BỘ C643'“
. AA M ư v \ v ` 'v " \
0% u_c QLAN LY DL đc
' ~ . A ` A I
— ĐA PHE DLYET i
: ; … i
_ Lan đauZQQZ-7'LQAỊ— Ễ
` l——l Ị
AKAVI® E
»!
~ ~ ' !
Ruxolitinib … ị;
tablets | compnmés | comprtmudos
14 tablets | comprimés | compn'midos ,
G
For oral use | voie oraie | wa orai g
ễ ,
Ê ` ,
__ _ i
' ~ 1 vr
S :
Ồ "Ễ Ruxolitinib 14 tablets | compnmés | cornpnmidos @
.—
Q
. ;
Q
0
0.
N~
3 2
V’ :-
m
0 c °”
- non em“… 20 mg nuuiivmta (u… dong nuoiittuih pucspnu) Hop 1 ví ~ 14 viean x 3
_ 1’ … VN~JOOOLXX oni Gnh, mm dùng,_ohóng ml anh ›dn Hoc mang từ huơnu dAn su dung 3. n
n …. hy ui …. Đoc kỷ n…g un wuuig … … đùng -. 3
NSX, HD. sỏ … sx um 'MFD' "EXP“ ”LOT' lan m bi ẹ 3 c
Neg noi nm u ngAy 01 oủl IMng Mi hon … \an uno ui › 3
518 quln nơi … mu. mung mu. ù nmơ do l…6ng qua aơ'c GiDthuộc uong :… u qéc -m›
SAn xubl lợ Nmnis Phlrmn Sun AG, Schlmuserslrasse, 4332 sum, Thuy S! 13
` …… mu Ith , #
cnc tMuq un knủc … doc Imng lb nương dln sử dung kèm mm Mon tnlc mủ vù sin phùn, … vun mm 3_
qu: 1000555556 N\
__ _ s
* __ Manutactureu by Nơvartis Pharma Stein AG, Stein, Smtzedand ic' was Pharma AG, Basic Switzerland
Fabnqué oar Nnvams Phatma Stern AG, Siem, Su.sse pour Nơvams Pharma AG Eale S…sse
Fabnado por Novarlzs Phama Stan AG, Siem, S…za para Novartis Pharma AG, Basulea, sza
2115… 1712… 1 @ Ju… -: m:omz
TVT nmpullblc
ya n El Fmiglbe/releise Dnumlđue Unlenchuiklsignamu:
Kmlnm nmwendig/
Ủ common required
F5_Stdn 75x211132 i.pmoi 11.01.²013 lù
Novlrth Phun… Steln AG z pmol 30.01.2011 III _ __ I rk
Fontsin thI 10 pt | 100% 3. prool ' rem;
lechninl 6 pt 4. proot _ -------------------------------
Used Font Tude Gothic s. prcoi
’roduct Feldlng m_JAKAVI TAI ²OMG_ 1 n 4 uu & pmof 1 I lon ouly ln hc illnd In un AWF Is not usod
Material Nu 2115481_012 Nmnnl: r~ _ _ .
ìepland Nợ z1usu uu OrderFile Colours Blnck …ìĨỄỄ—uozzm' n M mm w Mwhmm sn.
Zountry 012 64I077 SN Cyln Imgonh | Tube signod by AwOpc, ' '
Iode No. 21151l1 _, . __
“D E `
; .E _- —A~ . . . a . 1 I- . . .
E Ê …ỳ; ` ĩễ >ẵẵ
… 5 Ếẽâ 2 ẽ~ặẳ
4 Du
.²—82 ã ổgẵ
”ÍĨĨÍ ’* ' ' , " v_
V .
i
i
_ _V_
asono_u1zmơ 1 15.02.12 11:12:53
Product FollJAKAVI TAB 20MG 1X14 012
ẾễẫỂẫdNẵề ỉỗz110_012 g3Ịgĩẹ Approvalloxonlyto belilledin cquWFis not used
Country U12 367303A-RM Checking against manusctipt Technical approval.
Code No. NIA contract manufacturer: aooording to SOP-0022667. To he signed by Manufactun'ng Site.
Dimension 125 x 70 mm Stcln TO be Signed by AWOP£
Drawing No. 1000060613713
10000351839/0 Page 1 Of 'l
806.48065/00
Sec. Edge Marks NIA
Typopharma # 96353
Foil_Stcl n_ 1 25x70_1 00006061 37_3
Novartis Phnrma Stcln AG
Fontsize 7 pt/ 7,5 pc | 100%
technicai 6 m
Used Font Unlvcfs
Colours lluk
additional Cunlng l Dimensions |
Guides |TextFree
1. proof
2. proof
3. proof
4. proof
5. proof
6. proof
03.0².201 2 kh
15.02.201 2 kh
Ốypo
pharma
TVT compltlblo
yo: no
El Freigabelrelease Datum/date: Unteưschrift/signature
Korrektur notwendig/
correction requited
[]
Bemerkung/remark
~.www tuprAulm d ……
1ppltprr
Ỉx`
01…
13 81810
_ị_ _
A_ .
i
+i
… <
ẳẫẵ Ễỉ ; 8Ề ã a 8. ;g
3 3 ² ư 0 E -Ề 3 3 ’ ju …
a eả E 9 5 ãâẳ &
' EÊ u _ < ' › >` -~8 ư
< _ <
___ữ ~ ~ … v vớ~ ,
__ , , 0
t . ẽ *.
, ỉ
~ ~~ỳA—ưw…— Ồ -g1 , A _' 2
' v 1 - g _ _ (› mmums _
E' b No u is ẳẵỆ g ẵẳỂ ẳỂ
ụ u i 0 "
ẵ 3 A E & gi & 3 8
= ẵổổ ỹ—a 'mỊẵ Ổ“
0- ~ ' ~Ềt
,. — 1 .
_g ổ ~ 1 \ ổ …
8 g >
; .z A~ ~ *" Ĩ-ẵ ,
O “ ’ ~ 12 °, — 0
E Ê ẳ Ể ầ.ễễ ẳẵ'
3 ả x : E u c E
W : : ,, E ổ°
< 0² ®oa' °
330110_0121n00 1
Product Foll_JAKAVITAB 20MG 'IX'M 012
Material No. 3301 1 o_U12 Novartis
Replaced No. NIA OrderFile
Country 012 367303A—RM Checking against manuscript
Code No. NIA contract manufacturer: according to SOP-0022667.
Dimension 125 x 10 mm sum To be signed by AwOw
Drawìng No. 10000606137/3
10000351839l0 Page 1 Of 1
806.48065100
Sec Edge Marks uu
Typopharma # 96353
Foll_Stoln_ 125x70_1 00006061 373
Novartis Pharma Stcln AG
Fontsize 7 pt | 7.5 pt | 100%
technicai 6 pt
Used Font Unlvers
Coiours Bllck
additionai Cuning |Dimensions/
Guldes ITextFree
1. proof 03.02.2012 kh
2. proof 15.02.2012 kh
3. proof
4. prooí
5. proof
6. proof
GDCD
phafma
m……AG MSV
Dịmanche , _
15.02.12 11:12:53
Approvnl Box only to be flllod ln cue AWF Is not used
Technical approval.
To be signed by Manufactun'ng Site.
TVT compatible
yo: no
fflffl
Ủ Freigabe/reiease
Korrektur notwendig/
[j correction required
Bemerkunglremark
Datumldate: Unterschriftlsignature:
., V,“!Hi.›i iÍ … ( 11… perlen
““……
,,'1n1…
nu... .............. unuuuu
Thuốc ức chế protein kinase
MÔ TẢ VÀ THÀNH PHẦN
Dạng bảo chế
Viên nén 5 mg, hinh tròn, mảu trắng.
Viên nén 15 mg, hinh bầu dục, mảu trắng.
Viên nén 20 mg, hinh viên nang, mảu trắng.
Hoạt chất
Ruxolitinib phosphat
Ruxolitinib 5 mg/viẻn nén
Ruxolitinib 15 mglviện nén
Ruxolitinib 20 mg/viên nén %
Thảnh phần có hoạt tinh '
Ruxolitinib.
Một số hảm iượng có thể không có sẵn ở tắt cả cảc nước.
Tá dược
Cellulose vi tinh thể
Magnesi stearat
Silica dạng keo khan
Natri starch glycolat (Loai A)
Hydroxypropylcellulose
Povidon
Mỗi viên nén 5 mg chứa 71,45 mg lactose monohydrat.
Mỗi viên nén 15 mg chứa 214,35 mg lactose monohydrat.
Mỗi viên nén 20 mg chứa 285,80 mg lactose monohydrat.
CHÍ ĐỊNH
Jakavi được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị xơ tủy xương, bao gồm xơ tủy nguyên
phát, xơ tùy sau khi bị tăng hồng cầu vô cản hoặc xơ tùy sau khi bị tăng tiểu cầu vô
cản.
1 |2 1
Jakavi_OS.20l5_clinDL_ABC
LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Điều trị với Jakavi chỉ nên được tiến hảnh bới bác sĩ có kinh nghiệm sử dụng thuốc
điều trị ung thư.
Hưởng dẫn theo dõi
Cỏng thức máu toản phần: Phải xét nghiệm công thức mảu toản phần trước khi
khởi đầu điều trị bằng Jakavi.
Cần theo dõi công thức máu toản phần mỗi 2 - 4 tuần cho đên khi iiều dùng ổn định
vả sau đó được chỉ định theo lâm sảng (xem phần CẢNH BÁO VA THẬN TRỌNG).
Liều khởi đầu
Liều khời đầu khuyến cảo của Jakavi lả 15 mg, dùng đường uống 2 Iần/ngảy đối với
những bệnh nhân có số lượng tiều cầu từ 100.000 — 200.000/mm3 và 20 mg, 2
lần/ngảy đối với những bệnh nhản có số lượng tiểu cầu > 200.000lmm3. Thông tin
còn hạn chế về việc khuyến cáo iiều khởi đầu cho nhửn bệnh nhân có số lượng
tiểu cầu từ 50.0007mm3 - 100.000/mm3. Liều khởi đầu toi đa được khuyến cáo ở
những bệnh nhân nảy là 5 mg, 2 Iầnlngảy và các bệnh nhân nảy nên được chĩnh
liều một cách thặn trọng.
Điều chỉnh liều ,
Liều dùng nên được điều chỉnh dựa trên độ an toản vả hiệu quả. Nên tạm ngưng
điều trị khi số lượng tiều cầu dưới 50.000|mm3 hoặc số lượng bạch cầu trung tính
tuyệt đối dưới 500/mm3. Sau khi số iượng huyết cầu phục hồi lên cao hợn những
mức nảy, có thể bắt đầu dùng thuốc trở lại với liều 5 mg, 2 Iầnlngảy vả tăng dần dựa
trên việc theo dõi cấn thặn công thức máu toán phần.
Nên xem xét giảm liều nếu số lượng tiếu cầu giảm dưới 100.000/mm3 với mục đich
tránh phải giản đoạn Iièu dùng vi giảm tiểu cầu.
Nếu hiệu quả được xem lả chưa đạt và số lượng huyết cầu đầy đủ thì oó thể tăng
liều lẻn tối đa thêm 5 mg, 2 Iầnlngảy; lên đến Iièu tối đa 25 mg, 2 lầnlngảy.
Không nên tăng liều khởi đầu trong vòng 4 tuần điều trị đầu tiên vả sau đó nếu cần
tăng thì phải chờ ít nhât mỗi 2 tuần mới tăng một lần.
Hướng dẫn sử dụng
Liêu tôi đa của Jakavi lả 25 mg, 2 lần/ngảy.
Nêu quèn một Iièu, bệnh nhân không nên uống một iiều bổ sung mả nên dùng liều
kê tiêp theo thường lệ được kê đơn.
Có thế tiêp tục điều trị chừng nảo lợi ích vẫn còn nhiều hơn nguy cơ.
Điều chỉnh Iiồu khi dùng đổng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc
fluconazol:
Khi Jakavi được dùng với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc thuốc ức chế kép
CYP2C9 vả CYP3A4 (ví dụ: fiuconazol), nên giảm tống liều hảng ngảy của Jakavi
xuống khoảng 50% băng cách giảm liêu dùng 2 Iần/ngảy hoặc giảm số lần dùng
2 | 2 1
Jakavi_OS .201 5_clinDL_ABC
thuốc xuống còn 1 Iần/ngảy với liều tương ứng khi liều dùng 2 Iần/ngảy khộng khả
thi. Tránh dùng đồng thời Jakavi vả fluconazol với liều lớn hơn 200 mg/ngay (xem
phần TƯỜNG TÁC).
Khuyến cáo theo dõi thường xuyên hơn các thông số huyết học vảcáÓc dệu hiệu,
triệu chứng lâm sảng của các phản ứng phụ liên quan với Jakavi khi bat đau dung
một thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc thuốc ức chế kép CYP2C9 vả CYP3A4.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thận
Không cần điều chĩnh Iièu đặc biệt ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung binh.
Ở bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30 mllphủt), liều khởi đầu
khuyên cảo dựa trên số lượng tiều cầu đối với bệnh nhân bị xơ tủy xương (MF) nẻn
được giảm xuống khoảng 50%, dùng 2 lần/ngảy. Cần theo dõi bệnh nhân cần thận
về độ an toản vả hiệu quả trong khi điều trị bằng Jakavi.
Dữ liệu còn hạn chế trong việc xảo định các lựa chọn liều dùng tốt nhẩt cho bệnh
nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang được lọc thận. Các mô phỏng về
dược động họcldược lưc học dưa trẻn dữ iiệu hiện có ở nhóm bệnh nhân nảy cho
thấy liều khời đầu đối với bệnh nhân bị xơ tùy xương (MF) có bệnh thận giai đoạn
cuối đang được lọc thặn lả một liều đơn 15-20 mg hoặc 2 liều 10 mg dùng cách nhau
12 giờ, được dùng sau khi lọc thặn vả ohỉ dùng vảo ngảy lọc thận. Khuyến cáo dùng
một liêu đơn 15 mg đối với bệnh nhân bị xơ tủy xương có số lượng tiếu cầu từ
100.0007mm3 … 200.000/mm3. Khuyến cáo dùng một liều đơn 20 mg hoặc 2 liều 10
mg cách nhau 12 giờ đối với bệnh nhân bị xơ tùy xương có số lượng tiếu cầu >
200.000/mm3. Các Iièu kê tiêp (liều đơn hoặc 2 liều 10 mg dùng cách nhau 12 giớ)
chỉ nên dùng vảo những ngảy lọc thận sau mỗi iần iọc thận (xem phần DƯỢC LÝ
LÂM SÀNG).
;-
Suy gan
ớ bệnh nhân có bất kỳ mức đó suy gan nảo, liều khởi đầu khuyên cáo dựa trên số
lượng tiếu cầu nên được giảm xuống khoảng 50%, dùng 2 Iần/ngảy. Cần điều chỉnh
cảc lieu kê tiêp dựa trên việc theo dõi cẩn thặn về độ an toản và hiệu quả. Những bệnh
nhân được chẩn đoán suy gan trong khi điều trị bằng Jakavi cần được xét nghiệm
công thức máu toản bộ, bao gồm cả tỷ lệ bạch cầu, theo dõi it nhảt mỗi 1-2 tuần trong
6 tuần đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị bằng Jakavi vả sau đó khi được chỉ định trên
lâm sảng một khi chức nảng gan vả số lượng huyêt cầu đã ổn định. Liều Jakavi có thể
được điều chinh để lảm hạ thấp nguy cơ giảm huyết cầu.
Bệnh nhi
Độ an toản vả hiệu quả của Jakavi ở bệnh nhi chưa được xác định.
Bệnh nhân cao tuổi
Không có sự điều chinh Iièu bổ sung nảo được khuyến cảo đối với bệnh nhân cao
tuổi.
Ngừng điều trị
3 | 2 1
Jakavi_OS.ZOIS_clỉnDL_ABC
"
'h'
Có thể tiêp tục điều trị chứng nảo iợi ích vẫn lớn hơn nguy cơ Tuy nhiên, nên
ngừng thuốc sau 6 tháng nếu không có sự giảm kích thước lách hoặc khỏng có
cải thiện triệu chứng kể từ khi bắt đâu điêu trị.
Đối với những bệnh nhân cho thây có một số cải thiện nhảt định trên lâm sảng,
khuyên cáo nèn ngừng điều trị bằng ruxolitinib nêu họ vẫn bị tăng chiều dải lách
40% so với kích thước ban đầu (gần tương đương với một mức tăng 25% về thể
tich lảch) vả không có sự cải thiện rõ rệt các triệu chứng Iiên quan đến bệnh
Cách dùng
Jakavi được dùng đường uống và có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Quả mẫn với hoạt chắt hoặc vởi bảt kỳ tá dược nảo cùa thuốc.
Phụ nữ có thai vả cho con bú.
CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cẩn thêm thông tin, xin hỏi ý
kiến bác sĩ.
|
Thuốc nảy chỉ dùng theo sự kê đơn của bảc sĩ.
Giảm số lượng tế bảo máu
Điều trị bằng Jakavi có thể gây ra các phản ứng phụ vè huyêt học, bao gồm giảm
tiều cầu, thiêu máu vả giảm bạch cầu trung tinh. Phải xét nghiệm công thức mảu
toản phần trước khi bắt đầu điều trị bằng Jakavi. Ngừng điều trị ở các bệnh nhân có
số lượng tiễu3 cầu dưới 50 OOO/mm3 hoặc số lượng bạch cầu trung tinh tuyệt đối
dưới 500/mm (về tần suất theo dõi, xem phần LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG)
Người ta đã3 quan sát thấy rằng những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thảp (<
200 OOOImm3 ) vảo lúc bắt đầu điều trị dễ bị giảm tiểu cầu hơn trong thời gian điều trị.
Giảm tiếu cầu thường hồi phục được và thường được xử trí bằng cách giảm liều
hoặc tạm ngừng sử dụng Jakavi Tuy nhiên, có thế cần phải truyền tiểu cầu khi
được chỉ định trên lâm sảng (xem phần LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG vả phần
PHẢN ỪNG PHỤ CÙA THUỐC)
Những bệnh nhân phát sinh thiêu máu có thể cân phải truyền máu Cũng có thế cần
phải xem xét điều chỉnh liêu đối với bệnh nhân bị thiêu máu
Những bệnh nhân có lượng hemoglobin dưới 10,0 gldl lúc bắt đầu điêu trị có nguy
cơ cao hơn bị giảm hemoglobin dưới 8,0 gldl trong khi điều trị so với những bệnh
nhân có hemoglobin lúc ban đầu cao hơn (79,3% so với 30, 1%). Khuyên cáo nên
theo dõi thường xuyên hơn về các thông số huyết học, các dẫu hiệu vả triệu chứng
lâm sảng của những phản ứng bât lợi iiện quan đên Jakavi đối với những bệnh nhân
có hemoglobin ban đầu dưới 10,0 gldl
4 | 2 1
Jakavi_OS.ZOl5_clinDL_ABC
il
—'f'nnJ`ll
\\
Giảm bạch cầu trung tinh (Số lượng bạch cầu trụng tinh tuyệt đối (ANGị) < 500/mm3)
thường hồi phục được vả thường được xứtri băng cách tạm ngứng sư dụng Jakạv1
(xem phần LIEU LƯỢNG VA CÀCH DUNG và phần PHẢN ƯNG PHỤ CUA
THUỐC).
Cần theo dõi công thức máu toản phần khi được chỉ định trên lâm sảng và điêu
chinh liều khi cần thiêt (xem phần LIEU LƯỢNG VÀ CACH DUNG vả phan PHẢN
ƯNG PHỤ CÙA THUỐC).
Nhiễm trùng
Cần đánh giá bệnh nhân về nguy cơ phát sinh nhiễm khuẩn, nhiễm mycobacterium
vả nhiễm virus n hiêm trọng. Mắc bệnh iao đã được báo cáo ở bệnh nhân đang
dùng Jakavi đế đi u trị xơ tủy. Cần lưu ý về khả năng bị bệnh Iao tiềm ẩn hoặc dạng
hoạt động. Không nên bắt đầu điều trị bằng Jakavi cho đên khi các nhiễm trùng
nghiêm trọng dạng hoạt động đã được giải quyêt. Bác sĩ nên theo dõi cẩn thận
những bệnh nhân đang được điêu trị bằng Jakavi vè cảc dâu hiệu vả triệu chứng
của nhiễm trùng vả bắt đầu điều trị thích hợp ngay lập tức (xem phần PHẢN ƯNG
PHỤ CỦA THUOC).
Đã có báo cáo về tải lượng virus viêm gan B (nồng độ HBV-DNA) tăng lên, có vẻ
không có tăng kèm theo alanin aminotransferase vả aspartat aminotransferase ở
những bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính đang dùng Jakavi. Chưa rõ ảnh hưởng
của Jakavi đối vởi sư tảng sinh virus ở bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tinh. Bệnh
nhân bị nhiễm HBV mạn tỉnh cần được điêu tri và theo dõi theo các hướng dẫn lâm
sảng.
01
Bệnh zona (Herpes Zoster) ,
Bác sĩ nên giảo dục cho bệnh nhân về cảc dắu hiệu vả triệu chứng sớm của bệnh
zona (herpes zoster) và khuyên họ nên đi điều trị cảng sởm cảng tốt.
Bệnh chẩt trắng não đa ổ tiến triền
Bệnh chât trắng não đa 6 tiến triển (PML) đă được báo cáo với việc điêu trị xơ tủy
bằng ruxolitinib. Bác sĩ nèn cảnh giác với các triệu chứng thần kinh-tâm thần gợi ý
bệnh chắt trăng nảo đa 6 tiên triển.
Ung thư da không phải u hắc tố
Ung thư da không phải 0 hắc tố (NMSC), bao gồm ung thư tế bảo đáy, ung thư tê,
báo vảy vả ung thư biểu mô tê bảo Merkel đă được báo cáo ở những bệnh nhá
điều trị bảng Jakavi. Hầu hêt những bệnh nhân nảy có tiền sử điều trị kéo dải bằn
hydroxyurea và bị NMSC trước đó hoặc có tốn thương da tiền ác tinh. Mối quan hệ
nhân quả với ruxolitinib chưa được xác định. Khuyên cáo nên khám da định kỳ cho
những bệnh nhân có nguy cơ cao về ung thư da.
5 | 2 1
Jakavi_OS.20l 5_clinDL_ABC
,
/
.f
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thặn
Nên giảm liều khởi đầu của Jakavi ở bệnh nhân suy thận nặxng. Đối với bệnh phân bị
bệnh thận giai đoạn cuối đang được thảm phân, iiều khởi đau nên dựa trên so lượng
tiêu cầu. Chỉ nên dùng cảc lieu kế tiếp đối với bệnh nhân vảo những ngảy lọc thạn
sau mỗi lần lọc thận Việc điều chỉnh iiều thêm nên đựa vảo độ Ền toản vả hiệu ua
của thuốc (xem phần LIEU LƯỢNG VÀ CẢCH DUNG vả phan DƯỢC LY M
SÀNG, Các nhóm bệnh nhân đặc biệt).
Suy gan
Nên giảm liêu khởi đầu của Jakavi ở bệnh nhân suy gan. Việc điều chỉnh iiều thêm
nên dựa trên độ an toản yả hiệu quả của thuốc (xem phần LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH
DÙNG và phần DƯỢC LY LAM SANG, Các nhóm bệnh nhân đặc biệt).
Tương tác thuốc
Nêu Jakavi được dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc thuốc ức
chế kép trung bình CYPZC9 vả CYP3A4 (ví dụ: fluconzol), nên giảm liều khoảng
50% (về tần suất theo dói, xem phần LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và phần
TƯỚNG TÁC THUỐC).
Các tác dụng do ngừng thuốc ,
Sau khi ngừng điều trị, các triệu chứng Iiện quan với xơ hóa tủy xương có khả năng
quay trở lại.
PHẢN ỨNG PHỤ CỦA THUỐC
Thông bảo cho bảc sỹ những tảc dụng không mong muốn gặp phải khi sử
dụng thuốc.
Tóm tắt về đặc tính an toản
Đánh giá về độ an toản được dựa trên tổng số 855 bệnh nhân (bị xơ tủy xương
hoặc một chỉ định khác trên thực nghiệm) được điều trị băng Jakavi trong các
nghiên cứu pha 2 và pha 3.
Trong thời gian chọn điều trị ngẫu nhiện của hai nghiên cứu then chốt COMFORT—I
vả COMFORT-II, các bệnh nhân đã có thời gian sử dụng Jakavi trung bình là 108
tháng (trong khoảng 0,3-23,5 tháng). Đa số bệnh nhân (68,4%) đã được điều trị
trong ít nhất 9 thảng. Trong số 301 bệnh nhân, 111 bệnh nhán (36,9%) có số lượng
tiểu cầu lúc ban đầu từ 100.0007mm3 - 200.0007mm3 và 190 bệnh nhân (63,1%) có
số lượng tiêu cầu Iủc ban đầu > 200.000|mm3.
Trong các nghiên cứu lảm sảng nảy, ngừng thuốc do các phản ứng bảt lợi bảt kể
quan hệ nhân quả đã được quan sát thấy ở 11,3% bệnh nhân.
6 | 2 1
Jakavi_OS.ZOl 5_clinDL_ABC
ư\`v
Các phản ứng bất lợi của thuốc được bảo cáo thường gặp nhất lả giảm tiều cầu vả
thiêu máu.
Cảo phản ứng bất lợi về huyềt học (bất kỳ cấp độ nảo theo Tiêu chuẩn thuật ngữ
chung về các phản ứng bất lợi (CTCAE)) bao gồm thiêu máu (82, 4%), giảm tiều câu
(69,8%) vả giảm bạch cầu trung tinh (16, 6%).
ì ' 0 ' ơ Ă ~ ›o
Thiêu máu, giảm tiều cầu vả giảm bạch cau trung tinh la cac tac dụng bat lợi hen
quan với liều dùng.
Ba phản ứng bât lợi không phải huyết học thường gặp nhất iấ bầm tím (21,6%), xây
xẩm(15,3%) vả nhức đầu (14,0%).
Ba bất thường về xét nghiệm không phải huyết học thường gặp nhất là tăng alanin
aminotransferase (27,2%), tăng aspartat aminotransferase (19,9%) vả tăng
cholesterol máu (16,9%). Ơ'i
Độ an toán lâu dải: Như được dự kiên với thời gian theo dõi kéo dải, tần suất tich lũy
cũa một số phản ứng bắt lợi tăng iên trong đảnh giá của dữ liệu an toán theo dõi 3
nảm (thời gian sử dụng thuốc trung vị lả 33, 4 tháng trong nghiên cứu COMFORT- |
vả COMFORT- II đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên ban đầu để điêu
trị bằng ruxolitinib) từ 457 bệnh nhân bị xơ tủy xương được điều trị bằng ruxolitinib
trong thời gian chọn ngẫu nhiên vả giai đoạn điều trị mở rộng của 2 nghiên cứu pha
3 then chốt. Việc đánh giá nảy bao gồm dữ liệu từ những bệnh nhân được chọn
ngẫu nhiên ban đầu để điều trị bằng ruxolitinib (n = 301) vả những bệnh nhân đã
được điều trị bằng ruxolitinib sau khi chuyến nhộm từ cấc nhóm điều trị đối chứng (n
= 156). Với những dữ liệu cảp nhật nảy, ngừng điều trị do cảc phản ứng bât lợi đã
được quan sát thấy ở 21,4% bệnh nhân điêu trị bằng ruxolitinib.
Bảng tỏm tắt các phản ứng bắt lợi cùa thuốc từ cảc thử nghiệm lâm sảng
Phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sảng (Bảng 1) được liệt kê theo
nhóm hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi nhòm hệ cơ quan, cảc phản ứng bất lợi
của thuốc được sắp xêp theo tần suất, đầu tiên lá các phản ứng thường gặp nhất
Ngoài ra, Ioại tần suất tương ứng đối với mỗi phản ứng bất lợi được dựa trên quy
ước sau đây (CIOMS III): rất thướng gặp (2 1/10); thường gặp (2 11100 đến < 1110);
it gặp (2 111. 000 đến < 1/100); hiêm gặp (2 1110. 000 đên < …. 000); rất hiêm gặp (<
1110 000)
Trong cảc chương trinh nghiên cứu lâm sảng, mức độ nặng của các phản ứng bất
iợi của thuốc được đảnh giá dựa trên Tiêu chuẩn thuật ngữ chung về cảc phản ứng
bất lợi (CTCAE) xác định độ 1 = nhẹ, độ 2 = trung binh độ 3 = nặng và độ 4= đe
dọa tính mạng hoặc gây tản tật.
Bảng 1. Báo cảo nhóm tần suất của cảc phản ứng bẩt lợi của thuốc được báo
cáo trong cảc nghiên cứu pha 3 (COMFORT-I, COMFORT-ll)
Phản ứâng bắt lợi của thuốc và độ Nhóm tần suât đối với bệnh nhãn
CTCAE3 bị xơ hóa tùy xương (MF)
Nhiềm trùng vả nhiễm ký sinh trùng
Nhiễm trùng đường tiết niệu1 Rất thường gặp
Bệnh zona (Herpes zoster)1 Thường gặp
7 | 2 1
Jakavi_OS.ZOlS_clinDL_ABC
Bệnh iao' , i Ĩtgặp
Rối loạn máu vả hệ bạch huyêt
Thiếu máu² -
Độ 4 theo CTCAE (< 6,5 gldl) Rất thường gặp
Độ 3 theo CTCAE (< 8,0 - 6,5 gldl) Rất thường gặp
Bất kỳ cắp độ nảo theo CTCAE Rất thường gặp
Giảm tiều cằu2 _
Độ 4 theo CTCAE (< 25.000/mm0 Thường gặp
Độ 3 theo CTCAE (50.000 — Thường gặp
25.0001mm3)
Bất kỳ cắp độ nảo theo CTCAE Rất thường gặp
Giảm bạch cầu trung tinhZ
Độ 4 theo CTCAE (< Thường gặp
5001mm3)
Độ 3 theo CTCAE (< 1,000 — Thường gặp
500/mmỉ)
Bất kỳ cấp độ nảo theo CTCAE Rất thường gặp
Rối loạn chuyển hóa vả dinh dưỡng
Tăng cân Rất thường gặp
Tăng cholesterol máu2 Rất thường gặp ffl1
Độ 1 vả 2 theo CTCAE r
Rối loạn hệ thẩn kinh
Xây itầm1 Rất thường gặp
Nhức đả…1 Rất thường gặp
Rối loạn tiêu hóa
Đầy hợi1 ị Thường gặp
Rối Ioạn gan mật
Tảng alanin aminotransferase2
Độ 3 theo CTCAE Thường gặp
(› 5-20 lấn giới hạn trên của mức binh
thường, ULN)
Bắt ký cấp độ nảo theo CTCAE Rất thường gặp
Tảng aspartat aminotransferase²
Bất ký cấp độ nảo theo CTCAE Rất thường gặp
Rối Ioạn da và mô dưới da
Bâm tím ( Rấtthường gặp
Tân suất dựa trên dữ liệu về phản ứng bất lợi.
Tần suất dựa trên các trị số xét nghiệm
Tiêu chuẩn thuật ngữ chung về các phản ứng bất lợi (CTCAE) Phiên bản 3.0;
độ 1 = nhẹ, độ 2 - trung binh, độ 3- - nặng vả độ 4= đe dọa tính mạng
Tần suất được dựa trên tất cả các bệnh nhân tiếp xúc với ruxolitinib trong cảc
nghiên cứu lâm sảng (N= 4755).
Sau khi ngừng thuốc, bệnh nhân có thế bị các triệu chứng xơ tủy trở lại như mệt mỏi,
đau xương, sốt, ngứa, ra mồ hôi ban đêm, lách to có triệu chứng và giảm cân. Trong
các nghiên cứu Iảm sáng, tổng điềm số triệu chứng về các triệu chứng xơ tủy dần
dần trở về trị số ban đề… trong vòng 7 ngảy sau khi ngừng thuốc
Trong một chỉ định khác đang nghiên cứu có quan sát thấy thệm các phản ứng bất
lợi sau đây: Tăng huyết áp (Thường gặp), táo bón (thường gặp), tăng triglycerid
máu Độ 1 theo CTCAE (Rất thướng gặp)
8 | 2 1
Jakavi_OS.ZOI 5_clinDL_ABC
Mô tả các phản ứng phụ cùa thuốc chọn lọc
Thiếu máu
Trong các nghiên cứu Iảm sảng pha 3, thời gian trung vị dẫn đến khới phát thiêu
máu iần đầu tiên đó 2 trở lên theo CTCAE lả 1,5 tháng. Một bệnh nhan (0,3%) đã
ngừng điều trị do thiêu máu.
Ở những bệnh nhân đang điều trị bằng Jakavi, mức giảm trung binh về hemoglobin
đạt đên mức thấp nhất khoảng 15-20 gli dưới mức ban đầu sau 8-12 tuần điều trị và
sau đó phục hồi dần dần đề đạt được một trạng thái ổn định mới khoảng 10 g/I dưới
mức ban đầu. Hiện tượng nảy được quan sảt thấy ở bệnh nhân bât ke họ có được
truyền máu trong khi điều trị hay không.
Trong một nghiện cứu ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược (COMFORT-l),` 59,4%
bệnh nhân được điều trị bằng Jakavi và 37,1% bệnh nhân được điều trị băng giá
dược được truyền hồng cầu trong khi điều trị. Trong nghiên cứu COMFORT-II, tỷ iệ
truyền hồng cầu lắng lả 51,4% ở nhóm dùng Jakavi và 88,4% ở nhóm dùng trị iiệu
tốt nhất hiện có.
Giảm tiểu cầu <
Trong cảc nghiên cứu iâm sảng pha 3, ở những bệnh nhân phát sinh giảm tiếu cầu
đó 3 hoặc 4, thời gian trung vị dẫn đến khởi phát khoản 8 tuần. Giảm tiếu cấu
thường có hồi phục khi giảm liêu hoặc tạm ngừng dùng thuoc. Thời gian trung vị đên
khi phục hồi số lượng tiểu cầu trên 50.000/mm3 lả 14 ngảy. Truyền tiếu cấu đã được
sử dụng trong suốt giai đoạn ngẫu nhiện đối với 4,5% bệnh nhân đan dùng Jakavi
vả 5,8% bệnh nhân được điều trị đối chứng. Ngững điêu trị do giảm tieu cấu xảy ra
ở 0,7% bệnh nhân đang dùng Jakavi vả 0,9% bệnh nhân điều trị đối chứng. Những
bệnh nhân có số lượng tiếu cầu 100.000/mm3 — 200.000|mm3 trước khi bắt đầu
dùng Jakavi có tấn suất giám tiểu cầu đó 3 hoặc 4 cao hơn so với những bệnh nhân
có số lượng tiêu cầu > 200.000/mm3 (64,2% so với 35,4%).
Giảm bạch cằu trung tinh
Trong các nghiện cứu lâm sảng pha 3, ở những bệnh nhân phát sinh giảm bạch cầu
trung tính độ_3 hoặc 4, thời gian trung vị dẫn đên khởi phát lả 12 tuấn. Tạm ngưng
hoặc giảm iiẻu do giảm bạch cầu trung tỉnh trong suốt giai đoạn ngẫu nhiên của
nghiên cứu đã được báo cáo ở 1,3% bệnh nhản vả 0,3% bệnh nhân đã ngừng hẳn
điêu trị do giảm bạch cầu trung tinh.
Nhiễm trùng đường tiết niệu
Trong các nghiên cứu lâm sảng pha 3thiễm trùng đường tiết niệu độ 3 hoặc 4 đã
được bảo cảo ở 1,0% bệnh nhân, Nhiêm khuẩn huyêt có nguồn gốc tiết niệu được
báo cáo ở 1,0% bệnh nhấn vả nhiêm trùng thặn ở 1 bệnh nhân.
Bệnh zona (Herpes zoster)
9 | 2 1
Jakavi_OS.ZOI 5_clinDL_ABC
Trong các nghiên cứu lâm sảng pha 3, bệnh zona (herpes zoster) độ 3 hoặc 4 đã
được báo cảo ở 1 bệnh nhân.
TƯỞNG TÁC THUỐC
Cảo tảc nhân lảm thay đối nồng độ ruxolitinib trong huyết tương
Thuốc ức chế manh CYP3A4
Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn ờ: boceprevir,
clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, Iopinavir/ritonavir, ritonavư,
mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telithromycin,
vodconaon.
Ở các đối tượng khỏe mạnh đang dùng ketoconazole lá thuốc ức chế mạnh
CYP3A4, với liều 200 mg 2 lần/ngảy trong 4 ngảy, diện tich dưới đường cong (AUC)
của Jakavi tăng 91% và thời gian bán thải kéo dấi từ 3.7 — 6.0 giờ.
Khi dùng Jakavi cùng VỞi thuốc ức chế mạnh CYP3A4, tổng liều hảng ngảy cùa
Jakavi nên được giảm khoảng 50%.
Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để phảt hiện giảm tế bảo máu và nện chỉnh liều
dựa trẻn độ an toản vả hiệu quả (xem phần LIÊU LƯỢNG VÀ cAcn DÙNG).
Thuốc ức chế nhe hoãc t_runq i_Jihh CYP3A4 ỮỒ1
Các thuốc ức chế nhẹ hoặc trung binh (bao gồm nhưng khỏng'giới hạn ở:
ciprofloxacin, erythromycin, amprenavir, atazanavir, diitiazem, cimetidin)
Ở cảc đối tượng khỏe mạnh đang dùng erythromycin iả thuốc ức chế trung binh
CYP3A4, với lièu 500 mg 2 lầnlngảy trong 4 ngảy, có sự tăng 27% về AUC của
Jakavi.
Không khuyên các điều chinh Iièu khi Jakavi được dùng đồng thời với thuốc ức chế
nhẹ hoặc trung binh CYP3A4 (ví dụ erythromycin) Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân
để phát hiện giảm tế bảo máu khi bắt đầu điều trị với một thuốc ức chế trung binh
CYP3A4
Thuốc ứ_c_ chế kẻp trunc__ bỉnh CYP2€9 vả CYP3A4 (ví du fluconazolei: Dựa trên
mô hinh trên máy tinh, AUC (diện tich dưới đường cong) cùa ruxolitinib được dự
đoán tăng 2,9 lần vả 4, 3 lần khi điều trị đồng thời với fluconazol 200 mg hoặc 400
mg, theo thứ tự tương ứng. Nên xem xét giảm liều 50% khi sử dụng cảc thuốc ức
chế kép các enzym CYP2C9 vả CYP3A4. Tránh sử dụng đồng thời Jakavi với
fluconazol ở iiều lớn hơn 200 mg/ngảy.
Thuốc oâv cảm ứng CYP3A4
Thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn ở: avasimibe,
carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), St. John's
wort (Hypen'cum perforatum)
Khi bắt đầu dùng một thuốc gây cảm ứng CYP3A4, không khuyến cáo điều chỉnh
liều. Có thể xem xét tảng dần dần liêu Jakavi nếu hiệu quả trị liệu bị giảm trong khi
điều trị bằng thuốc gây cảm ứng CYP3A4
Ở các đối tượng khỏe mạnh đang dùng rifampin lả thuôc gây cảm ứng mạnh
CYP3A4, Vởi liều 600 mg 1 Iầnlngảy trong 10 ngảy, AUC cũa Jakavi sau khi dùng
10 | 2 1
J akavi_OS.ZOI 5_clinDL_ABC
một iiều đơn giảm 71% vả thời gian bán thải giảm từ 3,3—1,7 giờ. xSô lượng tương
đối của các chất chuyên hóa có hoạt tinh tăng iiên quan đen hợp chat ban đau.
Ảnh hưởng của ruxolitinib đến các thuốc khảc
Các chất đươc vận chuyển bởi P-glỵcogrotein hoăc các chất vân chuỵển khác
Ruxolitinib có thề ức chế P-glycoprotein vả protein kháng ung thư vú (BCRP) ở ruột.
Điều nảy có thể dẫn đên tăng nồng độ toản thân của các cơ chất của những chât
vận chuyến nảy như dabigatran etexilat, ciclosporin, rosuvastatin vả có khả năng lả
digoxin. Nên theo dói nồng độ thuốc trong máu hoặc theo dõi lâm sảng cùa chất bị
ảnh hưởng.
Có thế là khả năng ức chế P—gp vả protein kháng ung thư vú (BCRP) ở ruột có thể
được giảm thiểu nêu thời gian giữa các lần sử dụng được cảch xa nhau cảng lâu
cảng tốt.
Các ỵếu tố tãng trưởng tao máu (DT
Việc sử dụng đồng thời các yêu tố tăng trưởng tạo máu vả Jakavi chưa được nghiên
cứu. Chưa rõ liệu sự ức chế Janus Associated Kinase (JAK) bởi Jakavi có lảm giảm
hiệu quả cùa cảc yêu tố tảng trưởng tạo máu hay không hoặc liệu các yếu tố tăng
trưởng tạo máu có ảnh hưởng đến hiệu quả của Jakavi hay không.
Điều tn“ hóa chất lảm giảm tế bảo
Việc sử dụng đồng thời các phương pháp điều trị giảm tê bấc vả Jakavi chưa được
nghiên cứu. Chưa rõ độ an toản vả hiệu quả của việc sử dụng đồng thời.
Cơ chất của CYP3A4
Một nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh cho thấy ruxolitinib không ức chế sự
chuyển hỏa cùa midazolam dùng đường uông iả cơ chất của CYP3A4. Do đó không
có sự tăng nồng độ các cơ chắt của CYP3A4 được dùng kết hợp với Jakavi.
Thuốc tránh thai dùng đường uống
Một nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh cho thả Jakavi không ảnh hưởng đên
dược động học của thuốc tránh thai dùng đường u ng có chứa ethinyiestradiol vả
levonorgestrel. Do đó không có dự kiên iấ hiệu quả tránh thai của dạng kết hợp nảy
sẽ bị ảnh hưởng do việc dùng đồng thời với ruxolitinib.
ẢNH HƯỚNG ĐÓI với KHẢ NẢNG LÁ! XE vÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC
Chưa có nghiên cứu được thực hiện.
11 |2 1
Jakavi_OS.ZOI5_clinDL_ABC
PHỤ NỮ có KHẢ NĂNG MANG THAI, PHỤ NỮ có THAI, CHO CON BÚ VÀ KHẢ
NẦNG SINH SÀN
Phụ nữ có khả năng mang thai
Những phụ nữ có khả năm mang thai phải có biện pháp phòng ngừa thích hợp để
tránh mang thai trong khi đieu trị.
Trong trường hợp mang thai xảy ra, phải thực hiện đánh giệ ngỵy cợ/Iợi ich ttênồcơ
sở từng bệnh nhân với sự tư vấn cẩn thặn về nguy cơ tiem an đo1 vơi thai bang
cách sử dụng các dữ liệu cập nhặt nhất.
Phụ nữ có thai
Chưa có các nghiên cứu đằy đủ và đối chứng chặt chẽ về Jakavi ở phụ nữ có thai.
Các nghiện cứu về sự phảt triển của phôi—thai với ruxolitinib ở chuột cống vả chuột
nhắt không cho thấy tinh gây quái thai. Ruxolitinib có độc tính đối với phội vả độc
tinh đối với thai ở chuột cống (tăng mất phôi sau khi lảm tố vả giảm cân nặng của
thai) (xem phần CÁC DỮ LIẸU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG).
Chưa rõ nguy cơ tiêm ấn đối với người. Không khuyên cảo sử dụng Jakavi trong khi
mang thai.
Phụ nữ cho con bú ffl’ị
;
Phụ nữ đang dùng Jakavi không nên cho con bú.
Ở chuột cống chocon bú, ruxolitinib vảlhoặc cảc chất chuyển hóa của nó được bải
tiêt vảo sữa với nông độ cao hơn 13 lần so với nồng độ trong huyét tương ở chuột
mẹ. Chưa rõ liệu Jakavi có bải tiêt vảo sữa mẹ hay không.
Khả nãng sinh sản
Chưa có dữ liệu ở người về tảc dụng của ruxolitinib trên khả nảng sinh sản. Trong
các nghiên cứu ở độn vật, không quan sát thấy các tác dụng có hại trên khả nảng
sinh sản hoặc hiệu suat sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái. Trong một nghiên cứu
trước sinh và sau sinh ở chuột cống, khả nảng sinh sản ở chuột con thế hệ đầu tiên
cũng không bị ảnh hưởng (xem phân CÁC DỮ LIẸU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG).
QUÁ LIEU
Chưa có thuốc giải độc đối với trường hợp quá liều Jakavi. Các liều đơn Iên đên 200
mg đá được dùng với khả năng dung nạp cắp chấp nhận được. Các liều lặp lại cao
hơn so với liều được khuyến cáo có liên quan với tăng ức chế tủy xương bao gồm
giảm bạch cầu, thiêu máu và giảm tiểu câu. Cần tiên hảnh điêu trị hỗ trợ thich hợp.
Thẩm phân máu khó có thẻ lấm tảng thải trừ Jakavi.
12 | 2 1
Jakavi_OS.20l5_clinDL_ABC
\\
//`
Dược LÝ LÂM SÀNG
Cơ chế tác dụng (MOA)
Ruxolitinib lả một thuốc ức chế chọn lọc Janus Associated Kinase (JAK) JAK1 vả
JAK2 (trị số ICSO lẻ 3, 3 nM đối với enzym JAK1 và 2, 8 nM đối với enzym JAK2). Các
enzym nảy Iảm trung gian truyền tin hiệu của một số cytokin vả hormon tảng trưởng
quan trọng đối với chức nảng tạo máu vả miễn dịch. Sự truyền tin hiệu qua con
đường JAK liên quan đên sự huy động STAT (yêu tố chuyển đối tĩn hiệu vả yêu tố
hoạt hóa sự phiên mả) cho các thụ thể cytokine, sự hoạt hóa vả sự phân bố khu trú
sau đó của STAT ở nhân dẫn đên điều hòa biếu hiện gen. Rối Ioạn điều hòa con
đường JAK- STAT có liên quan với một số ung thư, gia tăng sự tăng sinh và sự sống
sót của cảc tế bảo ác tinh.
Xơ tủy xương (MF) lả một rối loạn tăng sinh tủy xương (MPN) đả biêt có liên quan
với sự rối Ioạn điêu hòa việc truyền tin hiệu qua con đường JAK1 vả JAK2. Cơ sở
về rối Ioạn điều hòa được cho lả bao gồm nồng độ cao của cytokine trong tuấn hoản
hoạt hóa con đường JAK-STAT, cảc đột biến tăng chức năng như JAK2V617F vả
ức chế cảc cơ chế điều hòa âm tính. Những bệnh nhân bị xơ hộa tủy xương biếu
hiện rối loạn điều hòa dẫn truyền tín hiệu qua con đường JAK bất kể tinh trạng đột
biến JAK2V617F
Ruxolitinib ức chế sự truyền tin hiệu qua con đường JAK- STAT vả sự tăng sinh tê
báo trong các mô hinh tế bảo của cảc u ác tinh vê huyêt học phụ thuộc cytokine,
cũng như cùa tế bảo BalF3 lảm cho chúng không phụ thuộc cytokine bằng cảch biểu
hiện protein đột biến JAK2V617F, với trị số leo trong khoảng từ 80- 320 nM. Trong
một mô hình u táng sinh tủy xương với JAK2V617F dương tỉnh, sữ dụng ruxolitinib
đường uống đã ngăn ngừa lách to, ưu tiên lảm giảm các tế bảo đột biến JAK2V617F
ở lách, iâm giảm các cytokine gây viêm trong tuần hoản (ví dụ TNF-a, IL— 6) vả dẫn
đến kéo dải sự sông còn đáng kể ở chuột nhảt ở cảc liêu không gây tác dụng ức chế
tủy xương
Dược lực học (PD) ,
Ruxolitinib ức chế sự phosphoryl hóa STAT3 gây ra bởi cytokine trong máu toản
phần ở các đối tượng khỏe mạnh vả bệnh nhân bị xơ tủy xương. Ruxolitinib dẫn đên
ức chế tối đa sự phosphoryl hóa STAT3 sau khi dùng thuốc 2 giờ, trở về gần mức
ban đầu lúc 8 giờ ở cả đối tượng khỏe mạnh vả bệnh nhân bị xơ tủy xương, điêu
nảy cho thấy không có sự tich lũy thuốc ban đấu hoặc các chất chuyền hóa có hoạt
tính.
Sự tãng ban đấu về các yêu tố chỉ điểm viêm có liên quan với các triệu chứng toản
thân như TNFalpha, lL- 6 vả CRP ở các đối tượng bị xơ tùy xương giảm xuống sau
khi điều trị bằng ruxolitinib Bệnh nhân bị xơ tùy xương không bị đề kháng với các
tác dụng dược lực học của việc điều trị bằng ruxolitinib theo thời gian.
Tron một nghiên cứu kỹ lưỡng về khoảng QT ở các đối tượng khỏe mạnh, khòng
có dau hiệu về tác dụng kéo dải khoảng QT/QTc do ruxolitinib ở các lièu đơn lên đên
liêu 200 mg cao vượt liều điều trị, điều nảy cho thấy ruxolitinib không có ảnh hưởng
đến sự tái cực của tim.
13 ) 2 1
Jakavi_OS.ZOI 5_clinDL_ABC
\\
\ủl
_.ú'
Dược động học (PK)
Hấpthu
Ruxolitinib lả một phân tư Loại 1 theo Hệ thông Phân Ioại Dược phầm sinh học, có
tinh thấm cao, độ hòa tan cao vả đặc tinh hòa tan nhanh. Trong các nghiên cứu Iảm
sảng, ruxolitinib được hầp thu nhanh 88… khi dùng đường uống với nồng độ tối đa
trong huyết tương (Cmax) đạt được khoảng 1 giờ sau khi dùng thuốc Dựa trện
nghiện cứu về cân bằng khối lượng ở người, sự hấp thu ruxolitinib qua đường uống
lả 95% hoặc cao hơn. Cmaxtrung binh của ruxolitinib vả nồng đó tổng Cộng (diện tỉch
dưới đường cong, AUC) tăng tỉ lệ thuận trong phạm vi Iiếu đơn từ 5- 200 mg Không
có sự thay đỗi náo có ý nghĩa lâm sấng về dược động học của ruxolitinib khi dùng
với bữa ăn nhiều chất béo Cmax trung bình giảm vừa phải (24%) trong khi AUC trung
binh gần như không thay đổi (tăng 4%) khi dùng thuốc vởi bữa ăn nhiều chất béo.
Phân bố
Thê tich phản bố trung binh ở trạng thải ốn định khoảng 75 lít ở bệnh nhân bị xơ tủy
xương. Ở các nồng độ của ruxolitinib có ý nghĩa lâm sảng, sự găn kết vởi protein
huyêt tương in vitro khoảng 97%, chủ yếu lá với albumin. Một nghiên cứu chụp xạ
hỉnh toản cơ thể ở chuột cống đã cho thấy ruxolitinib khỏng thấm qua hảng rảo máu-
nạo
Biến đổi sinh họclchuyền hóa fD1
Cảo nghiện cứu in vitro cho thắy CYP3A4 lả một enzym chinh chịu trách nhiệm về
sự chuyên hóa ruxolitinib Hợp chất ban đấu lả thực thế chủ yêu ở người, chiếm
khoảng 60% của chất liên quan đên thuôc trong tuần hoản Hai chất chuyên hóa
chính vả có hoạt tỉnh được xảo định trong huyêt tương của các đôi tượng khỏe
mạnh, đại diện 25% vả 11% về AUC của thuốc ban đấu. Những chất chuyền hóa
nảy có một nứa đền 1l5 hoạt tính dược lý liên quan vói JAK cùa thuốc ban đầu.
Tống tất cả oảc chất chuyên hóa có hoạt tinh đóng gớp 18% vảo dược lực học của
ruxolitinib về tống thể. Ở các nồng độ có ý nghĩa lấm sáng, ruxolitinib không ức chế
CYP1A2, CYPZBG, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 hoặc CYP3A4 vả không
phải là thuốc gây cảm ứng mạnh CYP1A2, CYPZBG hoặc CYP3A4 dựa trên các
nghiên cứu in vitro.
Thải trừ
Sau khi cho các đối tượng người lớn khỏe mạnh uống một liều đơn ruxolitinib có
đảnh dấu phộng xạ [MC], sự thải trừ chủ yêu thông qua chuyên hóa với 74% hoạt
tính phóng xạ được bải tiết trong nước tiều vả 22% thải trừ qua phân Lượng thuóc
dạng không biên đổi chiêm dưới 1% tồng hoạt tinh phóng xạ được bải tiết. Thời gian
bản thải trung binh cùa ruxolitinib khoảng 3 giờ.
Sự tuyến tinhlkhông tuyến tinh
Sự tỷ lệ thuận với liều dùng đã được chứng minh trong cảc nghiện cứu đơn liều vả
đa liều.
Các nhóm đối tượng đặc biệt
14 | 2 1
Jakavi_OS.ZOI5_clinDL_ABC
l/v 'Ềl'
Ảnh hưởng của tuồi, giới tỉnh hoặc chủng tộc
Dựa trên các nghiên cữu ở các đối tượng khỏe mạnh, không quan sát thấy sự khác
biệt có ý nghĩa về dược động học của ruxolitinib về mặt giới tinh vả chủng tộc Trong
một đánh giá dược động học quần thể trên bệnh nhân bị xơ tủy xương, không có
mối quan hệ nảo rõ rảng giữa độ thanh thải đường uống và tuối hoặc chủng tộc của
bệnh nhân. Độ thanh thải lệ 17, 7 lítlgiờ ở phụ nữ vả 22,1 Iít/giờ ở nam giới, với độ
biên thiên 39% giữa các đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhi
Độ an toản vả hiệu quả của Jakavi ở bệnh nhi chưa được xác định.
Suy thận
Sau khi dùng một liều đơn ruxolitinib 25 mg, dược động học tương tự nhau ở các
đối tượng có các mức độ suy thận khác nhau vệ ở những người có chức nảng thận
bình thường. Tuy nhiên, các trị số AUC của các chất chuyển hóa của ruxolitinib
trong huyết tương có xu hướng tăng theo mức độ nặng của suy thận tăng lên vả rõ
rệt nhất ở các đối tượng bị bệnh thận giai đoạn cuo1 cần phải thẩm phân mảu
Ruxolitinib không bị ioại bỏ bằng thẩm phân Khuyến cáo điều chỉnh lièu đối với
bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin (Clcr) dưới 30 mllphủt). Ọối với
những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối, khuyên các điều chinh phảc đó dùng
thuốc (xem phân LIEU LƯỢNG VÀ CACH DÙNG). ỔỄ1
Suy gan
_
Sau khi dùng một liều đơn ruxolitinib 25 mg cho những bệnh nhân có các mức đó
suy gan khác nhau, dược động học vả dược iực học của ruxolitinib đã được đánh
giá. AUC trung binh cùa ruxolitinib tảng ở bệnh nhân suy gan nhẹ lả 87%, ở bệnh
nhân suy gan trung binh lả 28% vả ở bệnh nhân suy gan nặng lả 65%, so với bệnh
nhân có chức nảng gan bình thường vệ cho thấy không có mối quan hệ rỏ rảng với
mức đó suy gan dựa trên điểm số Child— —.Pugh Thời gian bán thải cuối cùng kéo dải
ở bệnh nhân suy gan so vởi nhóm đối chứng khỏe mạnh (4,1—5, 0 giờ so với 2, 8 giờ).
Khuyên cáo giảm liều đối với bệnh nhân suy gan (xem phần LIEU LƯỢNG VÀ
CÁCH DÙNG)
cÁc NGHIÊN cữu LÂM SÀNG
Hai nghiên cứu lâm sảng ngẫu nhiên pha 3 (COMFORT-l vả COMFORT- -II) đã được
tiến hảnh trên bệnh nhân bị xơ tủy xương (xơ tủy nguyên phát, xơ tủy sau đa hồng
cầu vô cản hoặc xơ tùy sau tăng tiểu cầu vô căn) Trong cả hai nghiên cứu, bệnh
nhân có lách to sờ thấy được ít nhất là 5 cm dưới bờ sườn vả thuộc nhóm nguy cơ
trung binh 2 (có 2 yêu tổ tiên lượng) hoặc nguy cơ cao (có 3 yêu tổ tiên lượng trở
lèn) dựa trên Tiẻu chỉ Đồng thuận của Nhóm Nghiên cứu Quốc tế (iWG). Các yếu tổ
tiên lượng bao gồm các tiêu chí theo IWG gồm tuổi > 65, có các triệu chứng toản
thân (giảm cân, sốt, ra mồ hôi đêm), thiêu máu (hemoglobin <10 gldl), tăng bạch cầu
(tiền sử có số lượng bạch cầu (WBC) > 25 x 10²71) vả nguyên bảo trong máu 21%.
Liều khởi đầu của Jakavi được dựa trên số lượng tiểu cầu Những bệnh nhân có số
lượng tiểu cầu từ 100 000— 200 OOO/mm3 được điều trị khởi đấu bằng Jakavi 15 mg,
2 iấnlngảy vả những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu > 200 OOO/mm được điều trị
khởi đầu bằng Jakavi 20 mg, 2 Iầnlngảy. Sau đó các liều được điều chĩnh theo từng
bệnh nhân dựa trên khả năng dung nạp vả hiệu quả với iiều tối đa là 20 mg, 2
lầnlngảy đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu từ 100.000 đên 5
125 OOOImm², liều 10 mg, 2 lầnlngảy đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu
15 | 2 1
J akavi_OS .20 [ 5_clinDL_ABC
Ỉrf Í'
từ 75.000 đên s 100.000/mm3, vả liều 5 mg, 2 lần/ngảy đối với những bệnh nhân có
số lượng tiểu cầu từ 50.000 đên s 75.000/mm3.
COMFORT-l lả một nghiên cứu mũ đội, ngẫu nhiện, có đối chứng với giả được ơ
309 bệnh nhân kháng trị hoặc không phải lả đối tượng cho trị liệu htện co. Cạc benh
nhản được cho dùng Jakavi h0ặ0 giả dược đối chứng. Tiêu chí đậnhkgtá chinh lạ ty
lê cảc đối tượng đạt được mức giảm 2 35% so với lÚC ban đầu vệ the tich cuạ Iach
ớ tuấn thứ 24 khi được đánh giá bằng chỤp cộng hướng từ (MRI) hoặc chụp căt lơp
điện toán (CT).
Cảo tiệu chỉ phụ bao gõm thời gian duy trì mức giảm 2 35% so với iúc ban đáu về
thể tích của lách, tỷ iệ bệnh nhân có mức giảm 2 50% về tổng điểm số triệu chứng
từ lủc ban đầu đên tuần thư 24 khi được đánh giá bằng nhật ký triệu chưng phiên
bản 20 theo Mẫu đánh giá Triệu chứng Xơ Tủy xương (MFSAF) sữa đoi, thayđoi
vè tồng điềm số triệu chứng từ lúc ban đầu đến tuấn thứ 24 khi được đảnh giá băng
nhật ký triệu chứng phiên bản 20 theo MFSAF vả sống còn toản bộ.
COMFORT-Il lả một nghiên cứu nhản mở, ngẫu nhiên ở 219 bệnh nhân. Cảo bệnh
nhân được chọn ngẫu nhiên 21 điều trị bằng Jakavi so với trị liệu tôt nhất hiện có.
Trị liệu tốt nhất hiện có được lựa chọn bới nhả nghiện cứu trẻn từng bệnh nhân. Ở
nhóm dùng trị liệu tốt nhất hiện có, 47% bệnh nhân được điều trị băng hydroxyurea
vả 16% bệnh nhân được điều trị bầng glucocorticoid. Tiêu chỉ đánh giá chinh là tỷ lệ
bệnh nhấn đạt được mức giảm 2 85% so với lúc ban đầu về thể tich của lách ở tuần
thứ 48 khi được đánh giá bằng chụp MRI hoặc CT.
Một tiêu chỉ phụ trong nghiên cứu COMFORT—il là tỷ lệ bệnh nhân đạt được mức
giảm 2 35% về thế tỉch của lảch khi được đảnh giá bằng chụp MRI hoặc CT từ Iủc
ban đầu đến tuần thứ 24. Thời gian duy trì mức giảm 2 35% so với lúc ban đấu ở
bệnh nhân đảp ứng cũng lạ một tiêu chỉ phụ.
Trong nghiên cứu COMFORT-i, đặc điếm bệnh nhân Iủc ban đầu vả đặc điếm về
bệnh ở bệnh nhân tương tư giữa 2 nhóm điêu trị. Tuổi trung vị lả 68 vởi 61% bệnh
nhân trèn 65 tuối vả 54% nam. 50% bệnh nhân bị xơ tủy xương nguyên phát, 31% bị
xơ tùy sau đa hồng cầu vô căn vả 18% bị xơ tủy sau tăng tiểu cầu vô căn. 21 % bệnh
nhản có các đợt truyền hồng cầu trong vòng 8 tuần tham gia vảo nghiên cứu. Số
lượng tiều cầu trung vị lả 251.000lmm3. 76% bệnh nhân có đột biến mã hóa thay thế
V617F có trong protein JAK. Các bệnh nhân có chiều dải lách trung vị sờ thấy được
lá 16 cm. Lúc ban đâu, 37,4% bệnh nhân ở nhóm Jakavi bị thiêu mảu độ 1; 31,6%
độ 2 vệ 4,5% độ 3, trong khi ở nhộm giả dược 35,8% bị thiêu máu độ 1; 35,1% độ 2;
4,6% độ 3 vả 0,7% độ 4. Giảm tiểu cầu độ 1 được tim thấy ở 12,0% bệnh nhân
trong nhóm Jakavi vả 13,2% ở nhóm giả dược.
Trong nghiên cứu COMFORT-li, đặc điềm bệnh nhân lủc ban đầu vả đặc điểm về
bệnh ở bệnh nhân tương tư giữa 2 nhóm điều trị. Tuổi trung vị lả 66 với 52% bệnh
nhân trên 65 tuổi vả 57% nam. 53% bệnh nhân bị xơ tủy nguyên phảt, 31% bị xơ tủy
sau đa hông cầu vô căn vả 16% bị xơ tủy sau tảng tiếu cấu vô căn. 19% bệnh nhân
được xem lả phụ thuộc vảo truyền mảu lúc ban đầu. Các bệnh nhân có chiều dải
iách trung vị sờ thấy được lả 15 cm.
Lúc ban đầu, 34,2% bệnh nhân ở nhóm Jakavi bị thiếu mấu độ 1; 28,8% độ 2 vả
7,5% độ 3, trong khi ở nhom dùng trị iiệu tốt nhất hiện có thi 37% bị thiếu mảu độ 1;
27,4% độ 2, 13,7% độ 3 vả 1,4% độ 4. Giảm tiếu cầu độ 1 được phảt hiện ở 8,2%
bệnh nhân ở nhóm Jakavi vả 9,6% ở nhóm dùng trị liệu tốt nhất hiện có. Phân tich
hiệu quả theo tiêu chí đánh giá chinh trong các nghiên cứu COMFORT-l vả
COMFORT-il được trinh bảy ở Bảng 2 dưới đây. Một tỷ lệ bệnh nhân cao hơn đáng
. 1 1
Jakaw_OS.ZO I 5_clinDL_ABC 6 | 2
kể ở nhóm Jakavi đạt được mức giám 2 35% về thế tich của lách so với iúc ban đấu
ở cả hai nghiện cứu so Với nhóm giả dược trong nghiên cứu COMFORT-l va trị ltẹu
tốt nhất hiện có trong nghiên cứu COMFORT- ||.
Bảng 2. Tỷ lệ phần trặm bệnh nhân có mửc giảm ?. 35% so với lủc ban đầu về
thể tich cùa lách ở tuần thứ 24 trong nghiên cữu COMFORT- | vả ở tuần thứ 48
trong nghiên cứu COMFORT- II (theo ý định điều trị - ITT)
COMFORT-I COMFORT-Il
Jakavi Giả dược Jakavi TrịẮ "ệP tốt
(N=155) (N=153) (N=144) "hat h'ẹ“ °°
(N=72)
Thời điềm Tuần thư 24 Tuần thứ 48
Số đối tượng (%) có 65 (41 ,9) 1 (0,7) 41 (28,5) 0
mưc giảm thể tich của ÔJ1
lách 2 35% _
Khoảng tin cậy 95% 34,1- 50,1 0- 3,6 21,3- 36,6 0,0- 5,0
Giá trị P < 0,0001 < 0.0001
Trong nghiện cứu COMFORqu 41,9% bệnh nhân ở nhóm Jakavi đạt được mức
giảm 2 35% về thể tich của lảch so với lúc ban đầu so với 0, 7% ở nhóm giả dược
vảo tuân thứ 24 Một tỷ lệ bệnh nhân tương tự ở nhóm Jakavi đạt được mức giảm a
50% về chiều dải của Iảch sớ thấy được.
TIrong nghiên cứu COMFORT- II; 28 5% bệnh nhân ở nhóm Jakavi đạt được mức
giảm 2 35% về thế tich của lảch so với lúc ban đầu so với 0 bệnh nhân (0%) ở nhóm
dùng trị liệu tốt nhất hiện có vảo tuần thứ 48. Một tiệu chỉ phụ iả tỷ lệ bệnh nhân đạt
được mức giảm 2 35% về thế tich của lách ớ tuần thứ 24 Một tỷ lệ bệnh nhân cao
hơn có ý nghĩa ở nhóm Jakavi là 46 bệnh nhân (31, 9%) đạt được mức giảm 2 35%
về thể tich cũa lách so với lũc ban đầu, so với 0 bệnh nhấn (0%) )ở nhóm dùng trị
liệu tốt nhắt hiện có (giá trị p < 0 ,0001).
Một tỷ lệ bệnh nhản cao hơn đáng kể ở nhóm Jakavi đạt được mức giảm 2 35% so
với lúc bạn đầu về thể tich của lách bắt kể có hoặc không có đột biên JAK2V617F
hoặc subtype của bệnh (xơ tùy xương nguyên phảt, xơ tủy sau đa hồng cầu vô căn
hoặc xơ tùy sau tăng tiểu cầu vô căn)
Hinh 1 cho thấy một biẻu đồ dạng thác nước về thay đổi phần trăm so với lúc ban
đầu về thể tích của lách ở tuần thứ 24 trong nghiện cứu COMFORT-l. Trong số 139
bệnh nhân ở nhóm Jakavi có cả hai đảnh giá về thể tich cùa lách iúc ban đầu vả ở
tuần thứ 24, tắt cả trữ 2 bệnh nhân có giảm ở mức nhất định về thể tích của lách ớ
tuần thứ 24, với mức giảm trung binh lệ 33% Trong số 106 bệnh nhân ở nhóm giả
dược có cả hai đánh giá vệ thề tĩch của iách lúc ban đầu vả ở tuấn thứ 24, có sự
tảng trung vị lệ 8, 5%
17 | 2 1
Jakavi_OS.2O l 5_clinDL_ABC
Hinh 1 Biểu đồ thác nước về thay đối phần trăm so với lúc ban đẩu về thể tich
của lách ở tuân thứ 24 (Các trường hợp được quan sat)
COMFORT- l
IluuoiltlnlaịN-tJOJ Giảduọci,N-toez
iiiilililllWlU
,..…iiiiiiiillễiiiẵillii
0—1
iiii ,
liii
Giâm 35%
Thuy dời phân tri… so với lúc bnn đán
OJ1
Hinh 2 trình bảy một biều đồ thác nước về thay đồi phần trăm so với lúc ban đầu về
thể tích cũa lách ở tuần thứ 48 trong nghiên cứu COMFORT-ll. Trong số 98 bệnh
nhân ở nhóm Jakavi có cả hai đánh giá về thể tích của lách lúc ban đầu và ở tuần
thứ 48, mức giảm trung vị về thể tích của lách ở tuần thứ 48 iả 28%. Trong số 34
bệnh nhân ở nhóm dùng trị iiệu tốt nhất hiện có là những bệnh nhân có cả hai đánh
giá về thể tích cũa lảch lúc ban đầu vả ở tuần thứ 48, có sự tăng trung vị lả 8,5%.
Hinh 2. Biểu đồ thác nước về thay đổi phần trăm so với lúc ban đầu về thể tich
của lách ở tuần thứ 48 trong nghiên cứu COMFORT- Il
Bệnh nhân
n—t
ucncllnl~lc Jea;n=ooị tfịịiệutanhthịộnoótu-u)
IO-
iiii… *
Thay dỏi phần trăm so với lúc ban đảu
Bệnh nhân
18 | 2 1
Jakavi_OS .201 S_clínDL_ABC
Xác suất liện quan thời gian từ mức giảm đầu tiên 2 35% về thế tich của lách đên
khi tăng 25% so với mức giảm thắp nhất và mất đáp ứng trong nghiên cứu
COMFORT-i vả COMFORT-il được trinh bảy trong Bảng 3 dưới đấy.
Bảng 3. Phân tỉch Kaplan- -Meier về duy tri khoảng thời gian từ mức giảm đằu
tiên 2 35% về thế tich của lách đến tảng 25% so với mức thắp nhắt vả mắt đảp
ứng ở những bệnh nhân dùng Jakavi (COMFORT | va COMFORT - II)
Thống kê Jakavi (COMFORT-I) Jakavi (COMFORT-Ii)
Xác suất duy tri khoảng 0,98 (0,89-1,00) 0,92(0,82-0,97)
thời gian >12tuần (khoảng
tin cậy (01) 95%)
Xảc suất duy trì khoảng 0,89 (0,75— 0,95) 0,87 (0,76- 0,93)
thời gian > 24 tuấn
(khoảng tin cậy 95%)
Xác suất duy tri khoảng 0,71 (0,41-0,88) 0,77 (0,63- 0,87)
thời gian > 36 tuấn
(khoảng tin cậy 95%)
Xác suất duy trì khoảng Khỏng áp dụng 0,52 (0,18- 0,78)
thời gian > 48 tuần ffli
(khoảng tin cậy 95%)
Trong số 80 bệnh nhân có mức giảm 2 35% ở bất kỳ thời điếm nảo trong nghiên cứu
COMFORT- I vệ trong số 69 bệnh nhân ở nghiên cữu COMFORT—il, xảo suất một
bệnh nhân duy tri đáp ứng khi đang dùng Jakavi trong it nhắt 24 tuần lả 89% trong
nghiên cứu COMFORT- I vả 87% trong nghiên cứu COMFORT-il vả xác suất duy tri
đáp ứng trong it nhất 48 tuần là 52% trong nghiên cứu COMFORT -Il.
Jakavi cải thiện cảc triệu chứng liên quan xơ tủy vả cải thiện chất lượng cuộc sống
(QOL) ở những bệnh nhấn bị xơ tùy nguyên phát (PMF), xơ tùy sau đa hồng cầu vô
căn (PPV- MF) hoặc xơ tủy sau tảng tiểu cầu vô căn (PET-MF). Trong nghiên cứu
COMFORT—I, các triệu ohứng xơ tủy được ghi nhận sử dụng nhật ký triệu chứng
phiên bản 2. 0 theo MFSAF sứa đồi dưới dạng nhật ký điện tử được cảc đối tượng
hoản tất hảng ngảy. Thay đối so với lúc ban đầu về tống điếm số triệu chứng ở tuần
thứ 24 lá tiêu chỉ phụ trong nghiện cứu nảy. Một tỷ lệ bệnh nhân cao hơn có ý nghĩa
ở nhóm Jakavi đã đạt được sự cải thiện 2 50% so với lúc ban đấu về tống điếm số
triệu chứng ở tuần thứ 24 so với nhóm giả dược (45,9% ở nhóm Jakavi và 5, 3% ở
nhóm giả dược, p < 0, 0001 sử dụng kiềm định chi binh phượng).
Sự cải thiện chất lượng cuộc sống về tổng thể đã được đảnh giả bằng Bảng câu hỏi
chất lượng cuộc sông của Tổ chức Nghiên cứu vả Điều trị Ung thư Cháu Àu
(EORTC QLQ- C30) trong cả hai nghiên cứu COMFORT- i vả COMFORT-ll
COMFORT- | so sánh Jakavi với giả dược lúc 24 tuân vả COMFORT- Il so sánh
Jakavi với trị liệu tốt nhất hiện có lúc 48 tuần Vấo iúc ban đầu đối với cả hại nghiên
Cứu, điểm số theo tững thang điẻm phụ của thang điếm đánh giá EORTC QLQ— C30
19 ] 2 1
Jakavi_OS.ZOI5_clinDL_ABC
;1
đối với nhóm Jakavi vả nhóm dùng thuốc so sánh lả tương tự nhau. Vảo tuần thứ 24
ở nghiên cứu COMFORT-I, nhóm Jakavi cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa vê tình
trạng sức khỏe chung/chất lượng cuộc sống theo thang điềm đánh giá EORTC
QLQ-C3O so với nhóm giả dược (thay đồi trung binh +12,3 đội với nhóm Jakavi vả -
3,4 đối với nhóm giả dược, p < 0,0001). Ở tuần thứ 24 vệ tuấn thứ 48. nhóm Jakavi
ở nghiên cứu COMFORT-Il cho thấy xu hưởng cải thiện nhiêu hơn về tiêu chí thăm
dò lả tinh trạng sức khỏe chunglchất lượng cuộc sống so với trị liệu tốt nhất hiện có
vả điều nảy phù hợp với các kêt quả trong nghiên cứu COMFORT-l.
Trong nghiên cứu COMFORT-I, sau một thời gian theo dõi trung vị lả 34,3 tháng, ’
iệ tử vong ở bệnh nhân đươc phân ngẫu nhiên dùng ruxolitinib lệ 27,1% (42 trong so
155 bệnh nhân) so với 35,1% (54 trong số 154 bệnh nhân) thuộc nhóm dùng giả
dược. Ruxolitinib lảm giảm nguy cơ tử vong 31,3% so với giả dược (HR 0,687; KTC
95% 0,459 — 1.029; p=0,0668).
Trong nghiên cứu COMFORT—II, sau một thời gian theo dõi trung vị lả 34,7 tháng, tỷ
iệ tử vong ở bệnh nhân đươc phân ngẫu nhiên dùng ruxolitinib lả 19,9% (29 trong số
146 bệnh nhân) so với 30,1% (22 trong số 73 bệnh nhân) thuộc nhóm được điều trị
với liệu pháp tốt nhất có được (BAT: best available therapy). Ruxolitinib lảm giảm
nguy cơ tử vong 52% so với nhóm BAT (HR 0,48; KTC 95% 0,28 — 0,85; p=0,009).
cÁc DỮ LIỆU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG Ơh
Ruxolitinib đă được đánh giá trong các nghiên cứu về dược lý an toản, độc tinh iiều
lặp iại, độc tính gen, độc tính đối với sinh sản vả một nghiên cứu về khả năng gây
ung thư. Các cơ quan đich liên quan với tác dụng dược lý cùa ruxolitinib trong các
nghiên cứu liều lặp lại bao gồm tủy xương, máu ngoại vi và mộ dạng bạch huyêt.
Các nhiểm trùng thường liên quan với sự ức chế miễn dịch đã được ghi nhận ở chó.
Tình trạng giảm huyềt áp bất lợi cùng với tăng nhịp tim đã được ghi nhặn trong một
nghiên cứu đo từ xa ở chó và tình trạng giảm bất lợi thể tích theo phút đá được ghi
nhận trong một nghiên cứu về hô hấp ở chuột cống. Các giới hạn về nồng độ (dựa
trện cmax không gắn kêt) ở mức không có tác dụng bất iợi trong các nghiên cứu trên
chó cao gấp 15,7 lần vả trện chuột cống cao gấp 10,4 lần so với liều tối đa khuyên
cáo cho người lệ 25 mg, 2 lầnlngảy. Không có tác dung phụ nảo được ghi nhận
trong một đánh giá về tảc dụng dược lý trên thần kinh của ruxolitinib.
Ruxolitinib không gây quái thai nhưng có liên quan với tăng mất phôi sau khi Iảm tố
vả giảm cân nặng của thai. Không có ảnh hưởng nảo được ghi nhận trên khả năng
sinh sản. Trong một nghiên cứu về sự phát triền trước sinh vả sau sinh, không có
kêt quả bất lợi nảo đối với các chỉ số về khả năng sinh sản, sự sống còn của mẹ vả
phôi-thai, sự tăng trưởng, vả các thông số về sự phát triền. Ruxolitinib không gây
đột biên hoặc đứt đoạn nhiễm sắc thế. Ruxolitinib không gây ung thư trong mô hình
biến đối gen Tg.rasH2 ở chuột nhắt.
TƯỞNG KY
Chưa được ghi nhận.
HẠN DÙNG
24 thảng kế từ ngây sản xuất.
20 | 2 1
Jakavi_OS.ZO 1 5_clinDL_ABC
Ọnơ'
BẢO QUÁN
Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, ở nhiệt độ không quá 30°C. Giữ thuốc trong bao
bì gốc.
Không dùng Jakavi quá hạn sử dụng được ghi “EXP" trên bao bi.
Phải để Jakavi xa tầm tay vả tẩm nhìn của trẻ em.
QUY cÁcn ĐÓNG GÓI
Hộp 1 Vi >< 14 viên nén.
Hộp 4 vỉ x 14 viên nén.
NHÀ SẢN XUẤT
Novartis Pharma Stein AG
Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Thụy Sĩ.
Cho Novartis Pharma AG, Basle, Thụy Sĩ.
Tờ hướng dẫn sử dụng cho quốc tế (D1
Ngấy phát hảnh thông tin: Tháng 5, 2015.
Phiên bản VNI tháng 06l2015.
® = nhãn hiệu đã đăng ký
TUQ. CỤC TRUỜNG
P.TRUỞNG PHÒNG
./Kỷưẳlễĩỏ uựẳlíj JfầMý
21 | 2 1
Jakavi_OS.ZOl 5_clinDL_ABC
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng