Komboglyze XR

pf' i ÓZ- mẽ’ncòỊ/Ở PRODUCT: KOMBOGLYZE XR 5MG/ SOOMG CARTON Scale 75% _J “ "Ụ“ ”"` … Each fiim~coaled laniet contains 5 58 mg saxagnmm om og vze hydrochlonde (anhydmus) equivalent 10 5 mg saxagliptin and 500 mg meiiormin hydiochlonde (saxagliptin 3fid ITÌBỈÍOÍỈTÌỈH HCl Stove betow 30’C. Keep om ot reach oi children. See accompanymg package msen ior mdu:anons and EXỈfflỐGÓ'ÍGỈỔSE) ỈHDỈEÌS dosmg Lnfonnatỉon. 5 molsuu m. 0 2011 antoL-Myers Sqmb L and AsivaZeneceB Y | Ê i komboglyu IS a trademar ot antol Myers Squih g_\ ==… cuc QUÁN LÝ Dượcị o - ` .E—, .."L 5 15 Lân díuzxiảỉJ.áẩd komboglyze~ (saxagliptin and metformin HCl enmded-release) tablets | 5 mg|500 mg `l For Oral Use MAH' AstraZeneca Singapore Pte., Ltd. AsiraZenecaẾ komboglyze~ XR isaxagliptin and metformin HCl extendeđreiease) tablets knmhoglyze~XR isaxagliptin and metforan HCl extended4eieasehablets @ MõL viên chửa 5 56 mg saxaglnpim hydrochlonde idạng khan) tuong đương với 5 mg saxaghpn'n vả 500 mg menormin hydrochionde Vien nén bao phim Hộp 4 vi x 7 víèn Chỉ dịnh cách dùng. chõng chi dinh vè các thórIg tin khác: xìn ơọc tờl-ùlủng Dẫn SứDung Thuốc. Bao quán ở nhiệt dộ dưới 30°C // muóc BÁN meo oơn. ĐỂ XA TẦM nv Tae EM. ` ĐỌC KỸ HƯỚNG DĂN sư DỤNG mươc x… DÙNG. —\- \ Sán xuất bóil Manuiactured by Bristol-Myers Squibb. 4601 Highway 62 East. Mnunt Vernon. Lndnana 47620 USA. ị Co sò dảng ký | MAH Asiraleneca Singlpure Ple.. Ltd. ] son xx-xxxx-xx 1 56 lò SX. NSX. HD xem 'Loi". "Mig'` “Exp' uẻn bao bi / DNNK Cỏng Ty có Phần Duọc LLệu 1w2` 24 Nguyên Thị Nghĩa. 01— Tp. Hồ Chí Mth __,lj v ) >- › › $ 3 x ả ã .… ' a 3 ẵ &: Buck 15% Cuuan W .Loequ MiLhngm — _Ạ__ ỳLIWWWlOOIW msazm PMS²SĐ A AstuZnnccl Com… Gmprucs Tum s~un Yưnpu Hi… lmul pnmm -m` PRODUCT: KOMBOGLYZE XR 5MGI SOOMG _ BLISTER / _ Ji fN G 0 _ Ễl/VẮN W'ÒNẩoầ \ Scale 65 /o ị““i aụ Ỉisn Ì— =o . ' Â \ ' " f knmhugl , ' . ' Immhnglyze’XR Immbnglyze~XR kombnglyze*XR kmnboglyze"XR * tsmợiptir mả . i . _ ~ wẫủủ methfflHũi &aỀtgllptin and nưtifflHCl hamgliplln au nnltoẳẵiẫisHCi tsaxagipun and mLfạfflHCI i 5 mgl500 mg\ 5 mgfsim mu s mgisoo m 5 ngson mg s mgisou mg ; z fỉ'f’ kombnglyze'XR ỉ*fậfff komboglvze“XR _ị *?ìfj komhoglyzơXR } h _ Banglipiin mơ metformin HCl … _ __ tsamllptln mơ metImmln HCl =… . . ị tsaxaqilplm and menormm HCl Wlabhs Mfflsetabkzh mmraeasatams L …._…… _ 5 mg;snn mg …… . 5 mg1500 mg u…_…… _ 5 mgISDII mg BưiltoI-Myurn Squihh. USA. Btllml-Myen Sqmbb. USA. BrmcI-Myen SQulbb. IJSA. komboglyze“XR komboglyzE'Xlì kumhoglyze“XR komboglyzơ'XR komboglyme Immhoglyze1R Ẹaxaglipur mu nttíormin HCl muliptin md methimln HCl tsangllptin an mtiurmin HCl angtlptin and nttiormln HCl (safflilptlnad melfotmin HCl min… and meltormln HC! WM… ecimúedffl iaueb etLerMiưmeiiatleis m…iabieb at…mlmớtabbis edmdedưeiaseitabluis 5 ng500 mg 5 mg/500 mg 5 mglãtlũ mg 5 mglălil] mg 5 mgíõlil] m 5 mgISOI] mg ; knmbnulyzơXR komboglyzE'Xlì komhoglyzsf'Xlì kombuglyzưXR kombnglyzeáffl knmhoglyze“XR ; smalipiin mu memmin i-Dl mullptln and metformin HCl (smgllphn ni metforan HCl mgllptin mũ mattormm HCl Baegiiptln mú metformin HCl tmnglipiln and mman HCl Đdlsứdiffltủlds madedvdmeiialbis MfdơmailatleS Mmse) Iaiửis mm…mme WM Ị 5 mg1500 mg 5 mg1500 mg 5 mglãon mg 5 mg1500 mg 5 mg1500 mg 5 mglsou mg i` …ẩ Annhmâ ` umẩ Amnâj ` mỏ mâ L _ \ ị ImmboglyzerXR komboglyzef'XR Immhoglyze*XR Immhoglyze~XR komboulyzeĩlì knmhoglyze*XR Bamllptln mu metiormln HG] tsmgliptin mơ metiurmìn HC! mgtiplm and melformin HCl mnllptln and metĩormln HG] wagltptm rd metfmmln HCl Wbtln aml melionnln HDI …easaiabbis admdeỏMmsataffls m…talủ arimdedmiasa tabieư mm iabbis acimdeơơdmenatieư 5 mg1500 mg 5 mngm] mg 5 mllãnn mg 5 mg/50ũ mg 5 mglãủi) mg 5 mgl500 mg Ui x… … KX ml x … __… knmhuglyzưXl-ì ___ fj lmmboglyw’XR ___.XỈỈ. k0mboglyze XR ủ ị _ _ minpnn ma metinimln HCl … mullpun mơ ưeltormin HCl Ẹ _ _ … muliptln m netíotmin HCl W… edumdreieaafflts ' Đúưtbd—ideaseìlaủts Ềỉỉễlĩỉlyern Squihh. USA. 5 mglffln mg Ềĩiĩiỉũyun Squỉhh USA. 5 mglao mg Ẹằĩỉỉdyorl Squibb. USA. 5 mglmo mg ỀTmm— 5… m. … mỳ mú… simgm ›… le M ỀZ›… san npm m.. …. Má komboglyze’XR komhnglyze’XR knmbuglyzơ'XR komlmglyze’XR kmnhnglyzơXR knmbuglyzưXR mllptln mu metlormin HOL tamgIlpllnaũmelimmln HCl mgiiptinadmttnrmin HCl wiillpttnandnnliormln HCl tmngllpiinơưmetiurmin HCl ưamglipiln md ntttormin HCl …iámetlablets mmdeơmlmataffls adeeaseiiaHeis mưíeđreleasatabtds mnaum lables ailertủMeìlaủ 5 mgl500 mg 5 ng500 mg 5 mgl5lìll mg 5 mgl5llll mg 5 m;lfflll mg 5 mg/SOI] mg knmhoglyze*XR komhong knmhnulyze’XR knmhoglvm”XB Immboglyze’XR Immhoglyze*XR mhme am…ettmmm iĐI sanullpilnaũmelfurmln HCl mgllptinmlmetiormln HCl sangtnunzmmmmm HCl SamIipllnadneiiormln HCl muilpnn andmtinrmin HCl mừtbdselưseăiatiđs mmdedvđeasettaffls WM mnmsmma WWtahHs mưdeđdaasam 5 mg1500 mg 5 mg|500 mg 5 mg1500 mg 5 mglãlìủ mg 5 mg|500 mg 5 mg/SOI] mg _/ / “\ _ Bboiines wtiinoiba printed Blaok Ava incmisr-nivzưẵ ỄJLLÌỵN 6ng T! LìomaL-L BladL iẩ'i'e Cleated by .lacợn Muimqlon iaiosl iovised by % 03 11 AslraZemca Cantrai GlapthS Toam i PRODUCT: KOMBOGLYZE XR 5mgl 500mg TAMPER EVIDENT SECURITY SEAL TOP LAYER (REGISTERED pRLNT 1/16' [1.59 mm] L/Ls' [L.59 mm] sx4' 3L/er 9/32' ? -rễ…] [19.05 mm] [12.28 …mJV-M ……1ị i 9/64"i R7 mô… R1/16" [3-55 ……111/64n [Rl79.39 mm][R1'ôg ’“…Ì [4.37 mm] 5/4' ị’°- 3/64" __ịị__ [19,05 mm] [1.19 mm]li BOTTOM LAYER (RANDOM PRINT ONLY) R71/16' _ [R179.39 m - 4.. 5 mm] [19.05 mm] NO COPY AREA XXXXXXX=SAp CODE B-MS DRAWING #: 10000017354 (CLEAR) - --- PERF (0.05' ›: 0,05" START AND STOP w/ CUT) Ề Brỉstol-Myers Squỉbb WWPT Package Design Tam | New Brunswick, NJ USA Fllc: SecurityStỉckerJ28729O Blobal llst: 161240 Local llst: 118847² Orlglmtor: Gaer McWeeney Phim: 732-227-5626 Date: 1/19/11 Alpha: A SKII BIde not required 0LV Barcode: not required Ink colors: I pms 301 GI… li…fNuslbnuheưbumdu nimmmnmg vlumnllnlthnxtmu mlhtditdmunynyuũulum nminntmu lllsPuhụ ũmn ium. "`Ấ l’. KOMBOGLYZE TM XR Viên nén (saxagliptin vả metformin HCl phóng thích kéo dải) MÔTẢ Viên KOMBOGLYZE XR (saxagliptinyả metformin HCl phóng thích kéo dải) có chứa hai hoạt chất chống tăng đường huyêt, dạng uông, dùng điều trị bệnh đái tháo đường týp 2: saxagliptin vả metformin hydrochloride. Saxagliptin Saxagliptin là tác nhân ức chế chủ động enzym dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) dùng qua đường uống. Saxagliptin monohydrate có cõng thức hóa học lả (18,38,58)-2-[(28)—2-Amino-2-(3- hydroxytricyclo[3.3.1.13'71dec-1-yl)acetyll-2-azabicyclo[3.1.O]hexane-S-carbonitrile, monohydrate hoặc (1S,38,58)-2-[(28)-2—Amino—2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyll-2- azabicyclo[3.1.0] hexane-3-carbonitrile hydrate. Công thức phân từ lá C18H25N302oH20 vả trọng lượng phân từ là 333,43. Câu trúc hóa học như sau: 0 HọO O _ CN Saxagliptin monohydrate ở dạng bột kết tinh, có mảu từ trắng đến vảng nhạt hoặc nâu nhạt, không hút ẩm. Chắt nảy kém tan trong nước ở nhiệt độ 24°C i 3°C. tan ít trong ethyi acetate và tan trong methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, acetone vá polyethylene glycol 400 (PEG 400). Metformin h ydrochloride Metformin hydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) ở dạng bột kết tinh từ mảu trắng đến trắng ngả. có công thức phân từ lá C.;HHNs o HCl và trọng lượng phân từ là 165,63. Metformin hydrochloride tan tự do trong nước. tan ít trong alcol vả kém tan trong acetone, ether, vả chloroform. Giá trị pKa của metformin lả ia J. 12,4. Độ pH của dung dịch 1% metformin hydrochloride trong nước lá 6.68. Cầu trúc hóa học như sau: GLL3 l Ế NH MY v ² NH NH KOMBOGLYZE XR KOMBOGLYZE XR được bảo chế ở dạng viên uống, chứa 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (dạng khan) tương đương với 5 mg saxagliptin và 500 mg metformin hydrochloride (KOMBOGLYZE XR 5 mg/500 mg), hoặc 5.58 mg saxagliptin hydrochloride (dạng khan) tương đương vởi 5 mg saxagliptin và 1000 mg metformin hydrochloride (KOMBOGLYZE XR 5 mgl1000 mg). Mỗi viên nén bao phim KOMBOGLYZE XR chứa các tá dược: Natri carboxymethylcellulose. hypromellose 2208. vả magnesium stearate. Viên KOMBOGLYZE XR hảm lượng 5 mgl500 mg cũng có chứa microcrystalline cellulose vả hypromellose 2910. Thêm vảo đó, mảng bao phim có chứa các tá dược: polyvinyl alcohol, polyethylene glycol 3350, titanium dioxide, talc, vả các oxid sắt. Các thảnh phần trơ về mặt sinh học của viên thuốc đôi khi giữ nguyên trạng trong quá trình luân chuyển ở dạ dảy- ruột và sẽ được đảo thải dưới dạng một khối mẻm, ngậm nước trong phân. DẠNG BÀO CHẾ VÀ HÀM LƯỢNG o Viên KOMBOGLYZE XR có chứa 5mg saxagliptin vả 500mg metformin HCl phóng thích kéo dải lả viên nén bao phim có mảu nâu hay nâu nhạt hai mặt lồi hình dạng viên nang có Ln số mảu xanh “"5/500 trên một mặt vả “4221" trên mặt kia. o Viên KOMBOGLYZE XR có chứa 5mg saxagliptin vả 1ỌOOmg metformin HCl phóng thích kéo dải là viên nén bao phim có mảu hồng, hai mặt lồi, hình dạng viên nang, có in sổ mảu xanh "5/1000" trên một mặt vả "4223" trên mặt kia CHỈ ĐỊNH KOMBOGLYZE XR được chỉ đinh điều trị hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng vả Iuyện tập nhằm kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường týp 2 không kiểm soát tốt sau khi dùng liếư tối đa có thể dung nạp của metformin hoặc những bệnh nhân đang được điêu trị phối hợp saxagliptin vá metformin ở dạng viên nén chứa hoạt chắt riêng biệt. Giới hạn sử dụng Không nên sử dụng KOMBOGLYZE XR cho bệnh nhân đái tháo đường ty'p 1 hoặc nhiễm ceto—acid do đái tháo đường. KOMBOGLYZE XR chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy. Hiện chưa rõ bệnh nhân có tiên sử viêm tụy khi sử dụng KOMBOGLYZE XR có lảm tăng nguy cơ bị viêm tụy hay không. [Xem phân Lưuý va“ thận trọng] LIẺU DÙNG vÀ CÁCH DÙNG Liều khuyến cáo Liều dùng cùa KOMBOGLYZE XR nên được cụ thể hóa trên từng người bệnh dựa vảo tình trạng bệnh hiện tại, hiệu quả và khả nảng dung nạp. Viên KOMBOGLYZE XR thường được sử dụng ngảy 1 lần vảo bữa ản tối. điều chỉnh liều dần dần để lảm giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa do metformin. Thuốc gồm cảc dạng liều dùng như sau: o Viên KOMBOGLYZE XR 5mg/500mg có chứa 5mg saxagliptin vá 500mg metformin HCl phóng thich kéo dải. o Viên KOMBOGLYZE XR 5mg/1000mg có chưa 5mg saxagliptin vả 1000mg metformin HCl phóng thích kéo dải. Liều khởi đầu khuyến cáo cúa KOMBOGLYZE XR trên các bệnh nhãn cần 5mg saxagliptin vả hiện tại chưa được điều trị với metformin là 1 viên có hảm lượng 5 mg saxagliptin] 500 mg metformin phớng thích kéo dải uống 1 lần mỗi ngảy với liêu điều chinh tăng dần để giảm tác dụng phụ trên dạ dảy- ruột gãy ra do metformin Ở các bệnh nhãn đang được điều trị với metformin, nên chọn viên KOMBOGLYZE XR có hám lượng metformin tương đương với liều metformin đang điều trị hoặc với liều trị liệu đang áp dụng gần đây nhắt. Sau khi chuyển đối từ liều metformin tảo dụng phóng thich nhanh sang metformin phóng thích kéo dải. cần tiến hánh theo dõi chặt chẽ việc kiểm soát đường huyết vả điêu chỉnh liều cho phù hợp. Bệnh nhân cần 2,5mg saxagliptin phối hợp với metformin phóng thích kéo dải thì nên sử dụng thuôo có chứa các thảnh phân hoạt chát riêng rẽ. Liều dùng hảng ngảy khuyến cáo tối đa lả 5mg saxagliptin vả 2000mg metformin phóng thích kéo dải. Chưa có các nghiên cứu chuyên biệt được thực hiện để đánh giá độ an toản vả hiệu quả cúa KOMBOGLYZE XR trên các bệnh nhản mà trước đó có điều trị với cảm thuốc chống tăng đướng huyết khác vá chuyển sang sử dụng KOMBOGLYZE XR. Bắt cứ sự thay đồi vè liệu phảp điều trị bệnh đái tháo đướng týp 2 nẻn được kỉềm soát vả theo dõi thich hợp vì có thể xảy ra những biến động trên việc kiềm soát đường huyết. Bệnh nhân cần được thông báo uống nguyên viên, không được bé, cắt hay nhai viên KOMBOGLYZE XB. Thinh thoảng, tá dược của KOMBOGLYZE XR sẽ được đảo thặi dưới đạng khôi mêm ngậm nước ở trong phân, có thể trông tương tự như viên thuôo ban đâu. Chất ức chế mạnh CYP3A4/S Khi dùng đồng thời với các chắt ức chế mạnh cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/õ) (ví dụ như ketoconazole. atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir. saquinavir. and telithromycin), liều dùng khuyến cáo tối đa của saxagliptin lả 2,5 mg/ngảy, ngảy 1 lần. Vì vậy. bệnh nhân đang sử dụng chất ức chế mạnh CYP3A4/5 nên sử dụng thuốc có chứa các thảnh phần hoạt chầt riêng lẽ. [Xem phần Liẻu dùng vá cách dùng. Tương tác thuốc, vả Duợc iâm sâng]. Sử dụng cùng lúc với các thuốc kích thích tiết insulin (như Sulfonylurea) hoặc với Insulin. Khi sử dụng KOMBOLYZE XR cùng lúc với các thuốc kỉch thích tiết insulin thư sulfonylurea) hoặc với insulin, cần sử dụng liều thắp thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin để hạn chế tối đa nguy cơ hạ glucose trong máu. [Xem phần Lưu ý vá Thận trong đặc biệt khi“ sử dụng] CHỐNG cư] ĐỊNH KOMBOGLYZE XR chống chỉ định ở cảc bệnh nhân sau: o Suy thặn (ví dụ như nồng độ creatinine huyết thanh 215 mgldL (0,1326 mmol/L) ở nam giới vả 21.4 mg/dL (0,1238 mmoI/L) ở nữ giới, hoặc độ thanh thải creatinine bắt thường), có thế lả hậu quả của trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cắp tinh và nhiễm trùng huyết. 0 Quá mẫn với metformin hydrochloride. o Nhiễm toan chưyền~ hóa cắp tính hay mản tĩnh, kể cả nhiễm cẹto-acid do đái tháo đường. Bệnh nhân nhièm ceto-acid do đải tháo đường nên được điêu trị với insulin. o Tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với KOMBOGLYZE XR hoặc saxagliptin như phản ứng phản vệ phù mạch hoặc các tình trạng da troc vảy [Xem phần Lưu ý và thận trọng và phần Tác dụng không mong muon ] LƯU Ý VÀ THẬN TRỌNG Nhiễm acid lactic. Nhiễm acid Iactic là một biên chứng chuyển hóa hiếm gặp nhưng rắt nghiêm trọng, có thể xảy ra do tỉch tụ metformin trong quá trinh điều trị với KOMBOGLYZE XR; khi xảy ra tỉ lệ tử vong xắp xỉ 50% Nhiễm acid Iactic có thể xảy ra kèm theo một số tình trạng bệnh lý kể cả bệnh đái tháo đường và bầt cứ khi nảo có sự giảm tưới máu ở mô và tỉnh trạng thiếu oxy huyết trằm trọng. Nhiễm ạcid Iactic có đặc điềm lả tảng nồng độ Iactat trong máu (>5mmollL), giảm pH máu rối loạn điện giải với tăng khoảng trống anion (anion gap), tăng tỷ lệ lactatlpyruvat. Khi metformin được xem như lá nguyên nhản gây ra nhiễm acid lactic thường thắy nồng độ metformin trong huyết tương > 5 pg/mL. Tần suất nhiễm acid lactic ở các bệnh nhân dùng metformin hydrochloride được ghi nhận là rắt thắp (xắp xỉ 0.03 trường hợpl1000 bệnh nhân- năm, với khoảng 0.015 ca tử vong/1OOD bệnh nhân-năm). Trong hơn 20.000 bệnh nhân-năm dùng metformin trong các nghiên cứu lâm sảng, không có bảo cảo nhiễm acid iactic. Ca'c ca báo cảo xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân đái thảo đường kèm với suy thận đáng kê. bao gồm cả bệnh lý chủ mõ thặn vả bệnh thận do giảm tưới máu thặn, thường gặp trèn những bệnh nhân có đồng thời nhiều vấn đề về nội khoalphẫu thuật vả dùng đồng thời nhiều Ioại thuốc. Ở cảc bệnh nhản suy tim sung huyết cần phải dùng thuốc. đặc biệt là bệnh nhân suy tim sung huyết cắp tinh hoặc không Ổn định kèm nguy cơ giảm tưới máu và thiếu oxy huyết nguy cơ nhiễm acid lạctic tăng lên. Nguy cơ nhiễm acid Iactic tăng theo mức độ rôi loạn chức năng thận và độ tuỗi của bệnh nhân Vì vây, nguy cơ nhiễm ạcid lactic có thế được giảm đảng kế bằng cảch theo dõi thường xuyên chức năng thận ở các bệnh nhân dùng metformin vả bằng cách sử dụng liều metformin thắp nhắt có hiệu quả. Đặc biệt là việc điều trị ở ngưới lớn tuồi nên đi kèm với theo dõi cẩn thặn chức năng thận Không nên dùng Metformin điêu trị khới đầu ở bệnh nhảm 280 tuối ngoại trừ trường hợp kiếm tra độ thanh thải creatinine cho thắy chức năng thận không suy giảm nhiễm acid Iactic rắt dễ xuất hiện trên cảc đối tượng nảy. Hơn nữa. nên ngưng dùng ngạy metformin khi có sự hiện diện cùa bất kỳ triệu chứng có liên quan đến thiếu oxy huyết mầt nước hoặc nhiễm khuần huyêt Do chừc năng gan suy giảm có thể giới hạn khả năng đảo thải lactate. thường tránh sử dụng metformin ở những bệnh nhân có bằng chứng cặn lâm sáng hay lâm sảng về bệnh gan. Bệnh nhân nên được cảnh báo hạn chế sử dụng rượu trong khi điều trị bằng metformin vì rượu Iám tăng tác dụng của metformin hydrochloride trên chuyền hóa Iactat. Ngoải ra. nên ngưng sử dụng tạm thới metformin trước khi tiến hảnh chụp X-quang cò tiêm chắt cản quang chứa iod vả bắt kỳ cuộc phẫu thuật nảo, [xem phần Lưu ý và thận trọng]. Sự khởi phảt của nhiễm acid Iactic thường khó phát hiện vả chỉ kèm theo các triệu chứng không đặc hiệu như lá khó chịu, đau cơ, suy hô hắp, lơ mơ và triệu chứng đau bụng không đặc hiệu. Có thể gặp hạ thân nhiệt. tụt huyết áp, vả chậm nhịp tim kháng trị đi kèm với tình trạng nhiễm toan rõ rệt hơn. Bệnh nhân và bác sĩ điều trị phải cảnh giác về tầm quan trọng của các triệu chứng như thế vả nên hướng dẫn bệnh nhân thông bảo bác sĩ ngay khi xuất hiện triệu chứng [xem phần Lưu ý vả thận trọng]. Nên ngưng dùng Metformin cho đến khi xác định rõ được nguyên nhân. Đo điện giải đồ trong huyết thanh, ceton, glucose huyết và nếu được chỉ định, đo pH máu, nồng độ lactate và thậm chi là nồng độ metformin trong mảu có thể giúp ích trong việc đánh giá tình trạng bệnh. Khi bệnh nhân đã Ổn định tại một mức liều metformin nảo đó thì các triệu chứng trên dạ dảy-ruột, vốn phổ biến khi khởi đầu trị liệu, rất có thể không liên quan đến thuốc. Cảo triệu chứng trên dạ dảy-ruột xuất hiện sau nảy có thẻ lả do tinh trạng nhiễm acid Iactic hoặc các bệnh lý nghiêm trọng khác. Ở bệnh nhân dùng metformin, nồng độ lactate trong huyết tương tĩnh mạch khi đòi nằm ở giới hạn trèn của mức bình thường nhưng thắp hơn 5 mmol | L không nhắt thiết dư bảo sắp xảy ra nhiễm acid |actic vả có thể được lý giải bởi các cơ chế chuyền hóa khác như kiếm soát kém bệnh đái tháo đường hoặc tinh trạng béo phì hoạt động thế lực quá sưc hoặc gặp vắn đề kỹ thuật trong việc xử lý mẫu xét nghiệm [Xem phần Lưu ý và thận trọng] «<> \ ’ …vff'r ~“` Nẻn hghi ngờ nhiễm ạcid Iactic ở bắt cư b_ệnh nhân đải tháo đướng bị nhiễm Itoan chuyên hóa nhưng thiêu các băng chứng nhièm ceto-acid (ceton niệu vả ceton huyêt). Nhiễm acid lactic lả một cắp cứu nội khoa và phải được điều trị tại bệnh viện. Đối với bệnh nhân nhiễm acid lactic đang dùng metformin, nên ngưng sử dụng thuốc ngay lặp tức vả điều trị hỗ trợ tồng quải kịp thời. Vì metformin hydrochloride có thể thấm phân được (độ thanh thải có thể lên tới 170 mL/mphút trong điều kiện huyêt động tốt), nên khuyến cảo lọc mảu kịp thới để khắc phục tình trạng nhiễm toan vả loại bỏ metformin đă tich lũy. Xử trí như thế thường giúp đảo ngược cảc triệu chứng vả hồi phục kịp thới [xem phần Chổng chỉ định vả Lưu ý và thận trọng]. Viêm tụy Viêm tụy cắp ở bệnh nhăn sử dụng saxagliptin đă được ghi nhặn sau khi thuốc lưu hảnh trèn thị trường. Sau khi bắt đầu sử dụng KOMBOGLYZE XR, bệnh nhân nện được theo dõi cần thận cảc dắu hiệu vả triệu chứng viêm tụy. Nếu có nghi ngờ bị viêm tụy, nên ngưng sử dụng KOMBOGLYZE XR ngay và tiến hảnh biện phảp kiếm soát thich hợp. Hiện chưa rõ bệnh nhân có tiền sử viêm tụy khi sử dụng KOMBOGLYZE XR có lảm tăng nguy cơ bị viêm tụy hay không. Đảnh giả chức năng thận Metformin được bải tiết chủ yếu qua thận, nguy cơ tích lũy metformin vả nhiễm acid Iactic tăng theo mức độ suy giảm chức năng thận. Vì thê. chỏng chỉ định dùng KOMBOGLYZE XR ở các bệnh nhân suy thận [xem phân Chông chỉ định]. Trước khi bắt đầu sử dụng KOMBOGLYZE XR. và ít nhất là mỗi năm sau đó, nên đánh giá vả xảo nhận chức năng thận lả bình thường. Ở các bệnh nhân được dự đoán lá có tiến triển suy giảm chức năng thận (ví dụ, ngưới cao tuồi), nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn và ngưng dùng KOMBOGLYZE XR nếu có bằng chứng suy thân. Đánh giá chức năng gan Cớ vải trường hợp nhiễm acid lactic ở bệnh nhân suy gan có sử dụng Metformin. Vì thê. không khuyên các dùng KOMBOGLYZE XR cho bệnh nhân suy gan… Nồng độ Vitamin BL; Trong các nghiên cưu lãm sảng có đối chưng cùa metformin tiến hảnh trong 29 tuần, đã ghi nhận sự giảm dưới mức binh thường nồng độ vitamin Biz trong huyết thanh vốn bình thướng trước đó, mà không có biều hiện lâm sảng trèn khoảng 7% bệnh nhân. Mưc giảm nảy có thế do sự can thiệp đến khả năng hắp thu vitamin 812 từ phức hợp yếu tố nội tại của vitamin Biz. tuy nhiên, rắt hiếm khi liên quan với thiếu máu vả sẽ nhanh chóng hồi phục khi ngưng metformin hoặc bổ sung vitamin 812. Bệnh nhân dùng KOMBOGLYZE XR được khuyên nên kiểm tra các thông số huyềt học hảng năm, và nếu có bất cứ các bất thướng náo biều hiện nẻn được khảo sát và xử trí thich hợp [xem phần Phân ứng ngoại ý ]. Nồng độ vitamin Bư dưới mức bình thường có khuynh hướng gặp ở một số cá thế (như những người thiếu vitamin Bư hoặc do uống canxi hoặc do kém hắp thu). Ở những bệnh nhân nảy, định lượng nồng độ Biz huyết thanh thường quy trong mỗi 2-3 nảm có thế rắt nc… ich. Sử dụng rượu (alcohol) Alcohol có thề lảm tăng cường tậc đụng cùa metformin trên chưyền hớa lactate. Bệnh nhản nên được cảnh báo hạn chê uông rượu trong khi dùng thuôo KOMBOGLYZE XR. Phẫu thuật Nên tạm thời ngưng sử dụng thuốc KOMBOGLYZE XR khi thực hiện bắt kỳ phẫu thuật nảo (ngoại trừ tiều phặu không liên quan đến việc hạn chế sử dụng thức ăn vả đồ Uống), và không nèn băt đầu dùng lại thuốc cho đến khi bệnh nhân ăn uống trở lại và chức năng thặn được đánh giá là bỉnh thướng. Những thay đồi trên tình trạng Iảm sảng cùa bệnh nhân đái thảo đường tỷp 2 đã được kiêm soát trước đây. Trẽn bệnh nhân đái thảo đường týp 2 trước đảy đă được kiềm soát tốt bằng KOMBOGLYZE XR. có diễn tìến xét nghiệm bắt thường hoặc tinh trạng lám sảng xắu đi (đặc biệt là những tinh trạng bệnh lý mơ hồ vả chưa xảo định được) nèn được đánh giá kịp thời nhằm tìm bằng chứng của nhiễm toan ceto—acid hoặc nhiễm acid Iactic. Cảo chỉ số đánh giá bao gồm điện giải đồ vả ceton huyêt thanh, glucose huyêt. và nếu có chỉ định thì thực hiện đo pH máu, lactat, pyruvat. vả nồng độ metformin trong máu. Nếu xảy ra bắt kỳ thể nhiễm toan nảo, lặp tức ngưng thuốc KOMBOGLYZE XR vả tiến hảnh các biện pháp xử tri thich hợp. Sử dụng cùng với các thuốc đã biết gây hạ đường huyết Saxagliptin Khi sử dụng saxagliptin phối hợp với sulfonylurea hoặc với insMin, lá các thuốc gây hạ đướng huyêt tần suất các trường hợp hạ đường huyết được chần đoán xảc định cao hơn khi sử dụng giá dược phối hợp VỚỈ sulfonylurea hoặc VỞi insulin. [Xem phần Tác dụng không mong muốn]. Vì vậy. cần sử dụng liều thắp các thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin để hạn chế tối đa nguy cơ hạ glucose trong máu khi sử dụng phối hợp với KOMBOGLYZE XR. [Xem phần Liều lượng và cách sử dụng] Metformin hydrochloride Tình trạng hạ đường huyết không xảy ra ở cảc bệnh nhân dùng metformin đơn độc trong điều kiện thông thường, nhưng có thể xảy ra khi lượng calori đưa vảo cơ thể bị thiếu hụt hoặc khi tập luyện thể lực nặng nhưng không được bù trừ bằng việc bổ sung lượng calori tương ứng, hoặc khi sử dụng đồng thời Vởi ca'c thuốc Iảm giảm glucose huyết (vi dụ như sulfonylurea vả insulin), hay chất cồn. Ở bệnh nhân lớn tuồi bị suy nhược hạy suy dinh dưỡng vả những bệnh nhân suy tuyến thượng thận hoặc suy tuyến yên hoặc ngộ độc rượu đặc biệt rắt nhạy cảm với tảo động hạ đường huyết. Tinh trạng 7 I— hạ đường huyệt có thệ khó nhận biết trên bệnh nhản lớn tuối và những bệnh nhân đang dùng thuôo ức chê thụ thể giao cảm beta. Sử dụng đồng thới với thuốc ảnh hưởng đến chức nảng thận hoặc sự phân bố Metformin Sử dụng đồng thời các thuốc nảy có thể ảnh hưởng tới chức năng thận hoặc Iảm thay đồi đảng kể huyết động học hoặc có thể can thiệp đến sự phân bố Meformin, cụ thể như thuốc cationic được đảo thải qua sự bải tiết của ống thận [xem phần Tương tác thuốc)]. do vậy nên sử dụng thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuộc nảy. Chụp X-quang có tiêm các chất cản quang chứa iod Chụp X-quang có tiêm các chất cản quang chữa iod có thể dẫn đến sự biến đối cắp tinh chức nãng thận vả có lièn quan đến nhiễm acid lacid ở bệnh nhân dùng metformin. Vì thế, ở những bệnh nhân mà có dự kiến sẽ thực hiện chụp X-quang thì nên ngưng dùng KOMBOGLYZE tạm thời trước hay ngay thời điểm thưc hiện và trong 48 giờ tiêp theo sau khi thực hiện, chỉ dùng thuốc trở lại sau khi chữc năng thận được đánh giá lại vả xảo nhận lả bình thường. Tình trạng thiếu oxy Trụy tim mạch (sốc), suy tim sung huyết cắp, nhồi máu cơ tim cắp vả các bệnh lý khác đặc trưng bởi tình trạng thiếu oxy huyềt, có lièn quan đến nhiễm acid Iactic vả có thể gây ra urê huyết trước thặn. Khi xuất hiện các biến cố nảy ở bệnh nhân đang điều trị với KOMBOGLYZE XR, nên ngưng dùng thuốc ngay iập tức. Phản ứng quá mẫn Đã có các bảo các về phản ưng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhán sữ dụng saxagliptin sau khi thuốc lưu hảnh trên thị trướng. Các phản ứng nảy bao gồm phản ứng phản vệ. phù mạch vả các tình trạng da tróc vảy. Các phản ứng náy xảy ra trong vòng 3 tháng đầu điều trị với saxagliptin một số trường hợp xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ phản ứng quá mân nặng, ngưng KOMBOGLYZE XR đánh giá những nguyên nhân tiếm ân của biến cố vả tìm phương phảp điều trị thay thế cho bệnh đải tháo đường [Xem phần Tác dụng không mong muốn]. Sử dụng thận trọng cho bệnh phân có tiền sử phù mạch với các chắt ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) khác vì vân chưa biêt các bệnh nhân nảy có thế bị phù mạch với KOMBOGLYZE XR hay không. Biến chứng mạch máu lớn Chưa có nghiên cứu lâm sảng cho thắy bằng chững kết Iuện về việc_giảrn nguy cơ biến chứng mạch máu lớn khi dùng KOMBOGLYZE XR hay bảt cư thuôo điêu trị bệnh đái tháo đường nảo khảo. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sảng Do các thử nghiệm lâm sảng được tiến hảnh dưới những điều kiện khác nhau nên tỷ lệ các tảo dụng không mong muốn ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sảng trên 1 thuốc không thể dùng để so sánh trực tiếp với tỷ lệ xuất hiện trong các thử nghiệm lâm sảng của một thuốc khác vả vì thế không phản ảnh được tỷ lệ xuất hiện trong thực tế điêu tri. Liệu phảp đơn trị liệu và liệu pháp phối hợp bổ sung Metformin hydrochloride Trong thử nghiệm Iảm sảng dơn trị liệu có đối chứng với giả dược của metformin phóng thích kéo dải. tiêu chảy và buồn nôn/nõn được báo cáo trong >5% bệnh nhân điều trị bằng metformin vả phổ biến hơn so với bệnh nhản điều trị với giả dược (tiêu chảy gặp ở 9,6% dùng metformin so với 2,6% dùng giả dược ; buồn nôn/nôn gặp ở 6,5% bệnh nhản dùng metformin so với 15% dùng giả dược). Tiêu chảy dẫn đến ngưng điều trị gặp ở O.6% bệnh nhân được điều trị với metformin phỏng thích kéo dải. Saxagliptin Hai thử nghiệm đơn trị liệu có đối chứng với giả dược. kèo dải trong 24 tuần trong đó các bệnh nhân được điều trị với saxagliptin 25 mg mỗi ngảy, saxagliptin 5 mg mỗi ngảy vả giả dược. 3 thử nghiệm lâm sảng có đối chứng với giả dược khác kéo dải trong 24 tuầnL sử dụng chế độ trị liệu phối hợp bổ sung: 1 thử nghiệm trên metformin phóng thích nhanh 1 thử nghiệm trên 1 thuốc nhóm thiazolidinedione (pioglitazone hay rosiglitazone). và 1 thử nghiệm với glyburide. Trong 3 thử nghiệm nảy, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vảo nhóm trị liệu phối hợp bổ sung Với saxagliptin 2,5 mg mỗi ngảy, saxagliptin 5 mg mỗi ngảy. hoặc giả dược (placebo). Một nhóm khác được điêu trị bằng saxagliptin 10 mg củng được thực hiện trong 1 thử nghiệm đơn trị liệu vải trị liệu phối hợp bổ sung với metformin phóng thích nhanh. Trong phân tích gộp trên dữ liệu trong 24 tuần điều trị (không liên quan với mức giảm glucose huyết) từ hai thử nghiệm đơn trị liệu. thử nghiệm phối hợp bổ sung với metformin phớng thích nhanh. thử nghiệm phối hợp bổ sung vó*i thiazolidinedione (TZD) vả thử nghiệm phối hợp bổ sung với glyburide, tỷ iệ tồng thể cảc biến có ngoại ý xảy ra ở các bệnh nhân sử dụng saxagliptin 25 mg và 5 mg lả tương tự với bệnh nhân sử dụng giá dược (tương ứng lả 72 0% vả 72 2% so với 70 .6%) Ngưng trị liệu do biến có ngoại ý xảy ra trên 2 2% bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2 5 mg, 3 3% ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin 5 mg vả 1 L8% ở bệnh nhân sử dụng giá dược Biến cố ngoại ý thướng gặp nhất (được ghi nhận trên tối thiểu 2 bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2 5 mg hoặc tối thiều 2 bệnh nhản sữ dụng saxagliptin 5 mg) liên quan đến việc phải ngưng trị liệu sớm bao gồm giảm bạch cầu lympho (0 1% vả OL 5% so với 0% ở bệnh nhân sử dụng giá dược, nổi mẩn (0L2% và 0,3% so với 0L3%)L tăng creatinine trong máu (O.3% và 0% so với 0%). tăng creatine phosphokinase trong máu (0,1% vả 0,2% so với 0%). Bảng 1 trinh bảy các phản ứng không mong muốn trong phân tich nảy (không xét đến quan hệ 9 lề! IP nhản quả theo đánh giá của nghiên cứu viên) xảy ra với tỷ lệ 2 5% ở bệnh nhản được điêu trị với saxagliptin 5 mg. vả xuảt hiện với mức độ thường xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giá dược. Bảng 1: Các phản ứng không mong muốn (không kế đánh giá của nghiên cứu viên về nguyên nhân) trong cảc thử nghiệm có đối chứng với giả dược được bảo cảo với tỷ lệ xuất hiện z 5% ở các bệnh nhản đươc điều trị bằng Saxagliptin 5 mg và xuất hiện thướng xuyên hơn so với bệnh nhân sử dụng giá dược. sỏ bệnh nhán (%) Saxagliptin 5 mg Giả dược N=882 N=799 Nhiễm trùng đường hô hấp 68 t7.7) 61 (7,6) trên Nhiễm trùng đường tiếu 60 (6,8) 49 (6,1) Nhức đâu 57 [6,5) 47 Ls,9> " 5 thử nghiệm Iảm sảng có đôi chứng với giả dược. kể cả 2 thử nghiệm đơn trị liệu vệ 1 thử nghiệm phỏi hợp bổ sung với 1 trong cạc thuõc sau metformin thiazolidinedione hay glyburide Bảng nảy trình báy số liệu trong 24 tuần không liên quan đên cấp cứu hạ đường huyết. Ở các bệnh nhản được điều trị VỞỈ saxagliptin 2,5 mg, nhức đầu (6.5%) lả tảc dụng không mong muốn duy nhắt xảy ra với tỷ lệ 2 5% vá xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân sử dụng giá dược. Trong phân tích gộp nảy, cảc tảc dụng không mong muốn xảy ra với tỷ lệ 2 2% ở bệnh nhân được điểu trị bằng saxagliptin 2,5 mg hay saxagliptin 5 mg vả cảc tác dụng không mong muốn xảy ra với tỷ iệ 2 1% (thường xuyên hơn so với giả dược) bao gồm: viêm xoang (2,9% vả 2,6% so với 1,6% ở giá dược), đau bụng (2,4% vả 1,7% so với O,5%), viêm dạ dảy-ruột (1,9% vả 2,3% so với 0,9%), vả nôn mửa (2,2% vả 2,3% so với 1,3%). Tỷ lệ gảy xương là 1, 0 trong 100 bệnh nhán- năm (patient- year) đối với bệnh nhân sử dung saxagliptin (phân tich gộp trên các bệnh nhân sử dụng liều 2, 5 mg, 5 mg, và 10 mg) so với 0 6 trong 100 bệnh nhân- năm đối với giả dược. Tần suất các biến cố gảy xương ở các bệnh nhân sử dụng saxagliptin không tăng theo thời gian Nguyên nhân gảy xương vẫn chưa được xác định và cảc thử nghiệm tiên lảm sảng củng không cho thắy ảnh hưởng cùa saxagliptin trên xương. Một trường hợp bị giảm tiều cầu, phù hợp với chần đoán xuầt huyết do giặm tiếu cầu tự phát đã được ghi nhận trên thử nghiệm lảm sảng. Chưa xác định được môi liên hệ giữa trường hợp giảm tiều câu nảy với saxagliptin. Sử dụng phối hợp với Insulin Trong thử nghiệm phối hợp bổ sung với insulin [Xem phần nghiên cứu lâm sáng] tỷ lệ các tác dụng không mong muốn bao gồm tảo dụng không mong muốn nghiêm trọng vả 10 ngưng điều trị do tác dụng không mong muốn. thì tương tư giữa nhóm sử dụng saxagliptin vảgiả dược, ngoại trừ tác dụng gây hạ đường huyêt được chẩn đoán xác đinh (Xem phân Hạ glucose trong máu). Các tác dụng không mong muốn liên quan `dến saxagliptin khi sử dụng đồng thời với Metformin phóng thích nhanh, trong điêu trị khởi đầu cho các bệnh nhân dái tháo đường týp 2 Bảng 2 trình bảy số liệu các tác dụng không mong muốn (không xét đến quan hệ nhân quả theo đánh giá của nghiên cứu viên) ghi nhận vởi tỷ lệ ›. 5% ở các bệnh nhân tham gia vảo thử nghiệm có đối chứng, phối hợp bổ sung saxagliptin với metformin trong 24 tuần cho bệnh nhân chưa từng được điều trị. Bảng 2: Điều trị khởi đầu phối hợp giữa Saxagliptin vả Metformin phónggthỉch nhanh ở cảc bệnh nhân chưa từng được diêu trị: Các tảc dụng khòng mong muôn (không kế đánh giá của nghịên cứu viên về nguyên nhán) xảy ra với tỷ lệ 2 5% ở các bệnh nhân được điều trị phôi hợp saxagliptin 5 mg + Metformin phỏng thích nhanh (vả xảy ra thường xuyên hơn so với bệnh nhán chỉ sử dụng Metformin phóng thích nhanh) Số bệnh nhân (%) Saxagliptin 5 mg + Metformin* Placebo+Metformin* N=320 N=328 Nhữc đầu 24 (7,5) 17 (5,2) Viêm mũi-hầu 22 (6.9) 13 (4,0) " Metformin phóng thich nhanh được khởi đầu bằng iiều 500 mg mõi ngảy vả điều chỉnh đên liều tôi đa 2000 mg mỗi ngảy. Ở các bệnh nhân điều trị bằng phối hợp saxagliptin vả metformin phóng thích nhanh, gồm nhóm có bổ sung saxagliptin vảo liệu trinh điều trị metformin phóng thich nhanh hoặc điều trị đồng thời cả saxagliptin vả metformin trên các bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó, triệu chứng tiêu chảy là tác dụng không mong muốn duy nhắt trên dạ dảy— ruột xảy ra với tỷ lệ 25% trong bắt cữ nhóm điều trị trong cả hai nghiên cứu. Trong thử nghiệm lâm sảng metformin phóng thich nhanh có bổ sung saxagliptin, tỷ lệ tiêu chảy lả 9,9% trên nhóm saxagliptin 2,5 mg; 5,8% trên nhóm saxagliptin 5mg và 11,2% trên nhóm giả dược. Khi phối hợp saxagliptin vả metformin phóng thich nhanh ở bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó , tỷ lệ tiêu chảy iả 6.9% trong nhóm dùng saxagliptin 5 mg + metformin phóng thich nhanh vả 7,3% trong nhóm giả dược + metformin phóng thich nhanh. 11 Tụt đường huyết Tác dụng khỏng mong muốn gây hạ glucose máu được thu thặp qua tắt cả các báo cảo về hạ glucose máu Một số bệnh nhân không được yêu câu đo chỉ số glucose máu cùng lúc hoặc chỉ số đo được vẫn trong giới hạn binh thường Vì vậy, không thể xác định rõ các báo cáo nảy có phản ánh đúng về hạ glucose trong máu hay không. Tần suất xảy ra hạ glucose trong máu khi sử dụng đơn trị liệu là 4,0% đối với bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2, 5 mg, 5, 6% đối với saxagliptin 5 mg so với 4,1% đối với giả dược Trong thử nghiệm lâm sảng phối hợp bổ sung với metformin phóng thích nhanh tần suất xảy ra hạ glucose huyết là 78% đối với saxagliptin 2, 5 mg, 5. 8% đối với saxagliptin 5 mg so với 5% đối với giả dược. Khi phối hợp saxaglitin vả metformin phóng thích nhanh ở bệnh nhân chưa từng điêu trị trước đó, tần suất xảy ra hạ glucose huyết ở bệnh nhân dùng saxagliptin 5mg + metformin phóng thích nhanh lả 3.4% vả tần suất xảy ra hạ glucose huyêt lả 4% trên bệnh nhân dùng placebo +metformin phóng thích nhanh Trong nghiên cứu có kiềm soát, so sánh liệu pháp điều trị phối hợp saxạgliptin 5mg với điều trị phối hợp glipiriđe trèn bệnh nhân chưa kiểm soát đường huyết tốt với metformin đơn trị tỷ lệ hạ glucose mảu được ghi nhặn ở nhóm sử dụng saxagliptin 5mg lả 3% (19 biến cố trong 13 bệnh nhân) vả ở nhóm sữ dụng glipizide là 36,3% (750 biến cố trong 156 bệnh nhân). Hạ glucose máu được chẩn đoán xác định qua các triệu chứng hạ glucose kèm theo xét nghiệm glucose ở đầu ngón tay 550 mg/dL không quan sát thầy ở nhóm bệnh nhân điều trị saxagliptin vả xảy ra ớ 35 bệnh nhản (B,1%) (p<0,0001) điều trị glipiride. Trong thử nghiệm điêu trị phối hợp với insulin. tỷ lệ chung các trường hợp hạ glucose trong máu được ghi nhận lả 18,4% đối với saxagliptin 5 mg vả 19,9% đối với giả dược. Tuy nhiên, tần suất cảc trường hợp hạ glucose trong máu có triệu chừng được chần đoản xác định (có kèm theo xét nghiệm glucose bằng máu ở đầu ngón tay 5 50 mg/dL) cao hơn ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin 5 mg (5,3%) so với giả dược (3 3%). Trong số những bệnh nhân sử dụng insulin phối hợp với metformin, tần suất cảc triệu chứng hạ đường huyết được chần đoán xác định là 4,8% ở nhóm saxagliptin so với 1.9% ở nhóm giả dược [Xem phần Lưu ý vá Thận trọng đặc biệt khi sử dụng]. Phản ứng quá mẫn Saxagliptin Trong phân tích gộp cùa 5 thử nghiệm kéo dải 24 tuần, các biến cố liên quan đến quá mẫn như nổi mề đay, phù mặt được ghi nhặn xảy ra Với tỷ lệ lả 1,5% ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin 2 5 mg, 1 5% ở bệnh nhân sử dụng saxagliptin 5 mg và 0 4% ở bệnh nhản sử dụng giá dược Không có bắt kỳ trường hợp sử dụng saxagliptin nảo phải nhập viện hoặc xảy ra với mưc độ gây nguy hiểm đến tính mạng Có 1 bệnh nhân được điều trị VỞỈ saxagliptin ngưng sử dụng thuốc do nồi mề đay toản thân và phù mặt Nhiễm kh uẩn Saxagliptin 12 Dữ liệu nghiện cữu lâm sạng có đối chững, khõng mù của saxagliptin cho đẻn nay đã ghi nhận có 6 báo các nhiễm bệnh lao (chiếm 0.12%) trong số 4959 bệnh nhân điêu trị với saxagliptin (chiếm 1,1 trên 1000 bệnh nhản-nãm) so với không có báo cảo nhiễm bệnh lao nảo trong số 2868 bệnh nhân điều trị với nhóm chứng. Hai trong số sáu trường hợp được xác định bằng xét nghiệm. Các trường hợp còn lại có thông tin hạn chế hoặc chần đoán sơ bộ nhiễm lao Không có trường hợp nảo trong sáu trường hợp bệnh xảy ra ở Mỹ hay Tây Âu. Một trường hợp bệnh xảy ra ở Canada trên bệnh nhãn gốc Indonesia va gân đây có đến du lịch Indonesia Thời gian điều trị với saxagliptin cho đền khi có báo các nhiễm bệnh lao biến thiên từ 144 đến 929 ngảy. Chi sô bạch cầu lympho sau khi điếu trị phù hợp với dảy chỉ số tham khảo ở 4 ca bệnh. Một bệnh nhân có giảm bạch cầu lympho trước khi bắt đầu điều trị với saxagliptin vẫn trong tình trạng Ổn định suôt quá trình điều trị bằng saxagliptin. Bệnh nhân cuôi cùng có sô lượng bạch cầu lympho được phản lập thầp dưới mức binh thường khoảng 4 tháng trước khi bảo các nhiễm bệnh lao. Không có bảo các tư phải về mối liên quan giữa nhiễm bệnh lao vả việc sử dụng saxagliptin. Nguyên nhân nhiễm Iao chưa được xác định và cho đẻn nay có rắt it trường hợp bệnh để xảo định liệu có mối liên quan giữa sử dụng saxagliptin và nhiễm bệnh Iao, Trong dữ lìệu nghiên cứu lâm sảng có đối chững. không mù cho đến nay đã ghi nhận có một trường hợp nhiễm khuẩn cơ hội ở bệnh nhản điều trị bằng saxagliptin, tiên triến đến tử vong do nhiễm khuẩn huyết nghi do nhiễm salmoneila từ thức ăn sau gần 600 ngảy điều trị với saxagliptin. Khóng có báo các tự phát vê nhiễm khuẩn cơ hội có liên quan đến sử dụng thuốc saxagliptin. Dấu hiệu sinh tồn Saxagliptin Không có sự thay đồi cớ ý nghĩa lâm sảng vệ các dắụ hiệu sinh tồn được ghi nhặn trẻn các bệnh nhân được điêu trị chỉ với saxagliptin hay kèt hợp với metformin. Các xét nghiệm cận lâm sảng Số lượng bạch cầu lympho toản phần Saxagliptin Có sự giảm số lượng bạch cầu lympho toản phần liên quan đến liều dùng, được ghi nhận khi điều trị với saxagliptin. Trong phản tích gộp của 5 thử nghiệm lâm sảng có đối chứng kéo dải 24 tuần, với số lượng bạch cầu lympho toản phần ban đầu khoảng 2200 tê bảolmicroL, sự giảm bạch cẩu lympho trung binh so với ban đầu là khoảng 100 tề bảolmicroL đối với saxagliptin 5 mg và 120 tế bảolmicroL đối với saxagliptin 10 mg so với giả dược. Tảo dụng tương tư đã được ghi nhận khi sử dụng saxagliptin 5 mg phối hợp với metformin so với chỉ sử dụng metformin đơn lẻ vả giả dược ở bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó. Không có sự khảo biệt giữa saxagliptin 2,5 mg so với giả dược. Tỷ lệ bệnh nhân có số lượng bạch cầu iympho giảm dưới s750 tề bảolmicroL lả 0,5% đối với nhóm sữ dụng saxagliptin 2,5 mg, 1,5% đối với nhóm sử dụng saxagliptin 5 mg, 1,4% đội với nhóm sử dụng saxagliptin 10 mg, và 0,4% đối với nhóm dùng giả dược. 13 Trong phần lớn bệnh nhãn, không có hiện tượng tái diễn giảm bạch cầu lympho khi tái sử dụng saxagliptin mặc dù có một vải bệnh nhân có sự giảm bạch cầu trở lại vả phải ngưng thuốc. Sự giảm số lượng bạch cầu lympho không liện quan đến các tác dụng phụ tương ưng trên lảm sảng. Ý nghĩa lâm sảng cùa sự giảm số lượng bạch cầu lymphg liên quanđến giả dược chưa được xác định. Khi có chỉ định lâm sảng, ví dụ như nhiệm trùng bât thướng hoặc kéo dải thi cân phải xét nghiệm đêm sô lượng bạch câu lympho. Tác \động cùa saxagliptin trên sô lượng bạch_câu lympho ở bệnh nhân bât thường vê bạch câu lympho (ví dụ như nhiệm virus HIV) vân chưa được biệt. Tiểu cắu Saxagliptin Với 6 thử nghiệm lâm sảng có đối chứng, mù đỏi về hiệu quả vả tính an toản cùạ saxagliptin cho thây, saxagliptin không có ảnh hưởng gì có ý nghĩa lâm sáng trên sô lượng tiều câu. Nồng độ Vitamin sz Meiformín hydrochloride Metformin có thể lảm giảm nồng độ vitamin Bư trong huyết thanh. Định lượng các thông số huyết học hảng năm được khuyến cáo ở cảc bệnh nhân sử dụng KOMBOGLYZE XR vả nên kiếm tra vả bắt kỳ một biếu hiện bắt thường nảo cũng nên được khảo sát vả xử trì một cách thich hợp. [Xem phần Lưu ý và thận trọng]. Kinh nghiệm khi thuốc lưu hảnh trên thị trướng Có thêm cảc tác dụng không mong muốn được xảc định sau khi saxagliptin lưu hảnh trên thị trường. Do các phản ứng ghi nhận tư phát từ một quần thể không xác định số lượng nên không thể ước tính đúng tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc. o Các phản ứng quệ mẫn như phản ứng phận vệ, phù mạch hoặc các tình trạng da tróc vảy. [Xem phân Chóng chỉ định và phân Lưu ý về ihận trợng] o Viêm tụy cắp. [Xem phần Chỉ định trị liệu và phần Lưu ý vá thận trọng] TƯỚNG TÁC THUỐC Thuốc ức chế mạnh enzyme CYP3A4/5 Saxagliptin Ketoconazole lảm tăng đáng kể nồng độ saxagliptin trong cơ thế. Tương tự, sự gia tăng nông độ của saxagliptin trong huyết tương cũng xảy ra khi sử dụng đồng thời các thuốc ức chê mạnh CYP3A4/5 (ví dụ như atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir vả telithromycin). Liều của saxagliptin nên 14 được giới hạn ở mức 2,5 mg khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4/5 [Xem phân Liều lượng vả cách sử dụng vá Dược Jý iâm sáng]. Thuốc ion dương hóa (cationic) Metformin hydrochloride Về mặt lý thuyết, các thuốc ion dương hóa (ví dụ như amiloride, digoxin, morphine, procainamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterene, trimethoprim, hoặc vancomycin) được đảo thải qua sự bái tiết cùa ống thặn, có khả nảng tương tác với metformin bằng cảch cạnh tranh trên hệ thống vận chuyền thông thường tại ống thận. Sự tương tác giữa metformin vả cimetidine đường uống theo dạng nảy đã được ghi nhận trên người tinh nguyện khỏe mạnh. Mặc dù tương tác dạng nảy chỉ tồn tại về mặt lý thuyết (ngoại trừ trường hợp cimetidine), vẫn nên khuyến cáo thận trọng theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và điều chĩnh liều của KOMBOGLYZE XR vảlhoặc dùng thêm thuốc can thiệp ở các bệnh nhân đang dùng thuốc catinonic bải tiết qua hệ thống ống thặn gân. Sử dụng cùng với các thuốc khác Metformin hydrochloride Một số thuốc có thể gây ra tăng đường huyết vả dẫn đến mắt kiếm soát đướng huyết. Các thuốc náy bao gồm: thiazide vả các thuốc lợi tiểu khác , corticosteroid, phenothiazine, chế phẩm tuyến giáp, hormone sinh dục nữ, thuốc ngừa thai đường uống, phenytoin, acid nicotinic, thuốc kích thích thần kinh giao cảm, thuốc ức chế kệnh calci vả isoniazid. Khi dùng các thuốc trèn ở bệnh nhản đang điều trị KOMBOGLYZE XR, bệnh nhân nện được theo dõi chặt chẽ tinh trạng mẳt kiềm soát đường huyết. Khi ngưng dùng những thuốc nảy ở bệnh nhân đang dùng KOMBOGLYZE XR, nện theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để tránh tình trạng tụt đường huyết. sữ DỤNG THUỐC ờ cÁc ĐÓI TƯỢNG ĐẶC BIẸT Phụ nữ có thai Phụ nữ có thai - nhỏm B Chưa có đầy đủ các nghiện cữu có đối chững về việc sử dụng KOMBOGLYZE XR hay các thảnh phần riêng lẻ của thuốc trên phụ nữ đạng mang thai Do các nghiên cữu về sinh sản trên động vật không thể luôn Iuõn dùng để tiên đoán đáp ứng xảy ra trẻn người, không nên sử dụng KOMBOGLYZE XR cũng như các thuốc trị đái tháo đường khảc trong khi đang mang thai trừ khi thặt sự cần thiết Sử dụng phối hợp saxagliptin vả metformin cho chuột cống vả thỏ đang mang thai trong suốt giai đoạn thảnh lập cơ quan, không phát hiện gây chết phôi thai hay quái thai khi khảo sát ở liếư mả nồng độ toản thản đạt được(AUC) ở chuột cống lên đến 100 vả gầp 10 lằn liều tối đa khuyến cáo ở người (MRHD; saxagliptin 5 mg vả metformin 2000 mg); nống độ toản thân đạt được ở thỏ lên đến 249 vả gắp 1,1 lần liều tối đa khuyến cao ở người. Trên chuột cống, sự tiến triển của độc tỉnh thứ yếu được giới hạn ở mức tỷ lệ 15 tăng cùa đường cong; độc tinh thai kỳ được giới hạn ở mức tỷ lệ giảm trọng lượng từ 11% đến 17% trong tiến trinh nghiên cứu và liên quan đến sự giảm thực phẩm trong thai kỳ. Trên thỏ, một phân nhớm các thỏ mẹ (12 con trong số 30 con), dung nạp kém dạng thuốc phối hợp, kết quả lả dẫn đến tử vong, hắp hối hoặc sầy thai. Tuy nhiên, trong số cảc thỏ mẹ sống sót của lứa để đánh giá, độc tính thai kỳ được giới hạn ở mức biên độ giảm của trọng lượng cơ thể từ ngảy 21 đền ngảy 29 của thai kỳ. Vả độc tinh tiến triền ở các lứa đẻ nảy được giới hạn ở mức giảm trọng lượng thai nhi 7% vả một tỷ lệ thắp chậm cốt hớa ở móng của thai nhi. Saxagliptin Saxagliptin không gáy quái thai ở bắt kỳ liều lượng khảo sát nảo trên chuột cống và thỏ đang mang thai trong suốt quá trinh hình thảnh cơ quan. Trên chuột cống, saxagliptin ở liều 240 mg/kg (xấp xỉ 1503 lần nồng độ saxagliptin ở người vả 66 lần nông độ chất chuyển hóa có hoạt tinhớ ơngười khi sử dụng liều tối đa 5 mg) đã ghi nhặn có sự cốt hóa không hoản toán xương chậu (một thể chặm phát triền). Độc tính thai kỳ và giảm trọng lượng bảo thai đã được ghi nhận ở liệu cao gắp 7986 lần (saxagliptin) vả cao gẩp 328 lần (chất chuyển hóa có hoạt tinh) so với liều tối đa khuyến cáo trên người. Trèn thỏ. chỉ ghi nhận được cảc thay đồi nhỏ cùa bộ xương ở liều gảy độc tinh trên thỏ mẹ 200 mgỉkg (xắp xỉ gấp 1432 lần nồng độ saxagliptin vả cao gắp 992 lần nống độ chắt chuyển hóa có hoạt tĩnh khi sử dụng theo liều tối đa khuyên cảo trên người). Khi sử dụng saxagliptin trên chuột cống cái từ ngảy thứ 6 trong thời gian mang thai cho đến ngảy 20 trong thời kỳ cho bú, trọng lượng của chuột con (đưc vả cái) chỉ giảm ở liều gây độc tính cho chuột mẹ (nồng độ saxagliptin cao gầp 21629 vả nồng độ chắt chuyển hóa có hoạt tinh cao gắp 53 lần so với liều tối đa khuyên cảo trên người). Không có độc tĩnh trên chữc năng vả hảnh vi xảy ra trện chuột con sử dụng saxagliptin ở bất kỳ liều nảo. Saxagliptin qua nhau thai và vảo bảo thai theo liều sử dụng trên chuột mẹ đang mang thai. Metformin hydrochloride Metformin không gây quải thai trên chuột cống vả thỏ với liều lên đến 600mglkg/ngảy Điều nảy tương ưng với nồng độ trong cơ thể gắp 2 đến 6 lần liêu tối đa khuyến cáo sử dụng hảng ngảy ở người (2000mg) dựa trên diện tich bề mặt cơ thể so sánh với chuột cống vả thỏ. Metformin qua được hảng rảo nhau thai vả vảo bảo thai. Phụ nữ đang cho con bú Chưa có nghiên cứu thực hiện trên động vật đang cho con bú sử dụng dạng phối hợp của KOMBOGLYZE XR. Trong cảc nghiên cưu thưc hiện trên tưng thảnh phần thuốc, cá saxagliptin vả metformin đều được băi tiết trong sữa ở chuột đang cho con bú. Chưa xa'c định được saxagliptin hoặc metformin có bải tiềt trong sữa mẹ ở người hay không. Do rắt nhiều thuốc bải tiết trong sữa mẹ. cần thặn trọng khi sử dụng KOMBOGLYZE XR ở phụ nữ đang cho con bú. Ngằơ— ẫ, Sử dụng ở trẻ em Chưa xác định được tinh an toản và hiệu quả của KOMBOGLYZE XR ở trẻ em. Sử dụng ở người cao tuổi KOMBOGLYZE XR Bệnh nhân cao tuồi rầt có thế bị suy giảm chữc nảng thận. Do chống chỉ định metformin ở bệnh nhân suy thặn, cần theo dõi kỹ chức năng thận ở người cao tuổi vả thặn trọng sử dụng KOMBOGLYZE XR khi tuổi tăng dần [Xem phần Lưu ý vả thận trọng vả Dược iýlâm sáng]. Saxagliptin Trong sáu thử nghiệm lâm sảng ngẫu nhiên mù đôi có đối chững nhằm đảnh giá hiệu quả vá tỉth an toản của saxagliptin trên 4148 bệnh nhãn, có 634 (15,3%) bệnh nhân từ 65 tuồi trở Iện vả có 59 (1 4%) bệnh nhân từ 75 tuối trở lền Không có sự khác biệt tống thế về tinh an toản hoặc hiệu quả giữa bệnh nhân >65 tuồi vả bệnh nhân trẻ tuối Mặc dù kinh nghiệm lâm sảng chưa xác định được sự khảo biệt về đáp ứng giữa bệnh nhân lớn tuối vả bệnh nhân trẻ tuồi, chưa thể loại trừ khả năng nhạy cảm với thuốc hơn ở một số bệnh nhản cao tuối Metformin hydrochion'de Các thử nghiệm lâm sảng có đối chứng thực hiện với metformin chưa có đủ số lượng bệnh nhân cao tuồi giúp xác định liệu họ có đáp ứng khác với các bệnh nhân trẻ tuồi hay khỏng mặc dù kinh nghiệm lâm sảng chưa cho thắy sư khác biệt về đáp ứng giữa người cao tuối vả người trẻ tuối. Metformin cơ bản được bải tiêt qua thận. Do nguy cơ xảy ra nhiễm toan axit lactic ở bệnh nhãn suy thận khi dùng metformin cao hơn, chỉ nên dùng KOMBOGLYZE XR ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nên thặn trọng khi sử dụng liêu khới đầu vả liều duy tri metformin ở bệnh nhãn cao tuối do khả năng bị suy giảm chức năng thận ờ cảc đối tượng nảy. Việc điều chỉnh liệu nên dựa trên đánh giá chặt chẽ chữc năng thận. [Xem phần Chổng chỉ định, Lưu ý vè ihận trọng, vả Dược lý Lâm sáng.] Sử dụng ở người lải xe vả vận hảnh máy móc Chưa có nghiên cứu về tác động của KOMBOGLYZE XR hay saxagliptin lên khả năng lải xe vả vặn hảnh máy móc. Saxagliptin hoặc metformin có thể ảnh hưởng khỏng đáng kể đền khả nảng lải xe và vận hánh máy móc. Cân iưu ý răng chóng mặt đã được ghi nhận trong các nghiên cứu với saxagliptin. QUÁ LIẺU Saxagliptin Trong một thử nghiệm lâm sảng có đối chững dùng saxagliptin đường uống ngảy 1 lần trên đối tượng khỏe mạnh với liệu tối đa lên đến 400 mglngảy trong 2 tuần (gắp 80 lần liếư tối đa khuyến cảo ở người), không có tác dụng không mong muốn liện quan đến liều sữ dụng trên lâm sảng vả và không có sự thay đổi có ý nghĩa lâm sảng về khoảng QTc hoặc nhịp tim. Trong trường hợp quá liều, cần ảp dụng các biện phảp điệu trị hỗ trợ thích hợp dựa trện tình trạng lâm sảng cùa bệnh nhân. Saxagliptin vả chât chuyền hóa có hoạt tính của nó có thể được loại trừ qua lọc máu (23% Iiẽu trong 4 giờ), Metformin hydrochloride Đã từng xảy ra quá liếư metformin hydrochloride, kể cả dùng liều trên 50 gam. Khoảng 10% ca hạ đường huyết được báo cáo, nhưng chưa xác định được liệu có liên quan đến dùng metformin hydrochloride hay không. Khoảng 32% ca dùng quá liếư metformin bị nhiễm toan axit Iactic [xem phần Lưu ý và thận trọng]. Độ thanh thải của metformin lèn đền 170 mL/phút trong tinh trạng huyêt động tốt. Do đó, lọc máu có thể giúp loại trừ thuốc bị tich tụ ra khỏi cơ thể ở những bệnh nhân nghi ngờ dùng quá liều metformin. DƯỢC LÝ LÂM SÀNG Cơ chế tảo động KOMBOGL YZE XR KOMBOGLYZE XR kết hợp hai thuốc chống tăng đường huyềt với cơ chế hoạt động bổ sung nhằm cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: saxagliptin. một thuốc ức chế men dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) vả metformin hydrochloride, một biguanide. Saxagliptin Nồng độ của các hormone incretin như GLP—1 (glucagon-like peptide—1) vả GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptiđe) gia tảng do sự phóng thich các hormon nảy từ ruột non vảo máu sau đáp ứng với bữa ản. Những hormone nảy gây phóng thích insulin từ tế bảo beta của tuyến tụy tùy thuộc vảo nồng độ glucose nhưng sẽ bị bắt hoạt bới enzyme DPP4 (dipeptidyl peptidase-4) trong vòng vải phút GLP 1 cũng lảm giảm lượng glucagon tiết ra từ tế bảo alpha của tuyến tụy, lảm giảm sự tồng hợp glucose ở gan. Ở bệnh nhân bị đải tháo đường týp 2, nông độ GLP- 1 giảm nhưng đảp ứng cua insulin với GLP- 1 vẫn không thay đồi Saxagliptin lá thuốc ức chế cạnh tranh DPP4 Iảm giảm sự bắt hoạt của hormone incretin, vì thế lám tăng nống độ của các hormon nảy trong máu và lảm giảm nồng độ glucose lủc đói vá sau bữa ăn tùy thuộc vảo lượng glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Metformin hydrochloride ; Metformin cải thiện sự dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2, hạ cả glucose huyết cơ bản vá sau ăn. Metformin lảm giảm sự tống hợp glucose ở gan, giảm hảp thu glucose ờ ruột và câi thiện độ nhạy cảm với insulin thông qua gia tăng hắp thu vả sử dụng glucose ngoại vi. Không giống như sulfonylurea, metformin không gây hạ đường huyết ở bệnh nhân đái thảo đường týp 2 hoặc các đối tượng khỏe mạnh ngoại trừ cảc trường hợp bắt thường [xem Lưu ý vá thận trọng] vả không gây tăng insulin huyết. Khi điếu trị với metformin, sự bải tiết insulin không đổi dữ nông độ insulin lủc đói vả mức đảp ứng insulin huyết tương trong ngảy có thế thật sự giảm Dược lực học Saxagliptin Ở các bệnh nhân đái tháo đường týp 2, sử dụng saxagliptin sẽ ức chế hoạt tinh enzyme DPP- 4 trong 24 giờ Sau khi sử dụng glucose qua đường uống hoặc sau bữa ăn sự ức chế DPP-4 sẽ lảm tăng 2- 3 lần nông độ hormone GLP— 1 và GIP có hoạt tỉnh trong máu, Iảm giảm nồng độ glucagon và tăng sự phóng thích insulin từ tế bảo beta của tuyến tụy tùy thuộc vảo nồng độ glucose. Sự tăng nồng độ insulin và giảm nồng độ glucagons có liên quan đến việc lảm giảm nồng độ glucose lúc đói vả giảm glucose sau khi uống glucose hay sau bữa ăn. Sỉnh lý đíện tím Saxagliptin Trong 1 thử nghiệm lâm sảng có đối chững với giả dược, ngẫu nhiên, mù đôi chéo 4, sử dụng thuốc đối chững lả moxifloxacin trên 40 đối tượng khỏe mạnh, saxagliptin không liẻn quan với sự kéo dải khoặng QTc hay nhịp tim đáng kể trên lâm sảng ở liếư lên đến 40 mg/ngảy (gắp 8 lần liều tối đa khuyến cáo sử dụng). Dược động học KOMBOGLYZE XRTương đương sinh học vả ảnh hưởng cũa thức ăn đến KOMBOGLYZE XR được mô tả theo chế độ ăn nãng lượng thấp. Chế độ ăn nảng lượng thắp gồm 324 kcal trong khẩu phần ăn chứa 11.1% protein. 10.5% chất bèo vả 78,4% carbohydrate. Kết quả nghiên cứu tương đương sinh học trên những đối tượng tinh nguyện khỏe mạnh cho thắy viên nén kết hợp KOMBOGLYZE XR đạt tượng đương sinh học so với khi uổng phối hợp từng viên riêng lẻ với các liều tương ứng saxagliptin (ONGLYZA®) vả metformin hydrochloride phóng thích kéo dải trên tinh trạng đối tượng đã dùng thức ăn. Saxagliptin Dược động học của saxagliptin vả chất chuyến hóa có hoạt tính, 5-hydroxy saxagliptin lả tương tự nhau giữa đối tượng tình nguyện khỏe mạnh vả bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Cmax vả AUC của saxagliptin vả chắt chuyền hớa có hoạt tính tăng tỉ lệ theo liêu lượng saxagliptin sử dụng trong khoảng liều từ 2, 5 mg đến 400 mg Sau khi uống 5 mg liêu đơn saxagliptin ở người tình nguyện khỏe mạnh, trị số AUC trung bình trong huyết tương của saxagliptin vả chắt chuyến hóa có hoạt tỉnh của nó lần lượt lả 78 ng giờlmL 19 vả 214 ngogiờ/mL. Trị số Cmax trong huyết tương tương ứng là 24 ng/mL vả 47 nglmi_… Hệ sô biên thiên nội cả thể trung bình (%CV) vè Cmax vả AUC của saxagliptin vả chât chuyển hóa có hoạt tính của nó dưới 25%. Không có sư tĩch lủy saxagliptin vả chắt chuyền hóa có hoạt tinh của nó được ghi nhặn khi sử dụng lặp lại cảc liệu 1 lần/ngảy ở bắt kỳ liều lượng nảo. Không có sư lệ thuộc vảo liều lượng vả thời gian được ghi nhận trên sự thanh thải saxagliptin vả chắt chuyến hóa có hoạt tính của nó trong 14 ngảy sử dụng liều saxagliptin 1 lầnlngảy trong khoảng liệu từ 2,5 - 400 mg. Metformin hydrochloride Metformin phóng thich kéo dải cớ Cmax đạt giá trị trung vị sau 7 giờ vả dao động từ 4 đên 8 giờ. Ở trạng thái ổn định, metformin có AUC vả Cmax thầp hơn tỉ lệ theo liếư lượng metformin phóng thich kéo dải sử dụng trong khoảng liếư tư 500 đến 2000 mg. Sau khi dùng liều lặp lại metformin phóng thích kéo dải metformin không tich Iủy trong mảu. Metformin được bải tiết dưới dạng không đổi qua nước tiếu vả không bị chuyện hớa qua gan Nồng độ đỉnh trong mảu của viện nén phóng thich kéo dải metformin thắp hơn khoảng 20% so với cùng mức liêu viên nén phóng thích nhanh tuy nhiện, mức độ hấp thu (tinh theo AUC) tương tự nhau giữa viên nén phóng thich kéo dải vả viên nén phỏng thich nhanh. Hấp th u Saxagliptin Thời gian trung binh để đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (T,…) sau khi sử dụng liều s mg 1 lằn/ngảy lả 2 giờ đối với saxagliptin va 4 giờ đổi với chắt chuyến hớa có hoạt tĩnh. Sử dụng cùng lúc với thưc ản nhiều chắt béo lảm tăng Tmax của saxagliptin khoảng 20 phút so với lúc đói. AUC cùa saxagliptin tăng khoảng 27% khi sử dụng cùng với thưc ăn so với lúc đói. Saxagliptin có thể được sử dụng trong hoặc ngoải bữa ăn. Thữc ăn không ảnh hướng có ý nghĩa đến dược động học của saxagliptin khi được dùng dưới dạng viên nen kết hợp KOMBOGLYZE XR. Metformin hydrochloride Sau khi uống liều đơn metformin phóng thích kéo dải, Cmax đạt giá trị trung vị sau 7 giờ vả dao động từ 4 đến 8 giờ. Mặc dù mưc độ hắp thu của metformin (tinh theo AUC) dưới dạng viên nén phóng thich kéo dải tăng lên khoảng 50% khi dùng chung Với thưc ăn, thức ản không ảnh hưởng đền Cmax vả Tmax của metformin. Cả bữa ăn giảu vả ít chất béo đều có tác động tương tự nhau đến dược động học của metformin phóng thích kéo dái. Thức ăn không ảnh hướng có ý nghĩa đến dược động học của metformin khi dùng dưới dạng viên nén phối hợp KOMBOGLYZE XR. Phân bố Saxagliptin 20 Nghiện cứu in vitro cho thắy khả năng gắn kết của saxagliptin vả chắt chuyến hóa có hoạt tinh của nó với protein huyết thanh người không đáng kể. Vì thế, những thay đồi về hảm lượng protein máu trong cảc tình trạng bệnh khác nhau (ví dụ như suy thận hoặc suy gan) sẽ không ảnh hưởng đến sự phân bố cùa saxagliptin Metformin hydrochloride Các nghiên cứu về sự phân bố của metformin phóng thích kéo dải chưa được thực hiện; tuy nhiện, thề tỉch phân bố biều kiến (VIF) cùa metformin sau khi uống liều đơn metformin phóng thích nhanh 850 mg trung bình lả 654 i 358 L. Khảo với sulfonylurea gắn kết với protein hơn 90%, Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương. Metformin có phần tich lũy trong hồng cầu, rầt có khả năng theo thời gian tác dụng. Metformin gắn kết khớng đáng kể với protein huyết tương vả vì vậy có thề ít tương tác hơn với các thuốc có ái lực cao với protein như salicylate, sulfonamide, chloramphenicol vá probenecid, so với sulfonylurea, chắt gắn kết rộng rãi với protein huyết thanh Chuyển hóa Saxagliptin Chuyến hóa của saxagliptin chủ yếu xảy ra qua hệ cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/õ). Chất chuyển hóa có hoạt tính của saxagliptin cũng có tác dụng ức chế DPP- 4 vả có hoạt tính bằng 1/z so với saxagliptin. Vì thế những thuốc ức chế vả cảm ứng mạnh CYP3A4l5 sẽ lảm thay đối dược động học của saxagliptin vả chất chuyến hóa có hoạt tinh của nó. [Xem phần Tương tác thuốc] Metformin hydrochloride Các nghiên cữu đơn trị liệu qua đường tĩnh mạch ở những đối tượng tình nguyện khỏe mạnh cho thây metformin được bải tiêt không đồi quạ nước tiếu vả khôngchuyến hớa qua gan (không có chât chuyến hóa nảo được tim thây ở người) hoặc bải tiệt qua mặt. Các nghiên cứu về chuyến hóa cùa viên nén phóng thích kéo dải metformin chưa được thưc hiện. Thải trừ Saxagliptin Saxagliptin được đảo thải qua cả 2 đường: thận vả gan. Sau khi ưống một liêu đơn 14C- -saxagliptin 50 mg thi saxagliptin nguyên vẹn, dạng chuyền hóa có hoạt tính vả tồng các hợp chất có hoạt tinh phớng xạ được bải tiết qua nước tiếu với tỷ lệ lần lượt 24%, 36% và 75% liều sử dụng Độ thanh thải trung bình qua thận cũa saxagliptin (~230 lephút) cao hơn so với độ lọc cầu thận ước tính trung binh (eGFR) (~120 mL/phút), cho thắy có những cơ chế bải tiết chủ động ở thận. Khoảng 22% chất có hoạt tính phớng xạ hiện diện trong phản, chứng tỏ có 1 phần saxagliptin bải tiết qua mật vả/hay một phần không được hắp thu qua đường tiệu hóa. Sau khi uống 1 liều đơn saxagliptin 5 mg trèn đối tượng khỏe mạnh, thời gian bán thải trung binh (TW) của 21 saxagliptin vả chắt chuyển hóa có hoạt tinh trong huyết tương tương ứng lần lượt lả 2,5 giờ và 3,1 giờ. Metformin hydrochloride Độ thanh thải thận cao hơn độ thanh thải creatinine khoảng 3,5 lần. điều nảy cho thảy sự bải tiết ở ống thận là đường thải trừ chinh metformin. Sau khi uộng, khoảng 90% thuốc hầp thu được thải trữ qua thận trong vờng 24 giờ đầu, với thời gian bản thải trong huyết tương khoảng 6 2 giờ Trong mảu thời gian bản thải khoảng 17 6 giờ cho thắy hồng cãu có thề lả một ngăn nhặn phân phối thuốc Các nhóm dân số đặc biệt Suy thận KOMBOGLYZE XR Ở bệnh nhân bị suy giảm chưc năng thận (dựa vảo độ thanh thải creatinin đo được), thời gian bán thải trong mảu và trong huyết tương của metformin kéo dải và độ thanh thải thặn giảm tỷ lệ với mức giảm của độ thanh thải creatinin. Sư dụng metformin ở bệnh nhân suy thặn lảm tăng nguy cơ nhiễm toan axít lactic. Do KOMBOGLYZE XR có chữa metformin, KOMBOGLYZE XR chống chỉ định ở bệnh nhãn suy thặn [xem phần Chổng chỉ định và Lưu ý vả thận trọng.] Suy gan Chưa có nghiên cứu dược động học cùa metformin được thực hiện ở bệnh nhân suy gan. Sử dụng metformin ở bệnh nhản suy gan có liên quan đến vải ca bị nhiễm toan axit Iactic. Do KOMBOGLYZE XR có chứa metformin, khõng khuyến cáo dùng KOMBOGLYZE XR ở bệnh nhân suy gan [xem phần Lưu ý về thận trọng.] Chỉsổ khối cơ thể Saxagliptin Không cặn điềưchỉnh liệu lượng dựa trên chỉ số khối cơ thể (BMI) vì chỉ số nảy không phải là đông biên sô có ý nghĩa đên độ thạnh thải biều kiên cùa saxagliptin hoặc chât chuyên hớa có hoạt tính cùa nó, trên dân sô được phân tĩch vẻ mặt dược động học. Gi'ới tính Saxagliptin Khỏng cần điều chỉnh liều lượng theo giới tính. Không có sư khảo biệt về dược động học của saxagliptinjgiữa nam giới vả nữ giới. Nữ giới có nông độ chât chuyến hớa có hoạt tinh trong huyêt tương cao hơn khoảng 25% so với nam giới nhưng sự khảo biệt nảy it có ý nghĩa trên lâm sảng. Giới tinh không phải lả đồng biến sô có ý nghĩa trên độ thanh thải biếu kiến cùa saxagliptin vả chắt chuyên hóa có hoạt tinh của nó trên dản số được phân tĩch vẻ mặt dược động học. 22 Metformin hydrochloride Cảo thông số dược động học oủa metformin giữa cảo đối tượng khỏe mạnh vả bệnh nhân đải thảo đường týp 2 khảo biệt không có y nghia khi phân tich theo giới tinh (nam=19, nữ=16). Tương tự, trong cảc nghiên oứu lâm sảng có đối chứng trên bệnh nhân đải thảo đường tỷp 2, hiệu quả chống tăng đường huyết cũa metformin tương đương nhau giữa nam vả nữ. Bệnh nhân cao tuốt“ Saxagliptin Không oần điều chỉnh liều lượng theo độ tuổi. Bệnh nhân cạo tuồi (65-80 tuổi) có trung binh nhân Cmax vả AUC của saxagliptin oao hơn tương ưng khoảng 23% vả 59% so với C…,ax vả AUC của bệnh nhân trẻ tuổi (18- -40 tuồi). Sự khảo nhau vê dược động học của chắt chuyển hoa có hoạt tinh giữa bệnh nhân cao tuồi vả bệnh nhân trẻ tuối thường phản ảnh sự khác nhau về dược động học của saxagliptin. Sư khảo nhau vê dược động học của saxagliptin vả chầt chuyến hóạ có hoạt tính cùa nó giữa bệnh nhân cao tuồi vả bệnh nhản trẻ tuổi có thể do nhiều yếu tố ảnh hưởng bao gõm suy giảm chức năng thận vả khả năng chuyển hóa khi tuồi gia tăng. Độ tuối không phải lả động biến số có y' nghĩa trên độ thanh thải biểu kiến của saxagliptin vả chắt chuyến hóa có hoạt tính của nó trên dân số được phân tich về mặt dược động học. Metformin hydrochloride Có it dữ liệu từ các nghiên cữu dược động học có đối chững sữ dụng metformin trên cảc đối tượng người cao tuồi khỏe mạnh cho thắy độ thanh thải huyết tương toản phần của metformmin giảm đi thời gian bản hủy kéo dải vả Cmax gia tăng, so với những cả thể trẻ tuối khỏe mạnh Những dữ liệu nảy cho thắy thay đổi dược động học của metformin theo tuổi lả do thay đổi chức năng thận. Không nên khởi đầu điếu trị bằng KOMBOGLYZE XR cho mọi lứa tuồi trừ khi xảo định được độ thanh thải creatinine cho thắy chưc nảng thặn bình thường [xem phần Lưu ý về thận trong] Trẻ em Chưa xác định được độ an toản vả hiệu quả oủa KOMBOGLYZE XR ở trẻ em. Chủng tộc vả sắc tộc Saxagliptin Không cần điều chinh liệu lượng theo chũng tộc. Phân tich dược động học so sảnh về dược động của saxạgliptin vả chất chuyến hóa oớ hoạt tinh của nó trên 309 đối tượng da trắng Với 105 đối tựợng không thuộc ohùng tộc da trắng (gồm 6 chủng tộc khảo nhạn) đã không cho thắy sự khảo biệt oó ý nghĩa về dược động học của saxagliptin vả ohắt chuyến hóa có hoạt tinh giữa 2 nhóm nảy. Metformin hydrochloride 23 Chưa có nghiên oứu về các thông số được động học của metformin theo ohùng tộc. Trong cảc nghiên oứu lâm sảng có đối chứng cũa metformin ở bệnh nhân đái thảo đường týp 2, hiệu quả chống tăng đường huyết được so sảnh ở nhóm bệnh nhân da trắng (n= 249), da đen (n= 51) vả người gôc Tây Ban Nhan (n =24). Tướng tác thuốc Chưa thưc hiện cảc nghiện cữu tương tác thuốc về dược động học đặc biệt với KOMBOGLYZE XR. dù những nghiến oứu như vậy đã được thực hiện với từng thảnh phần thuốc saxagliptin vả metformin Đánh giá tương tác thuốc ín Vítro Trong các nghiên oứu in vitro, saxagliptin vả chắt chuyền hóa có hoạt tính của nó không ức chế CYP1A2, 2AG. 266, 2C9 2019 2D6 2E1 hoặc 3A4, cũng không gây cảm ứng CYP1A2 286, 2C9 hoặc 3A4. Vì thế Saxagliptin không lám thay đồi sự thanh thải qua chuyến hóa của oảc thuốc được ohuyến hóa qua oảc enzyme trên khi sử dụng oùng lúc Saxagliptin lả 1 cơ chắt của P- g-lycoprotein (P- gp) nhưng không gây ức chế cũng như cảm ưng P- -gp. Đánh giá tương tác thuốc in Vivo Bảng 3: Tảo động của thuốc dùng chung lẻn nồng độ và thời gian tiếp xúc của Saxagliptin và 5- -hydroxy Saxagliptin Thuốc dùng Liều của thuốc Liều của Tỉ số trung binh nhân chung dùng chung* Saxagliptin (tỉ số có thuốc dùng chungfkhông * có thuốc dùng ohung) Khòng ảnh hướng- -1, 00 Không oần chỉnh liều đối với các thuốc: Metformin 1000 mg 100 mg saxagliptin 0,98 O,79 S-hydroxy saxagliptin 0,99 0,88 Glyburide 5 mg 10 mg saxagliptin 0,98 1,08 5-hydroxy saxagliptin ND ND Picgiitazợncị 45 mg1 lầnlngảy 10 mg saxagliptin 1.11 1.11 x 10 ngảy 1 lân/ngảy 5-hydroxy saxagliptin ND ND x 5 ngảy Digoxin 0,25 mg mỗi 6 giờ ngảy 10 mg 1 saxagliptin 1,05 O,99 đảu tiên, lânlngảy 5-hydroxy saxagliptin 1,06 1,02 sau đó mỗi 12 giờ ngảy x 7 ngảy thứ 2 sau đó 1 Iảnlngảy x 5 ngảy Simvastatin 40 mg lầnlngảy 10 mg saxagliptin 1,12 1,21 24 'ạuxix`i“ Bảng 3: Tác_động cùa thuốc dùng chung lên nồng độ và thời gian tièp xúc của Saxagliptin vả 5—hydroxy Saxagliptin Thuốc dùng Liều cùa thuốc Liều của , Tỉ số t_rung bình nhân chung dùng chung” Saxagliptin (tỉ sô cỏ thuộc dùng chunglkhông * có thuôo dùng chung) Không ảnh hưởng = 1,00 Aucf cma x 8 ngảy lần/ngảy 5-hydroxy saxagliptin 1,02 1,08 x 4 ngảy Diltiazem 360 rng kéo dải 10 mg saxagliptin 2,09 1.63 1 lânlngảy 5-hydroxy saxagliptin 0,66 0,57 x 9 ngảy Rifampin° 600 mg 1 Iần/ngảy 5 mg saxagliptin 0,24 0,47 x 6 ngảy 5-hydroxy saxagliptin 1,03 1,39 Omeprazole 40 mg 1 lần/ngảy 10 mg saxagliptin 1,13 0,98 x 5 ngảy 5-hydroxy saxagliptin ND ND Aluminum aluminum hydroxide: 10 mg saxagliptin 0,97 0,74 hydroxide + 2400 mg 5-hydroxy saxagliptin ND ND magnesium magnesium hydroxide: hydroxide + 2400 mg simethicone simethicone: 240 mg Famotidine 40 mg 10 mg saxagliptin 1.03 1,14 5—hydroxy saxagliptin ND ND Giới hạn liều KOMBOGLYZE XR đến 2,5 mgl1000 mg Iầnlngảy khi dùng chung vởi chất ức chẻ mạnh CYP3A4IS: Ketoconazole 200 mg 2 Iần/ngảy 100 mg saxagliptin 2,45 1,62 x 9 ngảy 5-hydroxy 0,12 0,05 saxagliptin Ketoconazole 200 mg 2 lầm’ngảy 20 mg saxagliptin 3,67 2,44 x 7 ngảy 5-hydroxy ND ND saxagliptin ' Đơn trị iiệu trừ khi có lưu ý khác 1 AUC = AUC(INF) đối với thuốc ơng đơn liều va AUC = AUC(TAU) đối với thuốc dùng đa liều 1 Kết quả khòng bao gõm một đối tượng . ã Hoat tinh ức chế dipeptidyl peptidase-4 [DPP4) huyêt tương tmng khoảng liều 24 giờ không bị ảnh hưởng bởi rifampin. ND=chưa xảc định; QD=1iầnlngáy, q6h=mồi 6 giờ; q12h= mồi 12 giờ; BID=2Iần/ngảy; LA=tác dụng kèo dải 25 Bảng 4: Tảc động cùa Saxagliptin đến nồng độ vả thời gian tiếp xúc cùa thuôc dùng chung Thuốc dùng Liều của thuốc Liều của Tỉ số tLjung bình nhán (tỉ chung dùng chung* Saxagliptin* sô cỏ thuôc dùng chung/khỏng có thuôc dùng chung) Khỏng ảnh hưởng = 1,00 AUC* C.… Không cần chỉnh liều đối với những thuốc sau: Metformin 1000 mg 100 mg metformin 1,20 1,09 Glyburide 5 mg 10 mg glyburide 1,06 1,16 Piogli'tazoneI 45 mg 10 mg pioglitazone 1,08 1,14 1 lânlngảy 1 lân/ngảy hydroxy- ND ND x 10 ngảy x 5 ngảy pioglitazone Digoxin 0,25 mg mỗi 6 giờ ngảy 10 mg digoxin 1,06 1,09 đâu tiên, sau đó mõi 12 1 Iân/ngảy giở ngảy thứ 2, sau đó x 7 ngảy 1 Iân/ngảy x 5 ngảy Simvastatin 40 mg 10 mg simvastatin 1,04 0,88 1 Iânlngảy 1 lảnlngảy axít 1,16 1,00 x 8 ngèy x 4 ngảy simvastatin Diltiazem 360 mg kéo dải 10 mg diltiazem 1,10 1,16 1 lânlngảy x 9 ngảy Ketoconazole 200 mg 100 mg ketoconazole 0,87 0,84 2 lảnlngảy x 9 ngảy Ethinyi estradiol ethinyl estradiol 0,035 `5 mg ethinyl 1,07 0,98 và Norgestimate mg vả norgestimate 1lản/ngảy estradiol 1,10 1,09 0,250mg x 21 ngảy x21 ngảy norelgestromin 1,13 1,17 norgestrel ' Đơn trị liẻu trừ khi có lưu ý khác * AUC = AUC(INF) đối với thuốc dùng đơn liều vả AUC = AUC(TAU) đôi vời thuốc dùng đa lièu * Kêt quả bao gõm tầt cả các đối tượng bệnh nhân ND=chưa xác định; QD=1lầnlngảy; q6h=mỏi 6 giờ; q12h= mỏi 12 giờ; BlD=2iảnlngáy; LA=tảc dụng kéo dải 26 Bảng 5: Tác động của thuốc dùng chung đến nồng độ vả thời gian tiếp xúc của Metformin trong huyêt tương Thuốcdùng chung Liều của thuốc dùng chung* Lỉêu của Metformin* Tỉ số_trung binh nhân (tỉ sỏ cỏ thuôc dặng chunglkhông có thuôn dùng chung) Không ảnh hưởng = 1,00 AUC1 C,..., Không cần chỉnh liều đối với những thuốc sau: Giyburide & mg 850 mg metformin o,91* 0,93Ị Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1,093 1,223 Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1,16 1,21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0,90 0.94 lbuprofen 400 mg 850 mg metformin 1,05t 1,07I Những thuốc cationic thải trừ qua bải tiết của ống thận có thế giảm sựgbải tiết metformin: thận trọng khi sử dụng. [Xem phần Lưu ý vè thận trọng vả phản Tuong tác thuốc.] Cimetidi ne 400 mg 850 mg metforan 1,40 1 ,61 " Tảt cả metformin vè cảc thuốc dùng chung đèu dùng đơn trị liệu * AUC = AUC[INF) 3Tỉ số trung binh cộng Bảng 6: Tác động cùa Metformin đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của thuôc dùng chung Thuốc dùng Liều của thuốc Liều của Tỉ sốjrung binh nhân chung dùng chung“ Metformin’ (tỉ sô có thuôc dịnng chunglkhông cỏ thuôc dùng chung) Không ảnh hưởng = 1,00 AUC† CL… Không cần chỉnh liều đối với những thuốc sau: Giyburide s mg 850 mg glyburide 0,78² 0,63² Furosemide 40 mg 850 mg furosemide 0,87t 0,69t Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine 1,10ã 1,08 Propranolol 40 mg 650 mg propranolol 1,019 1,02 27 Bảng 6: Tác động của Metformin đến nổng độ vả thời gian tiếp xúc của thuôn dùng chung Thuốc dùng Liều của thuốc Liều của Tỉ số'trung binh nhản chung dùng chung* Metformin’ (tỉ sô có thuôc dịmg chunglkhòng có thuôo dùng chung) Không ảnh hưởng = 1,00 AUCf c,… lbuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen 0,97'Il 1,01“H Cimetidine 400 mg 850 mg cimetidine 0,955 1,01 * Tắt cả metformin vả các thuốc dùng chung đều dùng đơn trị iiệu 1AUC = AUC(INF) trừ lưu ý khác 1Tỉ số trung bỉnh công. khéc biệt trị số p <0,05 ẵ AUC(O-24 giớ) đươc bảo cảo “ Tỉ số trung binh cộng NGHIÊN cữu LÂM SÀNG Các nghiên cứu về hiệu quả và an toản lâm sáng thực hiện trên KOMBOGLYZE XR nhằm xác định hiệu quả giảm chỉ số hemoglobin A1c (HbA1c) chưa được tiên hảnh. Tương đương sinh học của KOMBOGLYZE XR với sử dụng chung saxagliptin vả viên metformin hydrochloride phóng thich kéo dải đă được chưng minh; tuy nhiên, các nghiên cứu sinh khả đụng liên quan giữa KOMBOGLYZE XR với sử dụng chung saxagliptin vả viên metformin hydrochloride phóng thích tưc thới chưa được tiến hảnh. Viên metformin hydrochloride phóng thích kéo dải vả viên metformin hydrochloride phóng thích tưc thời có mức độ hầp thu (đo bằng AUC) tương tự nhau trong khi nồng độ đĩnh trong huyết tương cùa viên phóng thich kéo dải thắp hơn khoảng 20% so với viên phóng thỉch tức thời. Sử dụng chung saxagliptin với viên nén phóng thích tức thời metformin hydrochloride đă được nghiên cứu trên người lớn bị đái tháo đường týp 2 chưa kiếm soát đướng huyết đầy đủ với đơn trị liệu metformin vả trên bệnh nhân chưa kiểm soát đướng huyết đầy đủ với chế độ ản kiêng, luyện tập thể dục vả chưa tứng được điều trị trước đó. Trong hai nghiên cứu nảy, điều trị vởi saxagliptin dùng buổi sáng kết hợp với viên nén phóng thích tức thới metformin hydrochloride ở tầt cả cảc mức liều đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa lâm sảng chỉ số HbA1c, đường huyết đói (FPG) vả đướng huyết sau ăn 2 giờ (PPG) sau khi thực hiện nghiệm pháp dung nạp giucose đường uống chuẩn 28 & (OGTT) so với nhóm đối chứng. Giảm HbA1c được ghi nhận ở tắt cả các phân nhóm bao gốm giới tính, tuối. chủng tộc vả chỉ số khối cơ thể (BMI) ban đầu. Trong hai nghiên cưu nảy, giảm cân nặng cơ thể ở ca'c nhóm điều trị saxagliptin kết hợp với metformin hydrochloride phỏng thỉch tức thời tương tư như ở các nhóm chỉ dùng metformin hydrochloride phóng thich tức thời. So với chi dùng metformin đơn độc, saxagliptin kết hợp với metformin hydrochloride phóng thích tức thời khòng liên quan đến các thay đối có ý nghĩa lipid huyết thanh lúc đói so với mức ban đằu. Sử dụng saxagliptin kết hợp metformin phóng thích tức thời cũng đã được đánh giả qua một nghiên cứu có đối chứng so sánh sữ dụng kết hợp saxagliptin với glipizide trên 858 bệnh nhân chưa kiềm soát đường huyết đầy đủ với đơn trị liệu metformin và một nghiên cứu có đối chứng với giả dược trên một phân nhóm gồm 314 bệnh nhân chưa kiềm soát đường huyết đầy đủ Với insulin kềt hợp metformin được điều trị phối hợp bổ sung saxagliptin hoặc giả dược Trong thử nghiệm 24 tuần, rnù đôi, ngẫu nhiên, bệnh nhân được điều trị với metformin hydrochloride phóng thich tức thời 500 mg, 2 lần] ngảy trong it nhất 8 tuần được phân ngẫu nhiên tiếp tục điều trị với metformin hydrochloride phóng thích tức thời 500 mg, 2 lần] ngảy hoặc với metformin hydrochloride phóng thích kéo dái 1000 mg, 1 lằn] ngảy hoặc 1500 mg, 1 lần] ngảy. Thay đồi trung bình chỉ số HbA1c từ đằu đến tuần 24 iả 0,1 % (khoảng tin cậy 95% 0%, 0,3%) ở nhóm dùng metformin hydrochloride phóng thích tưc thời; 0,3% (khoảng tin cặy 95% 0,1%, 0,4%) ở nhóm dùng metformin hydrochloride phóng thich kéo dải 1000 mg, 1 lần] ngảy; 0,1% (khoảng tin cậy 95% 0%, 0,3%) ở nhóm dùng metformin hydrochloride phóng thich kéo dải 1500 mg, 1 lần/ ngảy. Kết quả của thử nghiệm náy gợi ý rằng các bệnh nhân dùng metformin hydrochloride phóng thich tức thời có thể an toản chuyến sang metformin hydrochloride phóng thích kéo dải 1 lần] ngảy ở cùng tống liều hảng ngảy, đến 2000 mg, 1 lần/ ngảy. Nên theo dõi chặt chẽ kiềm soát đường huyết vả điều chỉnh liều thích hợp sau khi chuyến từ metformin hydrochloride phóng thích tức thời sang metformin hydrochloride phóng thich kéo dải. Saxagliptin uống buổi sáng và buổi tối Một thử nghiệm đơn trị liệu 24 tuần được tiến hảnh để đánh giá một khoảng liều của saxagliptin. Bệnh nhản chưa từng được điều trị chưa kiếm soát đường huyết đầy đủ (7%5 HbA1 c S10%) bước vảo giai đoạn dẫn nhập 2 tuần, theo chế độ ăn kiêng mù đơn, luyện tập thể dục vả dùng giả dược. Tống số 365 bệnh nhân sử dụng ngẫu nhiên Saxagliptin 2,5 mg mỗi buồi sáng, 5 mg mỗi buồi sáng, 2,5 mg chỉnh liẻu đẻn 5 mg mỗi 29 buổi sáng, hoặc 5 mg mỗi buồi tối, hoặc giả được. Bệnh nhân khòng đạt mức đường huyết mục tiêu chuyên biệt trong suốt nghiên cứu được điều trị tảng cường bằng metformin, phối hợp với giả dược hoặc saxagliptin; số bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vảo từng nhóm điều trị nằm trong khoảng từ 71 đến 74. Điều trị với saxagliptin 5 mg mỗi buổi sáng hoặc 5 mg mỗi buồi tối đều cho thắy sự cải thiện có ý nghĩa chỉ số HbA1c so VÓ’i giả dược (chênh lệch trung bình so với giả dược tương ứng lả —0,4% và —0,3%). Sử dụng phối hợp Saxagliptin với Metformin phóng thích tức thời cho bệnh nhân chưa từng được điều trị Tồng số 1306 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa từng được điều trị tham gia vảo thử nghiệm 24 tuần, ngẫu nhiên, mù đói, có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả vả an toản của saxagliptin phối hợp với metformin phóng thich từc thời trên bệnh nhân chưa kiếm soát đường huyết đầy đủ (8% s HbA1c s12%) với chế độ ăn kiêng vá luyện tập thể dục. Yêu cầu bệnh nhân chưa từng được điều trị trước khi tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chọn bệnh được tham gia vảo giai đoạn dẫn nhập 1 tuần, mù đờh, theo chế độ ăn kiêng, luyện tặp thể dục và dùng giả dược. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vảo 1 trong 4 nhóm: saxagliptin 5 mg + metformin 500 mg phóng thích tức thời, saxagliptin 10 mg + metformin 500 mg phóng thich tức thời, saxagliptin 10 mg + giả được, hoặc metformin 500 mg phóng thich tưc thới + giả dược (liều khuyến cáo tối đa cùa saxagliptin lả 5mgl ngảy; liều 10mg/ ngảy không cho thắy hiệu quả hơn liều 5mg] ngảy). Dùng liều saxagliptin 1 lầnl ngảy. Trong 3 nhóm điều trị sử dụng metformin phóng thích tức thời, liều metformin tăng 500 mg] ngảy mỗi tuần tùy theo dung nap, đến liều tối đa 2000mg/ ngảy dựa trên mức đường huyết đói. Bệnh nhãn không đạt mức đường huyết mục tiêu chuyên biệt được điêu trị bổ sung bằng pioglitazone tảng cường. Saxagliptin 5 mg phối hợp với metformin phóng thích tức thời cho thắy sự cải thiện có ý nghĩa chỉ số HbA1c, đường huyết đói, đường huyết sau ản so với metformin phóng thích tức thời (Bảng 7). 30 Bảng 7: Chỉ số đường huyết ở tuần thứ 24 trong nghiên cứu có đối chứng giả dược với saxagliptin điều trị phối hợp bổ sung với rnettormin phóng thich tức thời trên bệnh nhân chưa từng được điêu trị * Chỉ số về hiệu quả Saxagliptin 5 mg Giả dược + Metformin + Metformin N=320 N=328 Hemoglobin MC (%) N=306 N=313 Ban đầu (trung bình) 9,4 9,4 Thay đổi so với ban đầu (trung binh được hiệu —2,5 -2,0 chinh†) Khảo biệt so với iả dược + metformin (trung binh -0.5ị được hiệu chĩnh ) Khoảng tin cậy 95% 1—0,7, —0,4) Tỷ lệ bệnh nhản đạt HbA1c <7% eoơ/ẫ (185/307) 41% (1291314) Đường huyết đói (mgIdL) N=315 N=320 Ban đầu (trung bình) 199 199 Thay đồi so với ban đầu (trung bình được hiệu —60 -47 chỉnh†) Khác biệt so với giả dược + metformin (trung bình -13ẵ được hiệu chĩnh ') Khoảng tin cậy 95% (—19, —6) Đường huyết sau ản 2 giờ (mgldL) N=146 N=141 Ban đầu (trung binh) 340 355 Thay đối so với ban đầu (trung bình đươc hiệu —138 -97 chinh†) Khảo biệt so với iả dược + metformin (trung binh _41ễ được hiệu chỉnh ) Khoảng tin cậy 95% [—57, —25) T 3 5 Dản số dư đinh điêu trị theo lản ghi nhận cuối cùng trong nghiên cứu hoặc lản ghi nhận cuối cùng trước khi sử dụng pioglitazone tăng cường ờ những bệnh nhản cần điêu trị tăng cướng. Thay đối trung binh bình phương bé nhảt được hiệu chinh theo giá trị ban đảu. giá trị p <0,0001 so với giả dược + metformin p-value <0,05 so với giả dược + metformin Sử dụng phối hợp Saxagliptin với Metformin phóng thích tức thời Tồng số 743 bệnh nhân đái thảo đường týp 2 tham gia vảo thử nghiệm 24 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược đảnh giá hiệu quả và an toán của saxagliptin phối hợp với metformin phóng thich tức thời trèn bệnh nhân chưa kiếm soát đường huyết đầy đủ (7% s HbA1c s10%) với đơn trị liệu metformin. Để chuẩn hóa đầu vảo, yêu cầu bệnh nhân phải đang sử dụng metformin liều ồn định (1500-2550 mg mỗi ngảy) trong it nhắt 8 tuần. 31 Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chọn bệnh được tham gia vảo giai đoạn dẫn nhập 2 tuần, mù đơn, theo chế đó ăn kiêng, luyện tập thể dục vả dùng giả dược; trong giai đoạn nảy bệnh nhân dùng metformin phóng thich tức thời với liều đã dùng trước khi tham gia nghiên cưu, tối đa đến 2500 mg] ngảy. Sau giai đoạn dẫn nhập, những bệnh nhản đủ điều kiện được dùng ngẫu nhiên saxagliptin 2,5 mg, 5 mg, 10 mg hoặc giả dược cùng với liều metformin phóng thich tức thời đang dùng (liều khuyến cáo tối đa cùa saxagliptin lả 5mg] ngảy; liều 10mg/ ngảy không cho thấy hiệu quả hơn lièu 5mg/ ngảy). Bệnh nhân không đạt mức đường huyết mục tiêu trong suốt nghiên cứu được điều trị tăng cường bằng pioglitazone, bổ sung với những thuốc đang dùng trong nghiên cứu. Không được điều chỉnh liêu saxagliptin vả meformin phóng thích tức thời. Saxagliptin 2,5 mg và 5 mg phối hợp với metformin phóng thich tức thời cho thầy sự cải thiện có ý nghĩa chỉ số HbA1c, đường huyết đói và đường huyết sau ản so với giả dược phối hợp với metformin (Bảng 8). Thay đổi trung binh của chỉ số HbA1c theo thời gian và tại lúc kết thủc so VỚi chỉ số ban đầu được trình bảy ở Hình 1. Tỷ lệ bệnh nhân ngưng điều trị đc không kiềm soát đường huyết hoặc phải điều trị tăng cường vi đáp ứng tiêu chuẩn đường huyết được định sẵn lẻ 15% ở nhóm sữ dụng Saxagliptin 2,5 mg phối hợp với metformin phóng thich tức thời, 13% ở nhóm sữ dụng Saxagliptin 5 mg ,Ịz_ › phối hợp với metformin phóng thích tức thời vả 27% ở nhóm dùng giả dược phối hợp f/ Với metformin phòng thích tức thời. 32 Bảng 8: Chỉ số đường huyết ở tuần thứ 24 cùa nghiên cứu có đối chứng giả dược với saxagliptin điều trị phối hợp bổ sung với metformin phóng thich tức thời * Chỉ số về hiệu quả Saxagliptin 2,5 mg Saxagliptin 5 mg Giả dược +Metformin + Metformin + Metformin N=192 N=191 N=179 Hemoglobin A1C {%} N=186 N=186 N=175 Ban đầu (trung bình) 8,1 8,1 8,1 Thay đồi so với ban đầu (trung binh -0,6 -0,7 +0,1 được hiệu chinh') Khảo biệt so với qiả dược (trung bình -0,7t -O.Bị được hiệu chinh †) Khoảng tin cặy 95% (-0,9, -0,5] (-1,0, -0,6) Tỷ lệ bệnh nhân đạt HbA1c <7% 37%ê (69/186) 44%5 (81l186) 17% (29/175) Đường huyết đỏi (mgldL) N=188 N=187 N=176 Ban đằu (trung binh) 174 179 175 Thay đối so với ban đầu (trung binh -14 —22 +1 được hiệu chinh') Khảo biệt so với giả dược (trung binh -165 -235 được hiệu chinh T) Khoảng tin cậy 95% (—23, —9) (—30. -16) Đường huyết sau ăn 2 giờ (mgldL) N=155 N=155 N=135 Ban đầu (trung bình) 294 296 295 Thay đổi so với ban đầu (trung binh -62 —58 -18 được hiệu chin h') Khác biệt so với giả dược (trung binh —445 -405 được hiệu chinh f) Khoảng tin cậy 95% (-60. —27> (-56, —24> Dán số dự định điêu trị theo lằn ghi nhận cuối củn tron n hiên cứu hoặc lản ghi nh'ạn cuối cùng trước khi sử 9, 9 g dụng pipgiitazone táng cường ở những bệnh nhản can điêu trị tảng cường. _ Thay đôi trung binh binh phương bé nhât được hiệu chinh theo giá trị ban đâu giá tri p <0,0001 so với giả dược + metformin giá trị p <0,05 so với giả dược + metformin 33 Ệ/ Hinh 1: Thạy đổi trung bỉnh chỉ số HbA1c so với ban đầu trong thử nghiệm điều trị phôi hợp saxagliptin với metformin phóng thích tức thời có đôi chứng với giả dược * 0.4 ’ ;: o 2 - T Ị Ồ ’ầ ẵ 0.0 ~ °, —l- .5 ____-. o…—-—-—O '› _ _ " _..O="'—'._ g -0,2 Ợ__Ợ___ ……"'I 3 'x ' 4 -x Ế -o,4 — -__x_ : ._ Ễ A\, _ UB . " ~. ả 0.6 A\. _Ĩ ẳ A\._ . O—……___ỵ. J_l Ê-O.8* ~ A _A ,,.…….,,_ỤAA ,5 -1.0* | | | | | 1 U | | Bạn 4 G 8 12 16 20 24 24 đâu LOCF Tuân _ . Saxagliptin 2,5 mg + Metformin Ẩ Saxagliptin 5 mg + Metformin - - - - ' Giả dược + Metformin * Bao gòm bệnh nhản có cnì số ban đầu về chỉ số ờ tuần thứ 24. Tuần 24 (LOCF- số liệu tinh đẻn iản ghi nhặn cuối cùng) bao gồm dân số dự định điều trị theo lần ghi nhận cuối cùng trong nghiên cứu trước khi sử dụng pioglitazone tảng cường ở những bệnh nhân cản điều trị tảng cường. Thay đối trung bình so với ban đảu được hiêu chinh theo giá trị ban đầu. sự dụng Saxagliptin kết hợp với Metformin phóng thích tức thời so với Glipizide kêt hợp với Metformin phóng thích tức thời Trong thử nghiệm 52 tuần có đối chứng, tống số 858 bệnh nhãn đái tháo đường týp 2 chưa kiềm soát đường huyết đầy đủ (6,5% < HbA1c 510%) với đơn trị liệu metformin phớng thích tức thời được chia ngẫu nhiên, mù đôi vảo nhóm sử dụng phối hợp vời saxagliptin hoặc glipizide. Yêu cầu bệnh nhân phải đang sử dụng metformin phóng thich tức thời liêu ổn định (tối thiếu 1500 mgl ngảy) trong ít nhất 8 tuần trước khi tham gia nghiên cưu. Bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chọn bệnh được tham gia vảo giai đoạn dẫn nhập 2 tuần, mù đơn, theo chế dộ ăn kiêng, luyện tập thể dục và dùng giả dược; trong giai đoạn nảy bệnh nhân sử dụng metformin phóng thích tức thời (1500—3000 mg tùy theo iiều dùng trước khi tham gia nghiên cứu). Sau giai đoạn dẫn nhập, bệnh nhân đủ điều 34 kiện được dùng ngẫu nhiên saxagliptin 5 mg hoặc giipizide 5 mg phối hợp với iiều metformin phóng thích tức thời đang dùng Bệnh nhân sử dụng glipizide phối hợp với metformin phóng thích tức thời được tăng liều glipizide trong 18 tuần đầu của thử nghiệm đến iiều tối đa glipizide 20 mg] ngảy. Tăng liều dựa trẻn đường huyết đói mục tiêu 5110 mgldL hoặc liều glipizide dung nạp rôi đa 50% bệnh nhân điều trị với glipizide được tăng liều đến 20 mg! ngảy; 21% bệnh nhãn điếu trị với glipizide dùng liều hảng ngảy cuôi cùng từ 5 mg trở xuống. Liều trung bình hảng ngảy cuôi cùng cùa glipizide lả 15mg. Sau 52 tuần điều trị, saxagliptin vả glipizide cho thắy mức giảm trung binh HbA1c so với ban đầu tương đương nhau khi sử dụng phối hợp với metformin phóng thich tức thời (Bảng 9). Kết iuặn nảy có thể bị giới hạn ở những bệnh nhân có HbA1c ban đầu có khảo biệt với chỉ số trong thử nghiệm (91 % bệnh nhân có HbA1c ban đầu <9%) Từ cân nặng trung binh bạn đầu 89 kg, bệnh nhân điệu trị Với saxagliptin giảm 1,1 kg có khác biệt có ý nghĩa thông kê so với bệnh nhân điêu trị với glipizide tăng cân trung binh1,1 kg (p<0,0001). Bảng 9: Chỉ số đường huyết ở tuần 52 trong thử nghiệm có đối chứng với Saxagliptin So với Glipizide khi phối hợp với Metformin phóng thich tức thời Chỉ số về hiệu quả Saxagliptin 5 mg Tăng liều Glipizide + Metformin + Metformin N=428 N=430 Hemoglobin A1C (%) N=423 N=423 Ban đầu (trung bình) 7,7 7,6 Thay đối so với ban đầu (trung bình được hiệu -0,6 -0,7 chĩnh†) Khác biệt so với _qiipizide + metformin (trung binh 0,1 được hiệu chinh ) Khoảng tin cậy 95% (-0,02. 0_2)Ì Đường huyết đói (mgldL) N=420 N=420 Ban đầu (trung binh) 162 151 Thay đồi so với ban đầu (trung binh được hiệu —9 —16 chinhìầ) Khác biệt so với giipizide + metformin (trung binh 6 được hiệu chinh †) Khoảng tin cậy 95% (2 Mỹ ' Dản số dự định điều trị theo lần ghi nhận cuối cùng trong nghiên cữu Thay đồi trung binh binh phương bè nhât được hiệu chinh theo giá trị ban đầu Saxagliptin + metformin được xem lá khõng kèm hơn so với glipizide + metformin vi giới han trèn của khoảng tin cặy tháp hơn ngướng được định sẵn lẻ 0 35% để xác định tinh không kém hợn. 5 Không kiêm định ý nghia thống kê 35 Sử dụng Saxagliptin phối hợp với insulin (cùng hoặc không cùng với metformin phóng thich tức thời) Tồng số 455 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tham gia vảo thử nghiệm 24 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chưng giả dược nhằm đánh giá hiệu quả vả an toản của saxagliptin phối hợp với insulin trên bệnh nhãn không kiểm soát đường huyết đầy đủ (7,5% 5 HbA1c s 11%) với đơn trị liệu insulin (N=141) hoặc insulin phối hợp với metformin phóng thích tức thời liều Ổn định (N=314). Yêu cầu bệnh nhân phải đang dùng indulin [iêu ổn định (2 30 đờn vị đến S150 đơn vị] ngảy) với mức thay đổi 5 20% tồng liều hằng ngảy trong thời gian 2 6 tuần trước khi vảo sáng lọc. Bệnh nhản tham gia vảo nghiên cứu sử dụng insulin tảo dụng trung binh hoặc kèo dải (insulin nèn) hoặc insulin hỗn hợp pha sẳn. Bệnh nhân dùng insulin tảo dụng nhanh không được chọn trừ khi insulin tác dụng nhanh lả một thảnh phần của insulin hỗn hợp pha sẵn. Bệnh nhãn đáp ưng tiêu chuẩn chọn bệnh tham gia váo giai đoạn dẫn nhập với giả dược 4 tuần, mù đơn, theo chế độ ản kiêng, Iuyện tập thể dục và vẫn sử dụng insulin (vả metformin phóng thích tưc thời nếu thích hợp) với liêu đang dùng trước khi tham gia thử nghiệm. Sau giai đoạn dẫn nhặp, bệnh nhãn đủ điều kiện được phân ngẫu nhiên sử dụng phối hợp với saxagliptin 5 mg hoặc với giả dược. Liều dùng cùa thuốc điêu trị đái tháo đường được giữ Ổn định, nhưng bệnh nhân cần được điều trị tảng cường vả cho phép điều chỉnh Iỉêu insulin nếu bệnh nhân không đạt mức đường huyết mục tiêu hoặc nếu người nghiên cứu biết được bệnh nhân đã tự tãng iiều insulin > 20%. Dữ liệu sau khi điêu trị tăng cường không được sử dụng cho các phản tich chinh về hiệu quả. Sau 24 tuần, so với phối hơp giả dược, điều trị phối hợp Với saxagliptin 5 mg cho thầy sự cải thiện có ý nghĩa chỉ số HbA1c vả đường huyết sau ăn so với ban đầu (Bảng 10). Khi so với giả dược, thay đối trung binh HbA1c ở bệnh nhân dùng saxagliptin 5 mg phối hợp với insulin vả saxagliptin 5 mg phối hợp với insulin vả metformin phóng thich tức thời là tương đương nhau (tương ứng -0,4% vả —0,4%). Tỷ iệ bệnh nhân ngưng điều trị do không kiểm soát đướng huyết hoặc được điều trị tăng cường là 23% ở nhóm dùng saxagliptin vả 32% ở nhóm dùng giả dược. Liều insulin trung binh hằng ngảy là 53 đơn vị ở bệnh nhân điều trị với saxagliptin 5 mg vá 55 đơn vị ở bệnh nhân dùng giả dược Thay đổi trung bình so với ban đầu của liều insulin hằng ngảy lả 2 đơn vị ở nhóm dùng saxagliptin 5 mg vả 5 đớn vị ở nhóm dùng giả dược. Bảng 10: Chỉ số đường huyết ơ tuần thứ 24 trong thử nghiệm điều trị phối hợp Saxagliptin với insulin có đối chứng với giả dược. Chỉ số về hiệu quả Saxagliptin s mg Giả dược + Insulin + lnsulin (+l— Metformin) (+I- Metformin) N=304 N=151 Hemoglobin A1C (%) N=300 N=149 Ban đèu (trung binh) 8.7 8.7 36 Bảng 10: Chỉ số đường huyết ở tuần thứ 24 trong thử nghiệm điều trị phối hợp Saxagliptin với insulin có đôi chứng với giả dược.* Chỉ số về hiệu quả Saxagliptin 5 mg Giả dược + Insulin + Insulin (+I- Metformin) (+i- Metformin) N=304 N=151 Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu —o,7 -o,s chinh†) Khảo biệt so với giả dược (trung bình được hiệu -0,4t chỉnh †) Khoả_ng tin cặy 95% (-0,6, -0,21 Tỷ lệ bệnh nhân đạt HbA1c <7% 170/b (52l300) 7% (10l149) Đường huyết đói (mgldL) N=300 N=149 Ban đầu (trung bình) 173 173 Thay đổi so với ban đầu (trung bình được hiệu —10 —6 chỉnh†) Khác biệt so với giả dược (trung binh được hiệu -4 chĩnh †) Khoảng tin cậy 95% (~13, 5) Đường huyết sau ãn 2 giờ (mgldL) N=262 N=129 Ban đầu (trung binh) 251 255 Thay đồi so với ban đầu (trung binh được hiệu —27 -4 chỉnh†) Khảo biệt so với giả dược (trung bình được hiệu -23ẵ chĩnh †) Khoảng tin cặy 95% (-37, -9) dụng insulin tăng cường ở những bệnh nhản cần điều trị tăng cường. T Thay đổi trung bình binh phương bé nhát được hiệu chinh theo giá trị ban đầu vả metformin sử dụng lúc ban đằư 1 ã giá trị p <0,0001 so với giá dược + insulin giá trị p



+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận