. Enzym gan thường tăng l') thoảng qua` không triệu chứng và không phải iả dấu hiệu bảo trước sự phát trỉến bệnh gan sau đó. Methotrexat gây tải hoạt hỏa virus viêm gan B hoặc lảm trầm trọng thêm bệnh viêm gan C, có thể dẫn đển tử vong trong một Số trường hợp. Một số trưòng hợp tái hoạt hóa viêm gan B xuất hiện sau khi ngừng methotrexat. Cần thục hiện khảm lâm sảng và xét nghiệm oận lâm sảng để đảnh giá tình trạng bệnh gan trên cảc bệnh nhân có tiền sử nhiễm virus vỉêm gan B hoặc C. Do đó: việc sử đụng methotrexat có thể không thích hợp trên một số bệnh nhân. Trên các hệnh nhân được chiếu xạ sọ não trước đó, bệnh chẩt trắng não đă được ghi nhận sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch. Bệnh chắt trắng năo mạn tính cũng xuất hiện trôn cảc bệnh nhân sử dụng phảc đồ methotrexat liều eao iặp lại kèm oalci folinat mã không trải qua chiếu xạ sọ năo. Có bằng ohúng cho thắy điểu trị kết hợp bằng chiếu xạ sọ não và sử dụng methotrexat nội tùy lảm tăng tỷ lệ gặp bệnh chẳt trắng não (xem thêm mục Tác dụng không mong muốn). Sau khi sử dụng methotrcxat nội tủy, bệnh nhân phái được giảm sảt các dấu hiệu liên quan đến độc tính trên thần kinh (tốn thương thằn kinh trung ương, kích thích mảng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh năn). Khi sử dụng methotrexat liều cao, đã ghi nhận hội chứng thần kinh cấp thoáng qua, biếu hiện qua cảc triệu chứng như hảnh vi dị thường, triệu chứng vận động-cảm gỉảo khu trú (bao gổm mắt thị lực tạm thời) và phản xạ bắt thường. Nguyên nhân chính xác cùa biển cố nảy chưa được xảo định. Trên các bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cắp (ALL), độc tinh trên thần kinh nghiêm trọng (tổn thương hệ thẩn kinh) có thể xuất hiện sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch vởi lỉồu trung bình (1 gfrn² BSA); biến cố nảy thường gặp trên cấu: bệnh nhân động kinh toản thể hoặc động kinh cục bộ. Trên cảc bệnh nhân có biếu hiện triệu chứng, bệnh chắt trắng não vả/hoặc bệnh calci hóa vi mạch đă được ghi nhận thông qua chẩn đoản hình ảnh. Trong trường họp bệnh bạch cầu lympho cẩp, methotrexat có thể gây đau Vùng bụng phia trên bên trải (viêm vỏ lảoh do sự phá hủy oảc tế bảo bạch cầu). Cần đặc biệt thận trọng trên cảc bệnh nhân suy giảm chửc năng phổi. 13 Các biến chứng liên quan đến phổi, trân dịch mâng phổi hoặc viêm phổi vói cảc triệu chứng như ho khan, sốt, ho, đau ngực, khó thờ, giảm oxy hóa và cảc vết thăm nhiễm trên phim x—quang lồng ngực hoặc viêm phồi không đặc hiện xuất hiện trong khi đang sử dụng methotrexat có thể là cảc dấu hiệu gợi ý tổn thương nguy hiểm và có thể dẫn đến tử vong. Sình thiểt phối giúp xảo định các biến chứng khác (như phù mô kẽ, thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân hoặc u hạt không hoại từ). Nếu nghi ngờ gặp các biến chứng nảy, cần ngửng sử dụng methotrexat ngay lập tức và tiến hảnh thăm khảm oũng như Cảo xét nghiệm cần thiết để loại trừ nhiễm khuẩn và ung thư. Bệnh phồi do methotrexat có thể xuất hiện đột ngột tại bất kì thời điểm nảo trong khi sử dụng thuốc, có thể không có khả năng phục hồi hoản toản và đã được ghi nhận với mức liều thẳp 7,5 mg/tuẩn. Khi sử dụng methotrexat, nhiễm trùng cơ hội có thẻ xuât hiện, bao gôm viêm phôi do Pneumocystz's carinii có thẻ dẫn đên tử vong. Nêu các triệu chứng viêm phôi xuât hiện, cần lưu ý khả năng bộnh nhân mắc viêm phôi do Pneumocystz's carỉníi'. Đã ghi nhận các phỉ… ứng trên da nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong, như hội chứng Stevens Johnson và hoại từ thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) sau khi sử dụng mothotrexat liều đơn hoặc liều lặp lại. Nguy cơ nhiễm trùng tăng lên khi dùng các loại vaccin sống trong khi đang sử dụng phác đồ kim tế bảo. Do đó, oần trảnh dùng vaccin sống trên cảc bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Đã ghi nhận các trường hợp mắc bệnh đậu mùa lan tòa sau khi dùng vaccin phòng đậu mùa cho cảc bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Cảo tảo nhân kìm tế bảo có thể ìảm giảm sự hình thảnh khảng thế sau khi dùng vaccin oúmi Do ảnh hưởng trên hệ miễn dịch, mcthotrcxat có thề lảm sai lệch kết quả thử phản ứng với vaooin (xẻt nghiệm miễn dịch học để phảt hiện phản ủng miễn dịch). Liệu pháp vaccin có thế mẩt tác dụng trên oảc bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Cân đặc biệt thận trọng khi sử dụng methotrcxat trôn cảc bộnh nhân nhiêm trùng tiên . Ả Ẩ , . A , a ;~ . ›. . , o .. - ừ . trum. Chong chi đinh methotrexat tren cac bcnh nhan oo họ1 chưng suy giam mien dich rõ rệt hoặc hội chứng suy gíâm miên dịch được chân đoản thông qua xẻt nghiệm. Các hệnh ư lympho ác tính đã được ghi nhận ít gặp khi sử dụng mcthotrexat liều thắp; các bệnh nảy thuyên giảm trong một số trường họp sau khi ngừng methotrexat và do dó, không cần điều trị bằng các thuốc kìm tế bảo. Nếu bệnh u lympho xuất hiện, trước hết cần ngùng sử dụng methotrexat, chỉ nên cân nhắc biện phảp điều trị thích hợp khi hệnh u 14 lympho không thuyên giảm. Trong một nghiên cún gần đây, không ghi nhận sự tăng tỷ lệ xuất hiện bệnh u iympho trong khi điểu trị bằng methotrexat. Các biên nháp kiểm tra và đảm bảo an toản sau đây được khuyến cảo (đặc biệt khi sử dụng mcthotrexat liều oao): Trước khi điều trị bằng methotrcxat, cần thực hiện oảc xét nghiệm sau dây: công thừc mảu toản phần (có xảo định tỷ iệ cảc loại bạch oầu), tế bảo bạch cầu, tiễu oằu, enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatasc kiếm), bilirubin, albumin huyết thanh, nghiệm pháp đánh giá khả năng lưu giữ cùa thận (kèm độ thanh thải creatinin nếu cản), huyết thanh chẳn đoản viêm gan (A, B, C), nếu cần thiết, có thể thực hiện xẻt nghiệm loại nư lao và chụp x-quang phổi. Xét nghiệm chức nãng phổi có thế cằn thiết nếu nghi ngờ mắc bệnh phổi hoặc nếu các trị số tham chiếu iiên quan tồn tại từ lần kiểm tra đầu tiên. Cẩn định kì giám sát nồng độ methotrexat trong huyễt thanh, tùy thưộc vảo liều hoặc phảc đồ điều trị được áp dụng, đặc biệt là trong và sau khi sử dụng methotrexat iỉều cao (xem thêm mục Quá ]iểu vả cách xử m). Bằng cáoh nảy, độc tỉnh và khả năng gây tử vong oủa methotrexat có thể giảm đảng kế. Trên cảc bệnh nhân bị trản dịch mảng phổi, tắc nghẽn đường tỉêu hóa, điều trị bằng cisplatin trước đó, mất nước, pH nước tiểu giảm hoặc suy giảm chức năng thận, nguy cơ xuất hiện biến cố tăng nồng độ methtrexat lrong máu hoặc trì hoãn sự giảm nồng độ methotrexat đặc biệt cao; cảc bệnh nhân nảy cần được giảm sảt nghiêm ngặt. Tốc độ bảỉ tiết methotrcxat có thế giảm ở một số bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ kê trên. Cân phát hiện hiện tượng nảy trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuôo, nếu không phảt hiện kịp thời, độc tinh của methotrexat có thể trở thảnh không có khả nãng hồi phục. Phác đồ băn vệ bằng calci folinat (chổng dộc) được ảp dụng sau khi điều trị bằng mcthotrexat vởỉ liều từ 100 mg/m2 BSA trớ iên. Tùy theo mức liều vả thời gian truyền methotrexat, cẩn sử dụng cảe mửc liều calci folinat khảo nhau để bảo vệ cảc mô trao đồi chắt binh thường khỏi độc tính nghiêm trọng của methotrexat. Phảc đồ chống độc bằng calci folinat thích hợp phải được áp dụng trong vòng 42 đến 48 giờ sau khi dùng methotrexat. Cần giám sảt nồng độ methotrexat tại cảc thời điểm 24, 48 và 72 gỉờ sau khi dùng thuốc vả các thời điểm sau đó (nếu cần] để xảo định xem cần tỉễp tục sử dụng calci folinat trong thời gian bao iâu. Trong khi sử dụng methotrexat, công thửc máu, bao gồm số lượng bạch cầu và tiểu cầu phải được giám sát liên tục (hảng ngảy hoặc một lần mỗi tuần). Trước khi sử dụng phảc đồ kết hợp bao gồm methotrexat liều cao, cần đảm bảo số lượng bạch cầu vả tiểu cầu cao hơn giá trị tối thiểu được đưa ra trong phảc đồ điều trị tương ứng (số lượng bạch cẩu từ 1000 đến 1500 tế bảolụl, tiểu cầu từ soooo đến 100000 tế bảo/ụư Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu thường xuất hiện sau 4 đến 14 ngảy kể từ khi sử dụng methotrexat. Pha giảm bạch cầu thứ hai hiếm khi xuất hiện tại thời điểm 12 đến 21 ngảy sau khi sử dụng methotrexat. Trong điều trị khối u tân sinh, chỉ nên tiếp tục phác đồ methotrexat nếu lợi ích dự kiển vượt trội so với nguy cơ suy tùy nặng. Những dân hiệu đâu tiên của các biến chứng đe dọa tính mạng nảy có thế gổm: sốt, đau họng, loét niêm mạc miệng, triệu chứng giông cúm, suy kiệt, chảy mảu cam, xuât huyết dưới da. Đã ghi nhận thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, đặc biệt khi sử dụng thuốc kéo dải trên cảc bệnh nhân cao tuồi. l - ` ~Ấ \ : -A . r … A I … \ I Can định kl tien hanh xet nghiẹm đánh glá chưc nang thạn, chưc nang gan va phan , ; .Ầ tlch nươc tieu. Tăng transaminase thoảng qua vởi mức tăng 2-3 lần giởi hạn bình thường đã được ghi nhận trên 13-20% các bệnh nhân sử dụng methotrexat. Biến cố nảy thường không dẫn đến việc phải thay đổi kế hoạch điều n-i. Tuy nhiên, bất thường enzym gan kéo dải vả/hoặc giảm albumin huyết thanh có thể lả dấu hiệu của độc tính nghiêm trọng trên gan. Nếu enzym gan tăng kéo dải, cần cân nhắc giảm liều hoặc ngừng sử dụng thuốc. Trên cảo bệnh nhân rối loạn chức năng gan kéo dải, cần ngừng methotrexat trong mọi trường hợp. Chấn đoán thông qua enzym gan không cho phép dự đoản chinh xảo sự phát triền của tồn thương hình thải học gan rõ rệt; ngay cả khi transaminase trong gìới hạn bình thường, xơ hóa gan vẫn có thể được ghi nhận thông qua xét nghiệm mô bệnh học hoặc hiếm gặp hơn, xơ gan cũng có thể xuất hiện. Nếu enzym gan tăng kéo dải, cần cân nhắc giảm liếu hoặc tạm ngừng sử dụng thuốc. Chức nãng thận có thế xấu đi khi sử dụng methotrexat. 16 Khuyến cáo giám sát creatinin, ure và điện giãi vảo ngảy thứ 2 vả thứ 3, đặc biệt khi sử dụng mcthotrcxat ]iển cno, để phảt hiện sớm I'ối ioạn bải tiểt methotrexat. Sử dụng methotrexat có thể gây suy thận cẫp vởi triệu chứng thiểu niệu/vô niệu và tăng creatinin. Nguyên nhân của biến chứng nảy có thế do sự lắng đọng mcthotrexat vả chầt chuyển của cùa thuốc nảy tại ống thận. Nếu có bằng chứng cho thấy chức nãng thận hị suy giãm (ví dụ, bệnh nhân gặp phản ứng bất lợi nghiêm trọng khi dùng mcthotrexat trước đó hoặc tắc nghẽn đường tiểt niệu), cần xảo định độ thanh thải creatinin. Chỉ nên chỉ định methotrcxat liều cao nểu độ thanh thải creatinin nằm trong giới hạn bình thường. Do methotrcxat thải trừ ohù yếu qua thận, thải trừ cùa thuốc nảy có thể bị trì hoãn trong trường hợp độ thanh thải creatinin giảm. Điều nảy có thể gây cảc phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Cần giảm liều nếu nồng độ creatinin tãng; nếu nồng độ oreatinín huyết thanh trên 2 mg/dl, không nên điểu trị bằng mcthotrexat. Trong trường hợp trị số creatinin nằm ở cận dưới cùa giới hạn bình thường (ví dụ, ở người cao tuối), oần giám sảt chức nãng thận thường xuyên hơn. Điều nảy phải được đặc biệt lưu ý khi sử dụng thêm cảc thuốc lảm suy giảm bải tiết của methotrexat, gây độc tinh trên thận (như thuốc chống thẳp khớp không steroid) hoặc gây rối ioạn hệ tao mảu. Băi tiổt qua nước tiễu và trị số pH nước tiễu được giảm sảt trong quá trình truyền methotrexat. Để giảm độc tính trên thận và dự phòng suy thận, bổ sung đẫy đủ dịch thco đường tĩnh mạch và kiểm hỏa nước tiễu (pH nước tiểu 2 7) iả các biện phảp cần ảp đụng khi điều trị bằng mcthotrexat liều cao. Cảo biến cố gây mẩt nước như nôn, tiêu ohảy, viêm miệng có thể lảm tãng độc tính của mcthotrexat do nông độ thưốc tặng lện, Trong ttưòng họp nảy, cân ngùng mcthotrexat cho đến khi tinh trạng mất nước đã được điều trị. Cần kiểm tra khoang míệng vã họng hảng ngảy để phảt hiện những thay đổi bất thường cùa niêm mạc. Cảo đôi tượng bệnh nhân oân được giám sát chặt chẽ bao gôm bệnh nhân sử dụng phảc độ xạ trị tích cực trưởc đó, thể trạng kém, người ohưa thảnh niên hoặc người cao tưối. Cần theo dõi thường xuyên hơn trong giai đoạn đầu điều trị, khi thay đổi liễu hoặc khi xuất hiện các yếu tố nguy cơ lảm tăng nồng độ methoưexat (ví dụ mất nước, suy giảm 17 “Ý chức nãng thận, chi dịnh thêm hoặc tăng oường các thuốc dùng kèm như thuốc chống thấp không stcroid). Sử dunư thuốc trên trẻ cm Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng methotrexat trên trẻ cm. Cần tham khảo cảc phảc đồ điều trị chuẩn dược xây dựng riêng cho trẻ em. Trên cảc bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cẫp (ALL), độc tính trên thần kinh nghiêm ưọng có thể xuất hiện sau khi dùng methotrcxat đường tĩnh mạch với liều trung bình (1 g/m2 BSA), thường gặp trên cảc bệnh nhân động kỉnh toản thể hoặc động kinh cục bộ. Bệnh chất trắng năo vả/hoặc hệnh calci hóa vi mạch não thường được ghi nhận bằng chẩn. đoản hình ảnh trên các bệnh nhân có biều hỉện triệu chứng. Sử dung thuốc trên n6ưò'i cao tuổi Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi. Cảo bệnh nhân nảy cẳn được thăm khám thường xuyên để phát hiện sớm các dắu hiệu độc tính. Dược lý lâm sảng của mcthotrexat trên bệnh nhân cao tuổi chưa được nghiên cún đầy đù. Cần hiệu chính liều methotrexat theo sự giảm chức năng gan và chức năng thận liên quan đến tuồi. Cảo phác đồ điều trị thay đổi một phần, ví dụ, phảc đồ điều trị bệnh bạch cầu lympho oấp, đã được xây dựng cho bệnh nhân cao tuối (từ 55 tuổi trở lên). Sử dung thuốc ở nam giói Methotrexat có thể gây độc tính di truyền. Do đó, nam giới đang điều trị bằng methotrexat được khuyến cảo không nên sinh con trong khi dùng thuốc và lên tởi 6 thảng sau khi ngừng thuốc. Do sử dụng mcthotrcxat có thể gây rối loạn nghiêm trọng vả không hồi phục quá trinh sản xuất tinh trùng, nam giới cằn đuợc tư vắn phương án lưu giữ tinh trùng trước khi bắt dẩn điều trị. Thời kì mang thai vã cho con bú Thời kì mang thai Không nên sử dụng mcthotrcxat trong thời kì mang thai do đã có bằng chúng về nguy cơ gãy dị tật thai nhi trên người (dị tật sọ mặt, tim mạch và oảc chi). Do đó, phụ nữ đang trong độ tuối sinh Sản phải được loại trừ khả năng đang mang thai bằng phương pháp tin cậy, ví dụ các xét nghiệm xảc định tình trạng mang thai, truớc khi hắt đầu điều trị. 18 Cảo bệnh nhân nữ cẩn sử dụng biện phảp tránh thai hữu hiệu để trảnh mang thai trong khi điểu trị và tối thiểu 3 thảng kể từ khi ngùng điêu ưị bằng methotrexat. Trải lại, nếu bệnh nhân mang thai trong thời kì nói trôn, hoặc nếu cần phái sử dụng thuốc trên bệnh nhân mang thai, cần có sự tư vắn y khoa dể xcm xót nguy co xuất hỉện các phản ứng có hại đối với bảo thai trong quá trinh đỉều trị và chỉ nên bắt đầu sử dụng thuốc khi lợi ich vuọt trội so với nguy cơ xảy ra đổi với bảo thai. Do methotrexat có thể gây đột biến gen, nam giới và nữ giới đều phải sử dụng một biện phảp trảnh thai hữu hiệu trong và sau khi diều trị bằng thuốc nảy. Nếu có ý muốn mang thai, cần xin tư vấn tại một trung tâm tư vắn về gen, nễu có thề, việc nảy cần được thực hiện trước khi điều ưi. Thời kì cho con bú Do mcthotrexat vảo được sữa mẹ, không được cho con bú trong quả trinh điều trị. Nếu cần sử dụng mcthotrexat trong thời kì cho con bủ, phải ngừng việc cho con bú (xem mục Chống chỉ định). Ảnh hưởng đến khả năng lải xe và vận hănh máy móc Khi sử dụng mcthotrexat, CảC phản ửng bẩt lợi trên thần kinh trung ương như mệt mỏi, chóng mặt có thể xuất hiện, khả năng lải xe và vận hảnh máy móc có thể bị sưy giảm trong một số trường hợp. Ảnh hưởng nảy tăng lên khi sử dụng thuốc cùng với rượu. …. Tương tác của thuốc vói các thuốc khảc và các loại tương tác khác: Thuốc gây mê có chứa nitric oxiđ lảm tăng tảo đụng cùa methotrexat trên chuyền hóa acid _folic vả đẫn đến viêm miệng và guy tùy nghiêm trọng không báo trước. Có thế giảm tác dụng bẩt lợi nảy bằng eảch sử dụng calci folinat. L—asparagỉnase đối kháng tảo dụng của methotrexat khi sử dụng đồng thời vởi mcthotrexat. Coiestyramỉn có thể lảm tăng thải trù“ methotrexat ngoải thận bằng cảoh ức chế tuần hoân gan ruột. Cần giảm sải chặt chẽ bệnh nhân khi sử dụng đồng thời hỗng cầu cô đặc và methotrcxat. Trên cảc bệnh nhân được trưyền mảu trong vòng 24 giờ sau khi truyền methotrexat, độc tính oủa thuốc có thể tăng lên do nồng độ thuốc trong mảu tăng cao kẻo dải. 19 Các thuốc gây giãm folat vả/hoặc ức chế bải tiết qua ống thận như sulphonamid, trimethoprim-sulfamethoxazol hiếm khi gây tăng độc tính (suy tùy) của methotrexat khi sử dụng đồng thời vởi mcthotrexat. Cũng cấn đặc biệt thận trọng trên cảc bệnh nhân thỉếu acid folic từ trước do trạng thải thỉếu acid folic có thể lảm tăng độc tính cùa mcthotrcxat. Mặt khác, sử dụng đồng thời các chế phẫm vitamin chứa acid folic hoặc dẫn chẫt của acid folic có thể lảm giảm hiệu quả của methotrexat (“đối kháng quá mức”). Calci folinat lỉều cao có thế lảm giảm hiệu quả cùa methotrexat khi dùng nội tủy. Độc tính trên gan có thể tăng nếu thường xuyên sử dụng rượu hoặc cảc thuốc gây độc với gan như azathioprin, leflunomid, các retinoid (như etretinat), sulfasalazin. Cần giảm sảt chặt chẽ cảc bệnh nhân phải sử dụng thêm cảc thuốc có độc tính trên gan. Trong cảc trường hợp đơn lẻ, sử dụng đồng thời corticosteroid vả methotrexat dẫn đến nhiễm herpes zostcr lan tỏa trên cảc bệnh nhân nhiễm hcrpes zoster hoặc mắc chứng đau thần kinh sau nhiễm herpes. Sử dụng phối hợp methotrexat vả leflunomid có thể lảm tăng nguy cơ giảm toản bộ huyết cầu (giảm mạnh tất cả các loại tế bảo máu). Sử dụng đồng thời methotrexat vả mercaptopurin có thể lảm tăng nồng độ mercaptopurin trong huyết tương, có thế do chuyến hóa cùa mercaptopurin bị ức chế. Có thế cằn phải hiệu chỉnh liều khi sử dụng phối hợp hai thuốc nảy. Không nên sử dụng các thuốc chống viêm không streroid (NSAID) trước hoặc trong khi đang điều trị bằng phác đồ methotrexal liều cao. sư dụng đồng thời một số NSAID vả mcthotrexat lảm tăng nồng độ vả tăng thời gian lưu của mcthotrcxat trong huyết thanh, có thể dẫn đến tử vong do độc tính trên huyết học và trên đường tỉêu hóa. Trong các nghiên cứu trên động vật, cảc NSAID bao gồm acid saiicylic lảm giảm bải tiết mcthotrexat qua ống thận, dẫn đến tăng nồng độ và tăng độc tính của methotrexat. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các NSAID vả methotrexat liều thấp. Cảc khảng sinh đường uống như tetracyclin, cloramphenicol vả các khảng sinh phố rộng không có khả năng hấp thu có thế lảm giảm hấp thu methotrexat qua đường tỉêu hóa hoặc ảnh hưởng đến chu kì gan ruột bằng cách ức chế hệ vi khuẩn đường …ột vả ức chế chuyền hóa methotrexat bởi vi khuẩn. 20 Penicilin vả sulphonamid có thế lảm giảm độ thanh thải của methotrexat qua thận trong những trường hợp đơn lẻ, do đó, sau khi sử dụng methtrexat liều thấp cũng như liều cao, tăng nồng độ methotrexat trong huyết thanh kèm độc tính trên huyết học và tiêu hóa có thể xuất hiện. Ciprofloxacin lảm giảm bải tiết thuốc qua ống thận; cần giảm sát chặt chẽ khi sử dụng đổng thời thuốc nảy với methotrexat. Giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương đã được ghi nhận trên cảc bệnh nhân mắc bệnh bạch cẩu lympho cấp sử dụng phác đồ tấn công bao gồm methotrexat liều cao kèm calci folinat, prednison, vincristin vả 6-mercaptopurin. Sử dụng phối hợp pyrimethamin hoặc co-trimoxazol với methotrexat có thể dẫn đến giảm toản bộ huyết cầu, có thế do tảo dụng hiệp đồng ức chế acid dihydrofolic reductase giữa hai thuốc nảy vả methotrexat (xem tương tảo giữa sulphonamid vả mcthotrexat ở phần trên đây). Sử dụng procarbazin trong khi đang điều trị bằng methotrexat lìều cao lảm tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận. Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) có thẻ ức chế hoặc giảm tốc độ thải trừ mcthotrexat qua thận, do đó, giản tiểp tăng liều mcthotrexat. ì , . A \ . ! Ả ' Á ! ~ -Ầ Can tranh sư dụng đong thơi cac thuoc ưc che bơm proton VO'] methotrexat heu cao nếu có thể, và phải sử dụng thuôo một cách thận trọng trên cảc bệnh nhân suy thận. Các bệnh nhân sử dụng đồng thời các retinoid như etrctinat vả mcthotrexat cần được gỉảm sát chặt chẽ khả năng gấy tăng độc tính trên gan. Sử dụng phác đồ xạ trị trong khi đang điều trị bằng methotrexat có thể lảm tăng nguy cơ hoại từ xương hoặc mô mềm. Sử dụng đồng thời mcthotrexat vả cytarabin oó thể lảm tăng nguy cơ gặp cảc tảo dụng không mong muốn nghiêm trọng trên thần kinh vói cảc mức độ khảo nhau từ đau đầu đến liệt, hôn mê và phản ứng kiểu đột quỵ. 21 Sử dụng đồng thời theophyllin vả methotrcxat có thể lảm giảm độ thanh thải của theophyllin. Do đó, cần dịnh kì xảo định nồng độ theophyllin trong huyết tương. Cảo thuốc sau đây có thề Iảm tăng độc tính của methotrexat do đẩy mcthotrcxat khỏi vị trí gắn trên protein huyết tương: dẫn chất amiđopyrin, acid para-aminobenzoic, barbiturat, doxorubicin, thuốc tránh thai đường uống, phenylhutazon, phenytoin, probcnccid, salicylat, sulphonamid, tctracyclin vả các thuốc an thần. Các thuốc nảy lảm tãng sinh khả dụng (tăng liều giản tỉếp) và có thế lảm tăng độc tính cùa mcthotrexat. Do đó, cằn giảm sảt chặt chẽ cảc bệnh nhân được chỉ định sử dụng cảc dạng phối hợp nảy. Các thuốc sau đây có thể lảm giãm bâỉ tiễt thuốc qua thận, dẫn đến tăng độc tính oủa methotrexat, đặc biệt trong khoảng liều thẩp: acid para- aminohippuric. các thuốc chống viêm không steroid, probenecid, salicylat, sulphonamid và các acid hữu cơ yếu khác. Do đó, cần giảm sảt chặt chẽ cảc bệnh nhân được chỉ định sử dỤng cảc dạng phối hợp nảy. Dộc tính trên thận có thể tãng khi sử dụng phối hợp methotrexat liều cao với cảo hóa trị liệu có khả năng gãy độc với thặn (như cisplatin). Trong ttường hợp bệnh nhân đã được đỉều trị trước đó bằng cảc thuốc có phân ứng bất lợi trên tủy xương (như dẫn chất amidopyrin, cloramphcnicol, phentoin, pyrimethamin, sulphonamid, trỉtnethoprim-sulfamethoxazol, các thuốc kim tế bảo), cẩn lưu ý khả ngãng xuất hiện các rối loạn hệ tạo mảu nghiêm trọng khi sử dụng phác đồ methotrexat. 11. Tảo dụng không mong muốn: ty lệ về mưc độ nghiêm trọng của. các tác đụng bất lợi thưòng phụ. thl.tộọ vảo liều= cảch sử dụng vả thời gian sử dụng methotrexat. Do cảc phản ứng bẩt lợi nghiêm ưỌng có thể xuất hiện ngay ở liễu thấp Vả tại bất kì thời điếm nâo trong quá trình điều trị, cần phải có sự giảm sải thường xuyên oủa bảo si. Hầu hết các phản úng bất lợi có khả năng phục hồi nếu được phải hiện sớm. Tuy nhiện, một số phản ứng có bắt lợi được đề cập dưới đây có thể gây tử vong dột n gột trong những trường hợp rẳt hiếm gặp. Nếu các phản ứng bất lợi xưẩt hiện, cần giảm iiếu (nếu cẩn) tùy theo mức độ nghiêm trọng cún phản ứng hoặc có thể cần ngừng thuốc và ảp dụng biện pháp điều trị thich hợp (xem mục Quả liều và cách xử trí). Nếu methotrexat được tái sử đụng, cần tiễp tục sử dụng thuốc nảy một cảoh thận trọng thông qua đánh giá tính cần thiết của việc điều trị và đặc biệt lưu ý khả năng tái diễn độc tính cúa thuốc. 22 Suy tùy và viêm niêm mạc thường là các độc tính giới hạn liều. Mức độ cùa các phản ứng nảy phụ thuộc vảo liều, cách sử dụng và thời gian sử dụng methotrexat. Viêm nìêm mạc xuất híện khoảng 3-7 ngảy sau khi sử dụng methotrcxat, giảm bạch cầu và giảm tiếu cầu xuất hiện trong khoảng từ 4 đển 14 ngảy sau khi sử dụng methotrexat. Suy tủy và viêm niêm mạc thường có khả năng phục hồi trong vòng 14 ngảy trên các bệnh nhân không bị rối loạn cảc cơ chế thải trừ. Cảo phản ứng bất lợi được ghi nhận với tẩn suất cao nhất bao gồm giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, viêm miệng, đau bụng, chản ăn, buồn nôn vả nôn (đặc biệt trong 24-48 giờ đầu tiên sau khi dùng methotrexat), giảm độ thanh thải creatinin, tăng enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatase kiềm vả billirubin. Ả Ă › n ’ i «. - A . - : I i ' Á - Tan suat QUV ươc sau đav đươc sư dung 1am cơ sơ cho Viec đanh ma cac nhan ưng bat lơi: Rất phổ biến: 2 mo Thường gặp: ì … 00 và < … o Ỉt gặp: 2 moon vả < …00 Hiếm gặp: 2 1/10 000 và < 1l1000 Rất hiếm gặp: < mo 000 Chưa xác định: Không thể ước lượng từ cảc dữ liệu sẵn có Nhíễm khuân và nhiễm kí sỉnh trùng Thường gặp: Herpes zoster Ỉl gặp: Nhiễm trùng cơ hội bao gồm viêm phổi, có thể dẫn đến tử vong trong một số trường hợp Hiếm gặp: Nhiễm trùng nặng Rất hiếm gặp: Nhiễm Nocardía, Hisloplasma, Cryptococcus mycosis, viêm gan do Herpes simplex, nhiễm Herpes sỉmplex lan tòa, nhìễm trùng nặng đe dọa tính mạng, nhiễm Cytomegalovirus (viêm phổi inter alia). U tân sinh lânh tính, ác tính và không đặc hiệu Ỉt gặp: Bệnh u lympho ác tính (xem mục Các trường hợp thận trọng khi dùngthuốc) Rất hiểm gặp: Hội chứng ly giải khối u Rối loạn huyểt học và hệ bạch huyết Rất phổ biến: Giảm tiểu cẩu, giảm bạch cầu 23 Thường gặp: Thiếu mảu do giảm toản bộ huyết cầu, mất bạch cầu hạt Hiếm gặp: Thiêu mảu nguyên hông cầu khổng lồ Rất hiếm gặp: Thiếu máu bất sản, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu trung tính, bệnh hạch lympho, rối loạn tăng sinh tế bảo iympho. Rối loạn hệ miễn dịch Ỉl gặp: Phản ửng dị ứng, sốc phản vệ, viêm mạch dị ứng, sốt, suy giảm miễn dịch Rất hiếm gặp: Giảm gammaglobulin mảu Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa Ỉ! gặp: Đái thảo đường Rối loạn tâm thần Ỉt gặp: Trầm cảm Hiêm gặp: Rối loạn khí sắc, rối loạn nhận thức thoảng qua Rối loạn thần kinh trung ưong Thường gặp: Đau đầu, mệt mỏi, buồn ngủ, dị cảm Ít gặp: Co giật, bệnh não/bệnh chất trắng ~não (trong trường hợp dùng nội ’/ tủy), liệt nứa người, chóng mặt, lủ lân ` Hiếm gặp: Liệt nhẹ, rối loạn ngôn ngữ bao gồm loạn cận ngôn và mất khả năng vận ngôn, bệnh tủy sống (sau khi dùng nội tùy) Rất hiếm gặp: Bất thường nhận cảm sọ não, nhược cơ, đau chi, rối loạn vị gìảc, viêm mảng não vô trùng cấp kèm phản ứng mảng não. Chưa xác định: Tăng ảp suất dịch năo tủy sau khi dùng nội tủy Sử dụng mcthotrcxat đường tĩnh mạch cũng có thẻ gây viêm não câp và bệnh não cấp, có thẻ dẫn đên tử vong. ẤI A 5 Ron loạn trcn mat Hiếm gặp: Rối loạn thị giảc (nhìn mờ, giảm thị lực), rối loạn thị giảc nghiêm trọng không rõ nguyên nhân Rất hiếm gặp: Phù quanh hốc mắt, viêm bờ mi, chảy nước mắt và sợ ánh sảng, viêm kết mạc, mất thị lực thoảng qua, mất thị lực. Rôi loạn tim 24 Hiếm gặp: Rố! hiểm gặp: Rối loạn mạch Ít găpi Hiểm gặp: Hạ huyêt ảp Trản địch mảng ngoải tim, chèn ép mảng ngoải tim, viêm mảng ngoải tim Viôm mạch [triệu chứng ngộ độc nặng) Huyết khổi (bao gồm huyết khối động mạch, huyết khối mạch não, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối tĩnh mạch-võng mạc và thuyên tắc phồi) Rối loạn hô hẩp, trung thẩt và lồng ngực Thường gặp: Ỉl găp: Hiếm gặp: Rốt hiếm gặp: Rôi loạn tiêu hóa Rât phô biên: Thường gặp : Ỉl gặp: Hiếm gặp: Rất hiếm gặp: Chưa xác định: Rối loạn gan mật Rất phổ bỉến: It găpr Hiểm gặp: Rất hiếm gặp: Chưa xác định: Cảo biến chứng trên phối liên quan đến việm phổi kẽ, viêm phế nang, có thể dẫn đến tử vong (xem mục Các trường hợp thận trọng khi dùng thuốc) Xơ phối, trản dịch mảng phổi Viêm họng Bệnh phổi tắc nghẽn mô kẽ mạn tinh, phản ứng giống hcn phế quản kèm hợ, khó thở và dấu hiện bệnh học khi đảnh giả chức năng phồi, viêm phổi do Pneumocystis carz'nii Viêm miệng, chain ăn, buồn nôn, nôn (đặc biệt trong 24-48 giờ sau khi sử dụng mcthotrcxat) Tiêu chảy Loẻt vả xuất huyết tiêu hóa, viêm tụy Viêm ruột, viêm lợi, đi ngoải phân đcn Nôn ra mảu Viêm phúc mạc vô khưẳn Tăng cnzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatasc kỉểm vả bilirubin Biển đổi hinh thải gan do nhiễm mỡ, xơ hỏa gan mạn và xơ gan, giảm albumin huyết thanh Độc tính trên gan, viêm gan cấp Tái hoạt hóa viêm gan mạn, hoại tử gan cấp, tiêu gan cấp, suy gan Tái hoạt hỏa vims viêm gan B, lảm trầm trọng hơn bệnh viêm gan C 25 Rối loạn da và mô dưới da Thường gặp: Ngoại ban, hồng ban, ngứa Ít gặp: Hói, hội chứng Stevens-Johnson, hoại từ thượng bi nhiễm độc (hội chứng Lycil), ban da dạng herpos, nhạy cảm vởi ảnh sáng, mảy đay, tăng sắc tố da, rối ioạn quá trình lảnh vết thương Hiểm gặp: Trứng cả, loét da, hồng ban đa dạng, nối hạch, bảo mòn mảng vảy nến gây đau, tăng sẳc tố móng tay, bong móng, tăng hình thânh hạch trong bệnh thấp khởp Rất hiếm gặp: Bệnh nhọt, giãn mao mạch, viêm quanh mỏng cấp Tổn thương dạng vảy nến có thể nặng hơn khi tiếp xúc vởi tia UV trong khi đang điều trị bằng methotrexat. Viêm da và rảm nắng do bức xạ có thể tái xuất hiện khi sử dụng methotrcxat (cũng được gọi là phản ửng “nhắc lại”). Rối loạn xưong, mô liên kễt và hệ cơ xương Ít gặp: Đau khớp/đau cơ, loãng xương Hiểm gặp: Gãy xương do gắng sức Rôi loạn thận - tiêt niệu Rất phổ biến: Giảm độ thanh thải creatinin y Ít gặp: Bệnh thận nặng, suy thận, viêm bảng quang kèm loét, rối loạn tiều tỉện, bí tỉều, thiếu niệu, vô niệu Hiểm gặp: Tăng acid uric mảu, tăng ure vả crcatinin huyết thanh Rất hiểm gặp: Tăng nitơ mảu, đải mảu, protein niệu Cảo biên chứng trong thời kì mang thai, thời kì sinh và sau sinh Ỉt gặp: Dị tật bảo thai Hiểm gặp: Sẩy thai Rất híếm gặp: Chết thai Rôỉ loạn vú và hệ sỉnh sản Ỉt gập: Viêm vả loét âm đạo Hiếm gặp: Rối loạn kinh nguyệt Rất hỉếm gặp: Suy giảm quá trinh sinh trú’ng/sinh tinh trùng, liệt dương, vô sinh, mât ham muôn tinh dục, giảm sô lượng tinh trùng thoảng qua, tăng tỉêt dịch âm đạo, rôi loạn ohu ki, nữ hóa tuyên vú ở nam giới 26 Các phản ứng bẩt lợi khi sử dụng methotrexat nội tủy Độc tính trên thần kinh trung ương có thể xuất hiện sau khi sử dụng nội tùy methotrcxat, có thế bao gồm các biếu hiện sau: - Viêm mảng nhện cấp do hóa chất (viêm mảng có dạng mạng nhện) với biếu hiện đau đầu, đau lưng, cứng cổ và sốt - Bệnh tủy sống bán cấp, biểu hiện đặc trưng bởi liệt hai chi duới/liệt nửa dưới cơ thể (liên quan đến một hoặc một vải dây thần kinh cột sống) - Bệnh chất trắng não mạn tính vởi biếu hiện lú lẫn, kích thích, ngủ gả, mất điều vận, mắt trí nhở, co giặt và hôn mê. Độc tính trên thần kinh trung ương có thể tiến triền nặng thêm và dẫn đến tử vong. Có bằng chứng cho thấy sử dụng phối hợp methotrexat nội tùy và chiếu xạ sọ năo lảm tăng tần suất mắc bệnh chất trắng não. Sau khi dùng nội tủy methotrexat, cằn kiểm tra kĩ các biền hiện độc tính trên thần kinh (kích thích mảng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh não). Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch hoặc nội tùy có thể gây viêm não cấp và bệnh não cấp, có thể dẫn đến tử vong. Đã ghi nhận biến chứng thoảt vị não sau khi sử dụng methotrexat nội tùy trên cảc bệnh nhân mắc bệnh u lympho thần kinh trung ương quanh não thất. Các phản úng bẩt lọi khi tiêm bắp methotrexat Sau khi tiêm bắp methotrexat, các phăn ứng bất lợi tại chỗ (cảm giác bỏng rảt) hoặc tổn thương (hình thảnh ố ảp xe vô khuấn, phá hùy mô mỡ) có thể xuất hiện tại vị trí tiêm. 12. Quả liêu và cách xử trí: Triêu chửng, điều tri cấp cứu và thuốc giải đôc Triệu chúng quá liều: Kinh nghiệm sử dụng thuốc trong giai đoạn hậu mại oho thấy quá liều methotrexat thường xuất hiện sau khi dùng đường uống nhưng cũng xuất hiện sau khi tiêm bắp, truyền tĩnh mạch. Trong cảc trường hợp quá liều khi dùng đường uống, liều hảng tuần được bệnh nhân vô ý sử dụng hảng ngảy (dùng liều tống cộng hoặc chia thảnh một vải liêu). 27 Cảo triệu chứng sau khi quá liều đường uống vả đường tĩnh mạoh ảnh hưởng chủ yếu đện hệ tạo mảu và hệ tiêu hóa. Cảo triệu chứng đã được ghi nhận bao gốm: giảm bạch oầu, giảm tiểu cầu, thiếu mảu, giảm toản bộ huyết cầu, giảm bạch cẩu, suy tủy, viêm niêm mạc, viêm miệng, viêm Ìoc't ở miệng, buồn nôn, nôn, loét và xuất huyết tiêu hóa. Cảo đấu hiệu ngộ độc có thế không xuất hiện trong một số trường hợp. Đã ghi nhận các trường hợp tử vong do quá lỉểu. Trong những trường họp nảy, nhiễm trùng nặng, sốc nhiễm trùng, suy thận và thiếu máu bất sản đã được ghi nhận. Trong trường hợp quá liều sau khi dùng nội tủy, cảc triệu chứng trên thẩn kinh trung ương thường xuất hiện gồm đau đầu, buồn nôn vả nôn, co giật hoặc chuột rút và bệnh não nhiễm độc cấp. Trong một số trường hợp, oáo triệu chửng nảy oỏ thể khỏng xuất hiện. Trong nhiếu trường hợp khác, quá liệu khi dùng nội tủy đã dẫn đến tử vong; đã ghi nhận mối liên quan giữa thoát vị năo vởi tăng ảp lực nội sợ và bệnh não nhiễm độc cấp. Can thiệp điều trị khi quá liều Đê dự phòng và điều trị cảc phản úng bât lợi do độc tính cùa thuốc, calci folinat được coi là thuốc giải độc đặc hiệu. a) Dự phòng Phải sử dụng thêm calci folinat sau khi dùng mcthotrcxat với liều 100 ngm² điện tich bề mặt cơ thể. Để bíỗt thêm chi tiễt về liều vả thời gian dùng calci folinat để giải độc, xin vui lòng tham khảo tải liệu chuyên môn dảnh riêng. b) Điều trị Điểu trị triệu ohứng ngộ độc mcthotrcxat liều thấp (liều đơn dưới 100 rnglm2 BSA mcthotrexat) có thể do thỉếu acid tctrahydrofolic: tiêm bắp hoặc tiêm truyền tĩnh mạch 6— 12 mg calci folinat ngay lập tức, sau đó sử dụng thêm một vải 1ần nữa (tối thiểu 4 lần) với iỉều tương tự mỗi 3-6 giờ. Đối với điều ti—i chống độc bằng calci folinat trong trường hợp giảm bải tiết mcthotrexat khi đang điều [ri bằng methotrexat liều trung binh hoặc oao, xin vui lòng tham khảo tải liệu ohuyên môn liên quan. Hiệu quả của calci folinat giảm khi tăng khoảng cảoh giữa thời điểm sử dụng mcthotrcxat vả thời điểm sử đụng calci folinat. Để xác định iiều tối ưu và thời gian sử dụng calci folinat, cẩn giám sát nồng độ methotrcxat trong huyêt tương. 28 Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, có thể cần bù dịch vả kiềm hóa nước tỉểu để trảnh gây lắng đọng methotrexat vả/hoặc cảc chât chuyền hóa của thuôo nảy tại ống thận. Nếu ngộ độc xảy ra do giảm đáng kể tốc độ thải trừ (nồng dộ methotrcxat trong huyết thanh!), ví dụ, do suy thận cấp, có thể cân nhắc sử dụng biện pháp thẩm tách mảu vả/hoặc lọc mảu ngoải cơ thể. Chưa có phương pháp thẳm phân phúc mạc hoặc thẩm tách mảu chuẩn để tăng thải trừ methotrexat. Methotrcxat có thể được loại bỏ thông qua thấm tảch mảu cấp, ngắt quảng bằng phương phảp thẩm tảch hiệu năng cao. Trong trường hợp quá liều khi dùng nội tủy do sai sót vô ý, có thể cần ảp dụng các biện phảp can thiệp toản thân tích cực: sử dụng calci folinat liều cao đường toân thân - không dùng nội tủyi, lợi tiểu kiềm hóa, dẫn lưu nhanh dịch não tủy vả tưới mảu não thất—tủy sống. Để xa tẩm tay trẻ em. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. 13. Điều kiện bảo quãn: Không bảo quản trên 30°C, tránh ánh sảng. " 14. Hạn dùng của thuốc: 24 tháng kể từ ngảy sản xuất. Hạn dùng sau pha: Khuyến cảo sử dụng dung dịch đã pha ngay khi có thể. Trong trường hợp không thể dùng ngay, thời gian tối đa để bảo quản dung dịch truyền methotrexat 5 mg/ml và 20 mg/ml pha trong natri clorid 0,9%; glucose 5%; glucose 10% vả ringer— lactat lả: - 7 ngảy trong tủ lạnh (2°C - 8°C), tránh ảnh sảng - Hoặc 28 ngảy ở nhiệt độ phòng (20°C—25°C), tránh ánh sảng — Hoặc 7 ngảy ở nhiệt độ phòng (20°C — 25°C), không trảnh ảnh sảng. 15. Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất: EBEWE Pharma Gcs.m.b.H Nfg. KG Mondseestrasse 11 4866 Unteraoh am Attersec, Áo 16. Ngăy xem xét sửa đỗi, cập nhật lại nội dung hướng dẫn sử dụng thuốc: ........ (CDS v 02_12_2014) mq.cục TRUỞNG P.TRtÙNG PHÒNG %… %; “% Jfợná

+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận