BỘ Y TẾ
CUC QUẢN LÝ DCỢC
_______...
ĐÀ PHÊ DUYỆT
Lần đầu:Ổfầ…l Ắ.Q…l .fflễ.
mrus '— 5ml`
Wa~wxncìnsrnrơu u,…a. ……
ICÌJ'ẸAhJ …
.….—…
Munclum UV…
um… noum Emun
m…eemnuir
\ ~nimemnơqus _ 4 i..-.Ĩĩị.
\ un.
. .i … ` ,. )
um… ;…
n aoumun .… … ….c- .… uc›
- mơvMi
› tuan oixomÃs
“WM Sub-iabel
WM minimomiii m… \
SI'ILWI \
llln lư 1… 9 i,
i õmg uouduơsmd xềl "
EafJi us Snl mam
) RX Ptescnptton Drug Rx prescnp|on Dmg
innrxeczr
i
! 5 ml. pet Viil \ NỂJ2 ẫẩẵẵễẵị ' 5 IIL llll Vhl l Mannndơ wmmaw tttqu /
i AREA … necessvy pH wa aq'nsiađ
IMTU 5 1 L 30 x H 40 mm IMTus | …… m…- man… NF am…
,, , hyơncrim.c auđ NF
nnoiean Hịmoơorc vnyơme nectc ị mm Hyứodonc Tvman lnpdon )
` Wunmg For mhave
my mug ne a.…
i²° "'9'mU B Nu … Ͳo ’"WmLÌ am uu…ưc h… m…;m
Cytotmtic Agent Cymkmc Agent Du mm....
Min DBIE mmryyyy
El Dnte mrw
° VWY iF comems ARE DAMAGED
Manulaz l…ed hv NDH'Ê LEJKING INONERATE
Emcure wnne pmoe
PNARMACEUTICALS LTD '
PlntNo P~2 l TB TPack D A _
Phase n M I oc .Hiniwadi sis “ AND 'fỂ mh
Pune` An 057 Msnmastra › WW 900°… HQ
íiaie India ~ ,dnrmahon
(n) mm Mani 0wmu ' Mig Li No 913%
i i
› i
/
llllllll `ũ
VM MỮiL
IMTUS - 100 mg|5 ml
Rg_Thuốc bán theo dơn
(Dung dịch đậm đặc pha dịch truyền tĩnh mạch irinotecan hydrochlorid trỉhydrat 20 mg/ml, 5 ml)
CẮNH BÁO:
Thuốc bán theo dơn
Chỉ dùng theo chỉ dẫn của bác sĩ chuyên khoa.
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi sử dụng.
Nếu cần thêm thông tin, xin hôi ý kiển bác sĩ.
Xin thông báo cho bác sĩ biết các tác dụng không mong muốn xẳy ra trong quá trình sử dụng.
Để thuốc xa tầm tay trẻ em.
Không dùng thuốc đã quá hạn sử dụng.
THÀNH PHẨN:
Mỗi lọ 5 ml dung dịch có chứa:
Hoạt chẩt: lrinotecan hydrochlorid trihydrat ........................ 100 mg
Tá dược: Sorbitol, lactic acid, natri hydroxid, hydrocloric acid, nước pha tiêm.
DƯỢC LỰC HỌC:
Irinotecan hydrochlorid lả thuốc chống tân sinh thuộc nhóm ức chế topoisomerase I.
irinotecan lả dẫn xuất bán tổng hợp cũa camptothecin, lả chiết xuất alcaloid từ cây, như cây
Camptotheca acuminata, hoặc được tổng hợp hóa học.
Cơ chế tác dụng: Irinotecan và chất chuyển hoá có hoạt tính SN-38 gấn văo phức hợp
“topoisomerase I—DNA” vả ngăn ngừa sự thất lại của sự gãy các dây đơn của DNA. Nghiên
cứu hiện nay cho thấy sở dĩ ìrinotecan có độc tính tế băo lã do lăm huỷ hoại dây xoắn kép
DNA tạo ra trong sự tổng hợp DNA khi các enzym của sự nhân đôi tương tác với phức hợp
bậc ba tạo nên do “topoisomerase 1 + DNA + irinotecan ” hoặc + SN-38.
Irinotecan lả tiền chất tan trong nước cũa chất chuyển hoá SN—38 ưa lipid. SN—38 được tạo ra
từ irinotecan qua xúc tác của carboxylesterase, lãm gãy đường nối car matygiũ'a phẩn
camptothecin với chuỗi thẳng dipiperidino. SN-38 có hiệu lực gấp khoá 0 lẩn so với
irinotecan khi ức chế topoisomerase I tinh chế từ các dòng tế bão ung thư cũa người và động
vật gặm nhấm. Thử nghiệm in-vitro về độc tính tế bâo cho thấy hiệu lực của SN-38 gấp 2 —
2000 lẩn so với irinotecan. Tuy nhiên, giá trị AUC cũa SN—38 là 2% — 8% của irinotecan vả
SN-38 kết hợp 95% vảo protein-huyết tương so với irinotecan (chỉ gẩn khoảng 50% vảo
protein-huyết tương. Sự đóng góp chính xác của SN-38 văo hoạt tính của irinotecan hiện nay
còn chưa rõ. Cả irinotecan vả SN-38 tồn tại dưới dạng lacton có hoạt tính và dạng anion
hydroxyd acid không có hoạt tính. Có sự cân bằng phụ thuộc pH giữa 2 dạng, cho nên pH
acid sẽ giúp tạo dạng lacton, còn pH kiếm hơn sẽ giúp tạo dạng anion hydroxy acid.
DƯỢC ĐỘNG HỌC:
Đặc điểm dược động học phụ thuộc liều đă được chỉ ra trong một nghiên cứu pha 1 trên 60
bệnh nhân với phác đồ truyền tĩnh mạch trong vòng 30 phút liều 100-750 mg/mz.
Irinotecan hydrochlorid được đăo thãi theo mô hình 2 pha hoặc 3 pha. Với mô hình 3 pha,
thời gian bãn thải trong máu trung bình là 12 phút cho pha đẩu, 2,5 giờ cho pha 2 vã 14,2 giờ
cho pha cuối. Sau khi truyền liều 350 mg/m² (liều khuyến cáo), nống độ cao nhất trong huyết
tương trung bình của irinotecan hydrochlorid vả SN-38 tương ứng lã 7,7 ụ/ml và 56 ng/ml, vã
diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình tương ứng là 34 ụ.giờlml và 451 ng.giờlml. Hệ
số thanh thải trong huyết tương trung bình 15 lít/giờlm2 vã thể tích phân bố ở trạng thái bão
hoả (Vss): 157 lít/mz. Một sự khác biệt lớn giữa các cá thể về cãc thông số dược động học
thường được quan sát đối với SN—38.
Một phân tích dược động học đã được tiến hảnh trên 148 bệnh nhân ung thư đại trực trâng
tiển triển được điểu trị bằng một loạt các liệu trình ở các liều khác nhau trong thử nghiệm
pha II. Các thông số dược động học được đánh giá với 3 mẫu phân biệt lả tương đương với
được quan sát thẩy ở nghiên cứu pha 1. Tất cả các nghiên cứu đã cho thấy sinh khả dụng
irinotecan (CPT-ll) vả SN-38 tãng tỉ lệ với liều CPT-ll dùng; dược động học của chúng
cũng phụ thuộc văo số chu kỳ trước đây và lộ trình dùng thuốc.
In vitro, irinotecan vả SN-38 liên kết protein huyết tương tương ứng lả khoảng 65% vả 95%.
Nghiên cứu cân bầng khối iượng vả chuyển hóa trên thuốc gắn C14 cho thấy trên 50% liều
dùng đường tĩnh mạch irinotecan được đăo thải dạng không đổi, với 33% trong phân vả chủ
yếu qua mật và 22% qua nước tiểu.
Có 2 con đường chuyển hóa, mỗi con đường ít nhất 12% liều dùng:
- Thủy phân bởi carboxytesterase thânh chất chuyển hóa có hoạt tính SN—38, chất năy
chủ yếu bị đảo thâi bởi sự glucuronid hóa, và sau đó thãì trừ qua thận (dưới 0,5% liều
irinotecan). SN-38 glucuronid sau đó có thể bị thủy phân trong ruột.
— Oxy hóa nhờ enzym cytochrome P450 3A dẫn đến mở vòng piperidin ngoăi và sự
hình thănh APC (dẫn chất acid aminopentanoic) vã NPC (dẫn chất amin tiên phát).
Lượng irinotecan dạng không đổi là lớn nhất trong huyết tương, sau đó đến APC, SN-38
glucuronid vả SN-38. Chỉ có SN-38 là có tác dụng độc tế băo đáng kể.
Độ thanh thăi irinotecan giãm khoảng 40% ở bệnh nhân có bilirubin huyết gấp 1,5 đến 3 lẩn
giới hạn trên cũa giá trị bình thường. 0 những bệnh nhân nãy irinotecan liễu 200 mg/m2 dẫn
tới nồng độ thuốc trong huyết tương tương đương với liều sso mg/m² ở bệnh nhân ung thư có
các thông số chức năng gan bình thường.
Sử dụng đồng thời với 5-FU/FA trong các phác đồ phối hợp không 1ảm thay đổi đặc điểm
dược động học của irinotecan hydrochlorid.
CHỈ ĐỊNH:
Irinotccan hydrochlorid được chỉ định trong điều trị ung thư đại trực trăng tiến triển:
- Kểt hợp với 5-fiuorouracil vả acid folinic acid để điểu tnj cho bệnh nhân trước đó chưa điểu
trị hoá chất.
- Hoá trị liệu đơn trị cho bệnh nhân đã điều trị thất bại với các phác để chứa 5-fiồàuỷl.
LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG:
Thuốc dùng đường truyền tĩnh mạch sau khi pha loãng. Dùng theo sự chỉ dẫn cũa bác sĩ
chuyên khoa.
Chỉ sữ dụng cho người lớn:
- Hoá trị liệu đơn trị (đối với bệnh nhân đã điều trị trước đó): Liều khuyên dùng cho
irinotecan hydrochlorid trihydrat là 300 ~ 350 mg/m2 truyền trong vòng 30-90 phút mỗi 3
tuẫn (xem “Pha chế thuốc ”, vã “Khuyến cáo và thận trọng ”).
- Hoá trị liệu phối hợp (cho bệnh nhân chưa điều trị trước đó): Hiệu quả vả độ an toăn cũa
irinotecan khi kết hợp với 5-fluorouracil (5-FU) vả acid folinic (FA) đã được đánh giá trong
phác đổ sau (xem “Đặc diểm dượe lực học ”): Phác đồ irinotecan phối hợp 5-FU/FA mỗi 2
tuẫn. Liều khuyên dùng của irinotecan hydrochiorid trihydrat là 180 mglm2 truyền trong vòng
30-90 phút sau đó truyền acid folinic vả 5-FU, mỗi đợt 2 tuấn.
fl
IJí lm.fP 4.`
- Nên truyền dung dịch irinotecan hydrochlorid văo tĩnh mạch ngoại vi hoảc tĩnh mạch trung
tâm. Không nên tiêm nhanh hoặc truyền tĩnh mạch trong thời gian dưới 30 phút hoặc kéo dâi
quá 90 phút.
Hiệu chĩnh liểu:
Chỉ nên truyền irinotecan hydrochlorid sau khi các tác dụng không mong muốn độ 0 hoặc độ
1 theo NCI—CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) đã được hối phục vả
khi không có triệu chứng tiêu chảy liên quan đến điều trị.
Liễu kế tiểp cũa irinotecan vả 5-FU cần được giảm nếu đợt điểu trị trước đó xuất hiện các
tãc dụng không mong muốn độ nặng. Có thể trì hoãn điều trị 1-2 tuần để các tác dụng không
mOng muốn được hồi phục.
Nếu có các tác dụng không mong muốn sau xuất hiện cẩn giãm 15-20% liều irinotecan
hydrochlorid trihydrat vă/hoặc 5—FU:
- Độc tỉnh thuộc mãn (giảm bạch cẩu trung tính độ 4, giãm bạch cẩu trung tính có sốt), (giảm
bạch cẩu trung tĩnh độ 3—4 vả sõt độ 2—4), giãm tiểu cẩu và giăm bạch cẩu (độ 4).
- Độc tính không thuộc hệ máu (độ 3-4).
Thời gian điểu trị:
Việc điếu trị với in'notecan có thể được tiếp tục cho tới khi rút bệnh hoặc với độc tính có thể
chấp nhận.
Đối tượng đặc biệt:
- Bệnh nhân suy giẳm chức nãng gan:
Bệnh nhân có bilirubin tù” 1-1,5 lẩn so với giới hạn trên mức bình thường (ULN) có nguy cơ
giảm bạch cẩu trung tính cao. Do vậy cẩn phải theo dõi thường xuyên công thức máu. Những
bệnh nhân có bilirubin vượt quá 1,5 lẳn ULN không nên điều trị với irinotecan hydrochlorid
(xem “Chống chỉ định ”, vả “Khuyển cáo và thận trọng ”).
- Bệnh nhân suy gỉãm chức nãng thận:
Irinotecan không được khuyên dùng cho bệnh nhân suy giãm chức nảng thận do chưa có các
nghiên cứu tiến hãnh trên nhóm bệnh nhân nảy (xem “Khuyến cáo vả thặn trọng ”, va
“Đặc điểm dược động học ”).
- Người cao tuổi:
Chưa có các nghiên cứu dược động học ở người cao tuổi. Tuy nhiên liếư sữ dụng có thể được
lựa chọn cẩn thận do nhóm bệnh nhân nảy thường có chức nãng sinh lý bị suy gỉâm. Cẩn có
sự giám sát chặt chẽ với nhóm bệnh nhân nây, đặc biệt là các triệu chứng giâm bạch cẩu
trung tính và tiêu chăy.
Pha chê thuốc
Cũng như các chế phẩm thuốc tiêm dung dịch irinotecan hydrochlorid cẩn được pha \cổjiô/
trùng
Lấy đủ lượng thuốc cẩn thiêt từ lọ thuốc bằng một bơm tiêm chuẩn và bơm vảo một túi
truyền 250 ml hoặc một chai chứa dung dịch dextrose 5% hay natri chlorid 0,9%. Trộn kỹ
dung dịch truyền bằng thao tác xoay.
Dung dịch irinotecan hydrochlorid cẩn được sử dụng ngay iập tức sau khi pha chế do thuốc
không có chứa chất bảo quăn có tĩnh kháng khuẩn. Nếu việc pha chế thuốc đãm bâo điếu
kiện vô trùng, dung dịch irinotecan hydrochlorid nên được sử dụng (kết thũc truyền) trong
vòng 12 giờ ở nhiệt độ thường hoặc 24 giờ nếu bão quắn ở nhiệt độ 2 — 8°C.
Thao tác pha chế thuốc
Cũng như với các thuốc chống ung thư khác, irinotecan phâi được pha chế và thao tác thận
trọng. Phải sử dụng kính, khẩu trang và găng tay.
nlu.n …
.xI
Nếu bị thuốc hoặc dung dịch thuốc tiếp xúc với da phải ngay lập tức rửa kỹ bẵng xă phòng
và nước. Nếu bị thuốc hoặc dung dịch thuốc tiếp xúc với mâng nhẩy phải ngay lập tức rửa kỹ
bằng nước.
Phải vứt bỏ tất cả vật liệu sử dụng để pha chế và truyền thuốc theo qui định chuẩn cũa bệnh
viện áp dụng cho các tác nhân độc tố bâo.
Tương kỵ:
Không được thêm các thuốc khác vảo dung dịch truyền
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Có tiền sử phân ứng quá mẫn với irinotecan hydrochlorid hoặc với bất kỳ thănh phẩn năo của
thuốc.
Bệnh viêm vầ/hoặc tắc ruột mạn tĩnh.
Phụ nữ mang thai và cho con bú.
Bệnh nhân có bilirubin 2 1,5 lẩn so với ULN.
Bệnh nhân suy tuỳ nặng.
Bệnh nhân có yểu tố nguy cơ cao, đặc biệt là bệnh nhân có tình trạng sức khoẻ hiệu năng
theo tiêu chí WHO = 2.
KHUYẾN cÁo VÀ THẬN TRỌNG
Chỉ được sử dụng irinotecan tại các cơ sở hoá trị liệu và dưới sự giám sát của các thẩy thuốc
hoá trị liệu ung thưcó kinh nghiệm.
Do bãn chất vả tẩu xuất của các tác dụng không mong muốn, chỉ nên kê đơn irinotecan sau
khi cân nhấc cẩn thận lợi ích và nguy cơ khi điều trị những trưởng hợp sau:
- Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao, đặc biệt lả bệnh nhân có tình trạng sức khỏe theo tiêu chí
WHO=Z.
- Trong một số trường hợp hiếm gặp khi bệnh nhân dường như không tuân thủ các khuyến
cáo liên quan đến kiểm soát tác đụng không mong muốn (cẩn điều trị chống tiêu chây tức
thời hoặc kéo dải phối hợp với uống nhiến nước). Đối với những bệnh nhân năy cần phãi
giám sát chặt chẽ tại bộ nh viện.
Khi sử dụng đơn trị irinotecan hydrochlorid phãi luôn kê đơn theo phác đồ mỗi 3 tuấn. Tuy
nhiên có thể xem xét phác đồ mỗi tuần cho những bệnh nhân cẩn theo dõi cẩn thận hoặc
bệnh nhân có nguy cơ giãm bạch cẩu trung tĩnh nặng.
Tỉêu chẳỵ châm:
Bệnh nhân cẩn nhận thức nguy cơ tiêu chảy chậm xuất hiện ngoâi 24 giờ sau khi truyền
írinotecan vả bẩt kỳ thời điểm nảo trước đợt điểu trị kế tiếp.
TrOng hoá trị liệu đơn trị, thời gian trung bình xuất hiện phân lỏng đẫu tiên vảo ngảy thứ 5
sau khi truyền irinotecan. Bệnh nhân cẩn báo ngay cho thẩy thuốc và được điều trị°kị ời./
Những bệnh nhân có nguy cơ tiêu chảy cao là những bệnh nhân trước đó đã điểu ` ' xạ
vùng bụng/xương chậu, bệnh nhân có chứng tăng bạch cẳu cơ sở, bệnh nhân có tình trạng sức
khoẻ độ 2 và phụ nữ. Nếu không được xử trí thích hợp, tiêu chãy có thể đe doạ tính mạng,
đặc biệt với những bệnh nhân đồng thời bị giãm bạch cẩu trung tính.
Ngay sau khi bị tiêu chảy phân lỏng đẩu tiên bệnh nhân cẩn uống thật nhiều nước có chất
điện giãi vả bẩt đẩu đìều trị tiêu chảy thích hợp. Cẩn điếu trị tiêu chây ngay tại nơi sử dụng
irinotecan. Sau khi ra Viện bệnh nhân cần được kê đơn thuốc để có thể điều trị ngay nếu bị
tiêu chãy. Hơn nữa bệnh nhân cẩn thông báo cho thẩy thuốc nếu xuất hiện tiêu chảy.
Chế độ điều trị tiêu chãy hiện đang được khuyên dùng có chứa loperamid liều cao (4 mg liều
khởi đẩu, sau đó 2 mg mỗi 2 giờ). Cẩn duy trì diễu trị cho tới 12 giờ sau khi bị tiêu chãy lấn
’HL’s
I
II
cuối vả không được điều chĩnh liều. Không được sử dụng loperamid kéo dải trên 48 giờ liên
tiếp theo chế độ liễu trên do nguy cơ liệt ruột, và không được dưới 12 giờ.
Ngoăi điều trị tiêu chây cẩn phải điều trị dự phòng bằng kháng sinh phố rộng khi tiêu chẳy
có kèm theo giảm bạch cẩu trung tĩnh độ nặng (< 500 bạch cầu trung tính/mm3).
Ngoài việc điều trị kháng sinh cẩn cho bệnh nhân nhập viên để kiểm soát tiêu chảy trong
những trường hợp sau:
- Tiêu chảy kèm sốt
— Tiêu chảy nặng (cẩn phải truyền nước)
- Tiêu chảy trên 48 giờ sau khi khởi đẩu điều trị loperamid iiều cao.
- Không nên điếu trị dự phòng với loperamid, ngay cả với những bệnh nhân đã bị tiêu chảy
chậm sau đợt điều trị trước.
Đối với những bệnh nhân bị tiêu chãy nặng cẩn giâm liều ở đợt điếu trị kế tiếp.
Huvết hoc:
Trong khi điểu trị với irinotccan hydrochlorid cẩn theo dõi còng thức máu hăng tuẫn. Bệnh
nhân cẩn nhận thức nguy cơ giảm bạch cẩu trung tính và ý nghĩa của sốt. Giãm bạch cẩu
trung tính có sốt (nhiệt độ > 38°C và số lượng bạch cẩu trung tĩnh 1,000 /mm3) cẩn được điều
trị khẩn câ'p tại bệnh viện với truyền kháng sinh phố rộng.
Đổi với bệnh nhân xãy ra độc tính máu nặng cẩn phãi giâm liễu trong lẩn điều trị kế tiếp.
N guy cơ nhiễm trùng và độc tính máu gia tăng ở những bệnh nhân bị tiêu chảy nặng. Những
bệnh nhân tiêu chãy nặng cẩn được theo dõi công thức máu.
Suv gan:
Chức năng gan cơ bãn cần được theo dõi trước mỗi kỳ điều trị. Bệnh nhân suy giảm chức
nãng gan (bilirubin thay đổi từ 1-1,5 lẫn so với giới hạn trên bình thường (ULN) vả
transaminase lớn hờn 5 lẩn so với ULN) có nguy cơ giảm bạch cẩu trung tỉnh nặng. Bệnh
nhân có bilirubin vượt quá 1,5 lẩn so với ULN không nên điều trị với irinotecan.
Nôn vã buổn nôn:
Nôn vả buồn nôn được báo cáo thường xuyên. Điều trị dự phòng với thuốc chống nôn được
khuyến cáo trước mỗi đợt điều trị với irinotecan hydrochlorid. Bệnh nhân bị nôn kèm theo
tiêu chãy chậm cẩn được sớm nhập viện để điều tnf.
Hôi chứng tiết acetvlcholin cấn tính:
Nếu xuất hiện hội chứng tiết acetylcholin cẩp tính (Các triệu chứng chủ yếu để xác định là
tiêu chảy sớm và các triệu chứng khác như ra mồ hôi, co cơ bụng, chãy nước mắt, co đồng tử
và tăng tiết nước bọt) cẩn tiêm dưới da atropin sulphat (0,25 mg) nếu không có chổng chỉ
định lâm săng.
Cẩn thận trọng đổi với bệnh nhân bị hen phế quản. Đối với bệnh nhân đã sảy ra ội chững
tiết acetylcholin cẩp tĩnh nặng cẩn sữ dụng atropin sulphat để dự phòng trước liêiìi otec“an
hydrochlorid kế tiếp. V
Hô hấp:
Viêm phổi mỏ kẽ thể hiện ở thâm nhiễm phổi là ỉt gặp trong quá trình điểu trị với irinotecan.
Viêm phổi mô kẻ có thể dẫn tới tử vong. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến viêm phổi mô kẽ
bao gổm sử dụng các thuốc có độc tính với phổi, xạ trị và các thuốc kích thích tạo máu. Bệnh
nhân có các yếu tố nguy cơ cẩn được theo đõi chặt chẽ các triệu chứng về hô hấp trước vả
trong quá trình điều trị bắng irinotecan.
Bênh nhãn bi tắc ruôt:
Những bệnh nhân nảy không nên điều trị với irinotecan cho tới khi hết tắc ruột.
Bênh nhân suv giãm chức nể thân:
ng l>i
llấl
Chưa có nghiên cứu tiến hânh trên nhóm bệnh nhân nảy.
Bênh nhân giảm hoat tính UGTIAI:
Uridin diphosphat—glucuronosyl transferase IA] (UGTIAI) tham gia văo sự chuyển hóa gây
bất hoạt SN-38, chất chuyển hóa có hoạt tính cũa irinotecan thănh chất chuyển hóa không có
hoạt tính SN-38 glucuronid (SN-3SG). Gen UGTIAI rất đa hình, dẫn tới khả năng chuyển
hóa khác nhau giữa các cá thể. Một biến thể cụ thể của gen UGTIAI có hiện tượng đa hình
ở phẩn hoạt hóa, được gọi lả biến thể UGTIAI*28. Biến thể nảy vả các khiếm khuyết bẩm
sinh UGTIAI (như hội chứng Grigler-Najjar vã Gilbert) có liên quan tới việc giăm hoạt tính
của enzym nây. Dữ liệu từ một phân tích tổng hợp cho thấy cãc cá thể bị hội chứng Crigler—
Najjar (týp 1 và 2) hoặc những người đổng hợp tử allen UGTIAI*28 (hội chứng Gilbert) bị
tăng nguy cơ độc tính huyết học (độ 3 vả 4) sau khi dùng irinotecan ở liều bình thường hoặc
cao (> 150 mg/mz). Mối liên hệ giữa kiểu gen UGTIAI và sự xuất hiện irinotecan dẫn tới
tiêu chảy chưa được công bố.
Bệnh nhân có đồng hợp tử UGTIAI*28 được chỉ định liếu khởi đẩu irinotecan như thông
thường. Tuy nhiên, cẩn theo dõi độc tính huyết học ở những bệnh nhân năy. Xem xét giảm
liều irinotecan ở các bệnh nhân đã gặp độc tính huyết học ở lẩn điều trị trước dó. Liều giãm
chính xác ở đối tượng bệnh nhân nây chưa được công bố vả bất kỳ sự điều chinh liều phâi
được dựa trên sự dung nạp điều trị cũa từng bệnh nhân.
Chưa có dữ liệu đẫy đủ để kết luận về lợi ích lâm săng của kiểu gen UGTIAI.
Người cao tuổi:
Do các bệnh nhân cao tuổi thường bị suy giãm chức năng, đặc biệt là chức năng gan nên cẩn
phãi lựa chọn liều cẩn thận.
Bênh nhân khác:
Đôi khi xăy ra các trường hợp giảm chức năng thận, hạ huyết áp và suy tuẩn hoăn ở những
bệnh nhân bị mất nước liên quan đến tiêu chãy vả/hoặc nôn, hoặc nhiễm khuẩn. Cẩn có biện
pháp ngừa thai trong vả ít nhất là 3 tháng sau khi ngừng điều trị.
TÁC DỤNG CỦA THUỐC TRÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC:
Bệnh nhân cẩn được cãnh báo về khả năng bị chóng mặt hoặc rối loạn thị lực có thể xuất
hiện trong vòng 24 giờ sau khi truyền irinotecan, do vậy cẩn thận trong khi lái xe vã vận
hănh máy trong khi vẫn còn các triệu chứng trên.
sử DỤNG CHO PHỤ NỮ có THAI VÀ CHO CON BÚ:
Phu nữ mang thai:
Chưa có các nghiên cứu đẩy đủ và kiểm soát chặt chẽ cũa irinotecan ở phụ nữ mang thai.
Trong các nghiên cứu trên động vật thử nghiệm, irinotecan gây độc với phôi vả thai, gây
quái thai ở thỏ vả chuột bạch. Nếu thuốc được sử dụng trong khi mang thai hoặc nếu bệnh
nhân mang thai trong khi sử dụng thuốc, bệnh nhân cẩn được thông báo về nguy cơ đối với
thai. Phụ nữ có thể mang thai cẩn được khuyến cáo tránh mang thai trong kh u trị ới
irinotecan hydrochlorid. ầV
Phu nữ cho con bú
Nghiên cứu trên chuột bạch cho thấy l4C-irinotecan có ở trong sữa.
Chưa có bằng chứng về việc irinotecan bâi tiết trong sữa người. Tuy nhiên để đề phòng khả
năng xảy ra các phân ứng không mong muốn nghiêm trọng ở trẻ nuôi bú, việc ngừng cho trẻ
bú được khuyến cáo khi người mẹ điều trị irinotecan hydrochlorid.
TƯỢNG TÁC THUỐC:
Không loại trừ khả năng tương tác thuốc giữa irinotecan hydrochlorid và các thuốc phong bể
thẩn kinh-cơ. Do irinotecan có hoạt tĩnh kháng cholinesterase nên các thuốc có hoạt tính
If:
II\PI
kháng cholinesterase có thể kéo dăi tác dụng phong bế thẩn kinh-cơ của suxamethonium và
tác dụng phong bế thẩn kinh-cđ của các thuốc không khử cực có thể bị đối kháng.
Một số nghiên cứu đã cho thấy dùng đỗng thời các thuốc chống co giật câm ứng CYP3A (ví
dụ, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin) dẫn tới iăm giảm hảm lượng in'notecan, SN-38
vả SN-38 glucuronid và gây giẫm tác dụng dược lực học. Tác động của các thuốc chống co
giật nảy được thể hiện ở giãm AUC cũa SN—38 vã SN-3SG 50% hoặc hơn. Ngoài cãm ứng
enzym P450 3A, tăng cường sự glucuronid hóa và đăo thãi qua mật có thể đóng vai trò quan
trọng trong việc giãm hâm lượng irinotecan và các chẩt chuyển hóa.
Một nghiên cứu cho thẩy dùng đồng thời ketoconazol dẫn tới giảm AUC của APC 87% vã
tăng AUC cũa SN-38 109% so với khi dùng irinotecan đơn độc.
Cẩn thận trong ở bệnh nhân đang dùng các thuộc đã biểt lả ức chế (ví dụ, ketoconazol) hoặc
câm ứng (ví dụ, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital, phenyltoin) chuyển hóa thuốc bởi
cytochrom P450 3A4. Dùng đổng thời irinotecan với một chất ức chế/căm ứng con đường
chuyển hóa năy có thể thay đổi sự chuyển hóa cũa irinotecan vã nên tránh dùng đổng thời.
Dùng đồng thời irinotecan với atazanavir sulfat, một chất ức chế CYP3A4 vả UGTIAI. có
khả năng gây tăng nổng độ toản thân cũa SN—38 (dạng chuyển hóa có hoạt tính). Cẩn cân
nhẩc kỳ khi phối hợp những thuốc nảy.
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN:
Sau đây lả các tác dụng không mong muốn được cho là có khả năng liên quan đến việc sử
dụng irinotecan với liều khuyên dùng 350 mg/m2 khi điều trị đơn chất ở 765 bệnh nhân và
điều trị phối hợp với 5-FU/FA theo phác đồ 2 tuẩn với liều khuyên dùng 180 mg/m2 ở 145
bệnh nhân:
Đường da dăỵ-ruôt:
- Tiêu chãy chậm
Tiêu chãy chậm (xuất hiện ngoâi 24 giờ sau khi dùng thuốc) lã độc tính phụ thuộc liều của
Irinotecan.
Khi điều trị đơn chất, tiêu chãy được quan sát ở 20% bệnh nhân tuân thủ chỉ dẫn về kiểm
soát tiêu chãy. Trong số các đợt điều trị được đánh giá, 14% bị tiêu chảy nặng. Thời gian
trung bình xuất hiện phân lỏng đẩu tiên là 5 ngảy sau khi truyền Irinotecan.
Khi điểu trị phối hợp, tiêu chãy được quan sát ở 13,1% bệnh nhân tuân thủ chỉ dẫn về kiểm
soát tiêu chảy. Trong số các đợt điều trị được đánh giá, 3,9% bị tiêu chảy nặng.
Một văi trường hợp viêm kết trăng giả măng không phổ biến đã được bão cáo, trong đó có
một trường hợp do vi khuẩn (Clostridium difflcile).
Nôn vả buồn nôn
Khi điều trị đơn chất, nôn vã buốn nôn mức dộ nặng ở xấp xỉ 10% bệnh nhân đã dùng thuốc
chống nôn.
Khi điều trị phối hợp, tỷ lệ nôn và buồn nôn thấp hơn là 2,1% và 2,8%.
Các tác dung không mong muốn khác ở da dâv-ruôt:
Mất nước liên quan đến tiêu chảy vă/hoặc nôn thường được bão cáo.
Táo bón liên quan tới irinotecan vă/hoặc loperamid đã được bão cáo là <10% b_
điểu trị đơn chất vả 3,4% bệnh nhân điểu trị phổi hợp.
Các trường hợp ít xảy ra như tắc ruột, chãy máu dạ dảy—ruột đã được báo cáo. Các ờng
hợp hiếm gặp lả thũng ruột. Các tác dụng không mong muốn nhẹ khác bao gổm chán ăn, dau
bụng và viêm miệng.
ủnmậư
Giâm bạch cẩu trung tính là độc tĩnh phụ thuộc liều.
Giăm bạch cẩu trung tính có thể hồi phụ được và không có tính tích iuỹ; thời gian giảm trung
bình là 8 ngăy cho cả điểu trị đờn chất và phổi hợp.
- Điểu trị đơn chất
Giăm bạch cẩu trung tính quan sát ở 78,7% bệnh nhân và mức độ nặng (số bạch cẩu trung
tính < 500/mm3) ở 22,6% bệnh nhân. 18% số đợt điểu ttị có lượng bạch cẩu < 1,000/mm3
trong đó 7,6% có lượng bạch cẩu < 500/mm3. Lượng bạch cầu thường hổi phục hoăn toăn vảo
ngầy thứ 22.
Sốt giã… bạch cẩu trung tính được báo cáo ở 6,2% bệnh nhân và 1,7% số đợt điều trị. Nhiễm
trùng xuất hiện ở 10,3% bệnh nhân (2,5% số đợt điểu trị) và có kèm theo giảm bạch cẩu
trung tính nặng ở khoảng 5,3% bệnh nhân (1,1% sổ đợt điếu trị), và gây ra 2 trường hợp tử
vong.
Thiếu máu được báo cáo ở 58,7% bệnh nhân (_8% với hemoglobin < 8 g/dl và 0,9% với
hemoglobin < 6,5 g/dl).
Giâm tiểu cẩu (< 100000 tế bảo/mma) được quan sát ở 7,4% bệnh nhân và 1,8% số đợt điều
trị trong đó 0,9% bệnh nhân và 0,2% số đợt điểu trị có số lượng tiểu cẩu < soooo tế băo/mm3.
Hẳn như tất cả bệnh nhân đến hồi phục văo ngảy thứ 22.
- Điều trị phối hợp
Giăm bạch cẳu trung tính ở 82,5% bệnh nhân trong đó mức độ nặng (số lượng bạch cẩu trung
tính < 500/mm3) ở 9,8% bệnh nhân. 67,3% số đợt điểu trị có iượng bạch cấu trung tính <
1000|mm3 trong đó 2,7% có lượng bạch cẩu trung tính < 500/mm3. Lượng bạch cẩu thường
được hồi phục hoăn toăn trong vòng 7-8 ngăy.
Sốt giãm bạch cẩu được báo cáo ở 3,4% bệnh nhân và 0,9% số đợt điếu trị. Nhiễm trùng xuất
hiện ở 2% bệnh nhân (0,5% số đợt điều trị), nhiễm trùng kèm giãm bạch cẩu trung tĩnh độ
nặng ở 2,1% bệnh nhân (0,5% số đợt điều trị), trong số đó có 1 trường hợp tử vong.
Thiếu mãn được bão cáo ở 97,2% bệnh nhân (2,1% có hemoglobin < 8 gldl).
Giảm tiểu cẩu (< 100000 tế bảolmm3) được quan sát ở 32,6% bệnh nhân và 21,8% số đợt
điều trị.
Không có trường hợp giãm tiểu cẩu nặng (< 50000/mm31nả0 được báo cáo.
Có 1 trường hợp giảm tiểu cẩu ngoại vi có kháng thể kháng tiểu cẩu được báo cáo trong
nghiên cứu sau marketing.
Hôi chứng tiết acetỵlcholin cấp:
Hội chứng tiết acetylcholin cấp tính mức đô nặng thoáng qua được quan sát ở 9% bệnh nhân
sử dụng đơn chất và 1,4% bệnh nhân điều trị hoá trị liệu phối hợp. Các triệu chứng chủ yếu
để xác định lả tiêu chảy sớm và các triệu chứng khác như đau bụng, viêm kết mạc, viêm
mũi, hạ huyết ãp, giãn mạch, ra mồ hôi, lạnh, khó chịu, chóng mặt, rối loạn thị lực, co đồng
tử, chảy nước mắt và tăng tiết nước bọt xảy ra khi truyền vả trong vòng 24 giờ sau khi truyền
irinotecan. Các triệu chững nầy sẽ hết khi tiêm atropin.
Các tãc dung ngoai v khác:
Các tác dụng sớm như chứng khó thở, co hoặc run cơ và chứng dị cảm đã đượ b ' cão. Suy
nhược mức độ nặng ở < 10% bệnh nhân điều trị đơn chẩt và 6,2% bệnh nhân điểtiĩẳ'jcếYhợp.
Chưa xác định được nguyên nhân có phải do irinotecan hay không. /
Rụng tóc rất phổ biến và có thể hổi phục được.
Sốt không nhiễm khuấn, và không đi kèm với giâm tiểu cẩu mức độ nặng xuất hiện ở 12%
bệnh nhân điếu trị đơn chẩt và ở 6,2% bệnh nhân điều trị kết hợp.
Các phân ứng dị ứng và các phắn ứng tại chỗ tiêm mức độ nhẹ đã được báo cáo tuy nhiên
các phản ứng sốc phản vệ ở mức độ không phổ biến và hiếm khi được báo cáo. Đôi khi xãy
\\”«R’ on|
ra các trường hợp giãm chức năng thận, hạ huyết áp và suy tuẩn hoản ở những bệnh nhân bị
mất nước liên quan đến tiêu chảy vâ/hoặc nôn, hoặc nhiễm khuẩn.
Các xét nghiêm cân lâm săng:
Khi điều trị đơn chất đã quan sát được sự gia tăng thoáng qua với mức độ nhẹ tới vừa phãi
nỗng đô trong huyết thanh của transaminase, phosphatase kiểm hoặc bilirubin với cãc tỷ lệ
tương ứng ở 9,2%, 8,1% và 1,8% bệnh nhân mã không có di căn gan tiến triển. Sự gia tãng
thoáng qua với mức độ nhẹ đển vừa phải nổng độ creatinin trong huyết thanh đã được quan
sát ở 7,3% bệnh nhân.
Khi điếu trị hoá trị liệu phối hợp, sự gia tãng thoáng qua độ 1 vả 2 của SGPT, SGOT,
phosphatase kiềm hoặc bilirubin trong huyết thanh đã được quan sát ở 15%, 11%, 11% vả
10% bệnh nhân mã không có di cãn gan tiến triển. Sự gia tăng thoáng qua mức độ 3 được
quan sát ở 0%, 0%, 0%, vả 1% bệnh nhân, không ghi nhận gia tăng độ 4.
QUÁ LIÊU:
Không có báo cáo về quá liều. Liều đơn irinotecan tới 750mg/m2 đã được sử dụng trong
nghiên cứu pha I, các phản ứng không mong muốn quan trọng nhất lả giãm bạch cẩu trung
tính nặng và tiêu chảy nặng. Cẩn phải điều trị hỗ trợ tối đa để đề phòng mất nước do tiêu
chây vã xử trí bẩt kỳ biến chứng nhiễm trùng năo. Chưa có thuốc giãi độc cho quá liều
irinotecan.
TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG: Nhã sản xuất
HẠN DÙNG:
24 tháng kể từ ngãy sản xuất.
Sổ lô sản xuất (Batch No. ), ngòy sản xuất (Mfg. date), hạn dùng (Exp. date): xin xem trên
nhãn hộp và lọ.
Dung dịch irinotecan hydrochlorid cẩn được sử dụng ngay lập tức sau khi pha chế do thuốc
không có chứa chất bão quãn có tính kháng khuẩn. Nếu việc pha chế thuốc đâm bão điều
kiện vô trùng, dung dịch irinotecan hydrochlorid nên được sử dụng (kểt thúc truyền) trong
vòng 12 giờ ở nhiệt độ thường hoặc 24 giờ nếu bão quân ở nhiệt độ 2 — 8°C.
BẨO QUẢN:
Bâo quãn ở nhiệt độ dưới 30°C, tránh ãnh sáng, không lảm đông lạnh.
DANG BÀO CHẾ VÀ QUY CÁCH ĐÓNG GÓI:
Hộp 1 lọ x 5 ml dung dịch pha truyền tĩnh mạch.
Sãn xuất tai Ân Đô bởi:
Plot No. P—2. I.T.B.TPark, Phase II, M.I.D.C., Hinjwadi, Pune—4] 1057, Mahara
Độ.
`!
t
TUQ. CL'C TRUỜNG
P.TRUỜNG PHÒNG
J1ỷuyễn Ẩlfùy JfẻìJig
EMCURE PHARMACEUTICALS LIMITED.
shẫìỷế, Ấn\
* Jvơ»
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng