eộ Y TẾ
CỤC QL'ẢN LÝ DƯỢC
nì PHÊ DUYỆT
Lẩn đâu: ........ l .......... l .............
4511 /g()
Sticker of lmporter
( Yi `i
>< ._ .
400… 'i(idi'f "" . ~ .’
~cong MnD L.. . .Ắ 1'f “"
% Ấắ'ồiMinưric Wĩwz Z;ĨffltT_l' Ị r//
U V `“~ệỊ-J` ' .>J
\ … _,ỷ'
H.…fflMT’P
Mb 1 bdũnllu Im;
min Mn… ilựh
CiuoSmithlttme
Thuõc bán thoa ddn
Rx
Hvoqmrim.D
tnpotecan hydrochturltle
Bột phì dung dich tmyin tinh mạch
MAi la 4 mg nhu 4 mẹ lncmneln uuci ung lbơnlocmhyeruewnot
cm nm,cnlnỵnl elnn. ucnaimg va da menu lln IhI:: 0… xem 1mngiđ
Mnndlr n'J IN nu
uh win: uvo: ưc 17th nm mm… nhiomo nc 865 0111… Mu ctmvh.
Anh ung
cmi ỷzmrunim … cnlngly nocư bln vun…mnglơuhnu iAx: Nlu cung o'ựn
nlợ zũc … «. nh ki clng me: … u ohang s…. & xA um nlnq nuec_
n!uưu nv mè «_ _
1101: từ nuơuo oẤu su ouuo 1111701: 11… mm
san i…IitiAi
GIuoSmlnxilmlnnnutoclunu s,oA…
sma- Proưcuh Anơumto
IJGSBSm >olợuiTnn-nc Pumu, mm
um. ma … mui
HVCAMTIN il nhln hiu ihmnq MI u uong lý cũ: Gunoâmnmumo wuọ ni
cmpnnm
lì 21111 GquấmlíhtOnn qmuJ olcntmuntu. AI Rọr-u Ruorvod
molbưulìlum
Dionlhh uh
ctaxoSmithtttine
HYCAMTIĨP
topotecan hydrochloride
Hộp 5 lọ đơn Iiẽu 4 mg
Dùng dường tinh mạch
?
maseaa
:-
ẳ
ậGiaxoSmith kỈiỉể
.ễ
. Ownec:
(entrat-GEXP
Stte:
›—ITPAR
1
Pm.— 9 gde.
Ung thư biều mó buổng trứng và ung thư biếu mò phối tế bảo nhỏ
Liều khớỉ đầu
Liều khuyến cáo của HYCAMTIN (topotecan hydrochloride) lả 1,5 mg7m² truyền tĩnh
mạch trong 30 phút mỗi ngảy trong 5 ngảy liên tiêp, bắt đầu vảo ngảy 1 của đợt điều trị
21 ngảy. Khi khối 0 không tiến triến, tối thiều 4 đợt điều trị được khuyến cáo do đảp ứng
oùa khối 0 có thế bị chặrn. Trung vị thời gian cho đền khi đáp ứng trong 3 thử nghiệm
lảm sảng cùa ung thư biếu mô buồng trứng là 7,6 đền 11,7 tuần vả trung vị thời gian
đền khi đảp ứng trong 4 thử nghiệm lâm sảng cùa ung thư phối tế bảo nhỏ là 6,1 tuần.
Các tiều tiếp theo
Không nên dùng lại HYCAMTIN trừ khi số iượng bạch cầu trung tinh 2 1 x 10°7L, số
lượng tiều cầu 2 100 x 1097L, via haemoglobin 2 9 gldL (sau khi truyền B
rĨ l`nếu cần).
Thực hảnh chuản trong điêu trị ung thư đè kiềm soát việc giảm sô lượn ẩon cau’trung
tính lả dùng HYCAMTIN với các thuốc khảo (vi dụ G-CSF) hoặc giảm iiều đềẩuy trì số
lượng bạch cầu trung tính.
Nều lựa chọn giảm liều cho bệnh nhán từng bị giảm bạoh cầu trung tính nặng (số iượng
bạch cầu trung tinh 5 0,5 x 1097L) trong 7 ngảy hoặc lảu hơn, hoặc sự giảm bạch cầu
trung tinh nặng đi kèm với sốt hoặc nhiễm trùng, hoặc bệnh nhân trì hoãn điều trị do
giảm bạch cầu trung tinh, nện giảm liều 0,25 mglm²lngảy oòn 1,25 mgfm²fngảy (hoặc
giảm tuần tự xuống đển 1,0 mglm²lngảy nếu cần).
Giảm liều tương tự nếu số iượng tiểu cầu xuống dưới 25 x 109|L.
Trong cảc thử nghiệm Iảm sảng, ngừng dùng topotecan bột pha truyền tĩnh mạch nếu
phải giảm liều xuống dưới 1,0 mg7m².
Ung thư cổ tử cung
Liều khới đầu
Liều khuyên các cùa HYCAMTIN lả 0,75 mg7m² truyền tĩnh mạch 30 phút mỗi ngảy vảo
các ngây thứ 1, 2 về 3. Cisplatin được truyền tĩnh mạch ngáy 1 với liều 50 mgim2 vả sau
liều HYCAMTIN. Lặp lại liệu trinh điều trị nảy mỗi 21 ngảy cho 6 dợt điều trị hoặc đền
khi bệnh tiền triển.
CONHDENUAL
Ca'c liều tìếp theo
Khòng nèn dùng lại HYCAMTIN trừ khi số lượng bạch cầu trung tỉnh 2 1,5 x 10°JL. số
lượng tiểu cầu z 100 x 10°JL. vả haemoglobin a 9 g/dL (sau khi truyền mảu néu cần).
Thực hảnh chuẩn trong điều trị ung thư để kiềm soát việc giảm số lượng bạch cầu trung
tính là dùng HYCAMTIN vởi cảc thuốc khác (ví dụ G-CSF) hoặc giảm liều để duy trì số
lượng bạch cầu trung tinh.
Nếu lựa chọn giảm Iièu cho bệnh nhân từng bị giảm bạch cầu trung tính nặng (số lượng
bạch cảu trung tính 5 0,5 x 109/L) trong 7 ngảy hoặc Iảu hơn. hoặc sự giảm bạch cằu
trung tỉnh nặng đi kèm vởi sốt hoặc nhiễm trùng, hoặc bệnh nhân ` h ăn điều tr'Jdo
giảm bạch cảu trung tinh. nèn giảm liều 20% xuỏng còn 0,6 mglm²c
tiếp theo (hoặc giảm tuần tự xuống còn 0,45 mg/m²lngảy).
Giảm liều tương tự nếu số lượng tiểu cầu xuống dưới 25 x 109|L.
Liều dùng trong liệu pháp kết hợp
Có thế cằn chĩnh liều khi dùng HYCAMTIN kết hợp với các thuốc gây độc tế bảo khác
(xem Tương tác).
Các nhóm đối tượng bệnh nhân
Trẻ em
Do dữ liệu về hiệu quả vả an toản của HYCAMTIN ở bệnh nhi còn hạn chẻ, khỏng
khuyến cáo dùng HYCAMTIN cho trẻ em.
Người cao tuồl
Không cần chĩnh liều ở bệnh nhân cao tuồỉ, trừ khi việc chỉnh Iìều có liên quan đến chức
năng thận.
Suy thận
Đơn trị liệu: Không cần chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ (Clcr 40—60 lephút).
Khuyến cáo chĩnh Iièu đén o,7s mglm² cho bệnh nhản suy thận trung bình (20-39
mL/phủt). Không có đủ dữ liệu ở bệnh nhân suy thận nặng để đưa ra khuyến cáo về lìều
dùng. Khuyến cảo về liều dùng HYCAMTIN ở bệnh nhân suy thận trung bình (20—39
lephút) dựa trên các nghiên cứu ở bệnh nhân bị ung thư buồng trứng và ung thư phồi
tế bảo nhỏ.
Liệu pháp kết hợp: Chỉ khuyên các bắt đầu dùng HYCAMTIN kết hợp vởi cisplatin để
điều trị ung thư cổ tử cung ở những bệnh nhản có creatinine huyết thanh 5 1.5 mgldL.
Nếu trong quá trình dùng liệu pháp kết hợp HYCAMTIN/cisplatin, creatinine huyêt thanh
vượt quá 1,5 mgldL. khuyến cáo nèn tham khảo thòng tin kê toa đầy đủ cho bắt cứ ý
CON FIDENTIAL
kiến nảo về việc giảm liều hoặc tiếp tục dùng cisplatin. Nếu ngừng dùng cisplatin. không
có đủ dữ liệu về việc tiếp tục đơn trị liệu với topotecan ở bệnh nhân ung thư cổ iừ cung.
Suy gan
Khỏng cần điều chĩnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan (bilirubin huyết thanh
trong khoảng 1,5 đến 10 mgde).
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Chống chỉ định dùng HYCAMTIN cho các bệnh nhân sau:
o Có iiên sử phản ứng quả mẫn nặng với iopotecan vảlhoặc tá dược cùa ihuốc.
0 Phụ nữ có thai hoặc cho con bú
o Bệnh nhân đã bị suy tủy nặng trước khi bắt đằu đợt điều trifềầu ltiên với bằng
chứng lá số lượng bạch cầu trung tỉnh ban đầu dưới 1 5 x Lý Il,/vảlhoặc số
lượng tiều cằu dưới 100 x 1091L.
CẢNH BÁO vÀ THẬN TRỌNG
Nên khởi đầu dùng HYCAMTIN dưới sự hướng dẫn của bác sĩ có kinh nghiệm trong
việc sử dụng cảc thuốc gây độc tế bảo.
Độc tinh về mặt huyêt học có liên quan đên Iìều dùng và nên thướng xuyên kiềm ira
cỏng thức máu toản phần bao gòm tiều cầu (xem Liều lượng và Cảch dùng).
Cũng như cảc thuốc gây độc tế bảo khảo, HYCAMTIN Có thể gảy ức chế iủy nặng. Đã
có bảo các về ức chế tủy dẫn đến nhiễm trùng nặng (sepsỉs) vả tử vong ở bệnh nhân
điều trị bằng HYCAMTIN (xem Tác dụng không mong muốn)
Giảm bạch cầu trung tinh do Topotecan có ihề gây viêm đại trảng giảm bạch cầu trung
tính. Đã có bảo cảo về tử vong do viêm đại trảng giảm bạch cầu trung tính trong các thử
nghiệm lâm sảng vởi topotecan. Ở bệnh nhân có biều hiện sốt, giảm bạch cầu trung
tính. về kiểu đau bụng tương ứng. nên xem xét khả năng bị viêm đại trảng giảm bạch
cầu trung tinh.
HYCAMTIN có liên quan đến cảc báo cảo về bệnh phồi mô kẽ (iLD = Interstitial Lung
Disease), với một vải trướng hợp trong số đó đã tử vong (xem Tác dụng khỏng mong
muốn). Các yếu tố nguy cơ tiềm tảng bao gốm tiền sử bệnh phồi mỏ kẽ. xơ phồi. ung
thư phổL phơi nhiễm của lồng ngực với phóng xạ vả sử dụng ihuốc gảy độc với phối
vả/hoặc các yếu tố kích thích dòng tế báo. Bệnh nhân nèn được theo dõi về các triệu
chứng ở phồi là biểu hiện của bệnh phổi mô kè (ví dụ: ho. sôi. khó thở vả/hoặc hạ oxy
mảu), vả nèn ngừng dùng HYCAMTIN nếu một chẳn đoán mới của bệnh phồi mô kê
được xảc nhận.
cc› thế cần thiêí phải điêu chỉnh Iièu nếu dùng HYCAMTIN kết hợp với cảc thuốc gây
độc tế bảo khảo (xem Tương tác).
CONFIDENTIAL
TƯỚNG TÁC
Củng như các thuốc gảy độc tế bảo vả gảy ức chế tủy khảo. khả năng gây ức chế tùy
dường như có thể xảy ra nhiều hơn khi sử dụng HYCAMTIN kẻt hợp với các thuốc gảy
độc tế bảo khảo (ví dụ: paclitaxel hay etoposide), do đó đòi hòi phải giảm liều. Tuy
nhiên, khi dùng kêt hợp với các thuốc chứa platinum (ví dụ: cisplatin hay carboplatin), rõ
rảng có sự tương tác phụ thuộc trình tự dùng thuốc, tương tác nảy tùy thuộc vảo thời
điếm dùng thuốc chứa piatinum lả ngảy thứ 1 hay thứ 5 của đợt dùng topotecan. Nêu
thuốc chứa platinum được dùng vảo ngảy thứ 1 của đợt dùng topotecan, phải dùng mức
liều thắp hơn của mỗi thuốc so vởi mức lỉều có thể dùng nếu thuôc chứa piatinum được
kẻ vảo ngảy thứ 5 của đợt dùng topotecan (xem Liều lượng vả Cảch dùng).
Khi dùng topotecan (0,75 mglm²lngảy trong 5 ngảy liên tiêp) vả cisplatin (60 mglm²lngảy
vâo Ngảy 1) theo đường tĩnh mạch ở 13 bệnh nhản bị ung thư buồng trứng. độ thanh
thải trung bình của topotecan trong huyết tương ở Ngảy 5 giảm nhẹ so với các giá trị
nảy ở Ngảy 1. Kêt quả lả, phơi nhiễm toản thân của tổng lưtý g tư ;potecan, đo bằng
AUC và c…. vảo Ngảy 5 tăng 12% (95% CI; 2%. 24%) vé 23% Ẹ' —7%. 63%)
tương ứng. Không có sẵn dữ liệu dược động học sau khi ù opotecan (0.75
mg/m²lngảy trong 3 ngảy iièn tiẻp) vả cisplatin (50 mglm²|ngảy vảo Ngảy 1) ở bệnh
nhân bị ung thư cổ tử cung.
Topotecan không ức chế cảc enzyme của cytochrome P450 ở người (xem Dược động
học). Trong các nghiên cứu quần thế, dùng đồng thời granisetron, ondansetron,
morphine hay corticosteroid (theo các đường truyền riêng rẽ hoặc theo các đường dùng
riêng) dường như không có ảnh hưởng đáng kể đên dược động học cùa topotecan
dùng theo đường tĩnh mạch.
Topotecan lả chắt nền cho cả ABCG2 (BCRP) vả ABCB1 (P-glycoprotein). Các chảt ức
chế ABCB1 vả ABCG² (ví dụ: eiacridar) dùng với topotecan đường uống Iảm tăng nồng
độ topotecan. Ành hưởng của elacridar lên dược động học cùa topotecan dùng đường
tĩnh mạch it hơn nhiều so vởi ảnh hưởng lên topotecan dùng đường uống.
THAI KÝ VÀ CHO CON BỦ
Các nghiên cứu tiền lảm sảng cho thẳy topotecan gây độc cho phôi thai vả thai nhi.
Cũng như các thuốc gảy độc tế bảo khảc. topotecan có thể gây hại thai nhi khi dùng cho
phụ nữ có thai và do đó chống chỉ định dùng trong thai kỳ. Nên khuyên phụ nữ tránh có
thai khi điều trì với topotecan vả thông báo ngay cho bác sĩ néu điều đó xảy ra.
Chống chỉ đinh dùng HYCAMTIN cho phụ nữ đang cho con bú.
ẤNH HƯỞNG LÊN KHẢ NẢNG LÁI xe vÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC
Nên thận trọng khi lải xe hoặc vận hảnh máy nếu thấy mệt mỏi vả suy nhược kéo dải.
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
(xem thêm Các nghiên cứu lâm sảng)
CONFIDENTIAL
Trong các nghiên cừu vè topotecan dùng đường tĩnh mạch để điều trị ung thư buồng
trứng, sữ dụng kéo dải topotecan (hơn 6 đợt điều trị) không đi kèm vởi sự tăng tỉ lệ độc
tính về mặt huyết học.
Không quan sải thắy bằng chứng về độc tinh trên tim. trèn thần kinh hay trèn các cơ
quan quan trọng khảo khi dùng topotecan.
Cảo tảo dụng không mong muốn dưới đây được liệt kê theo nhóm cơ quan vả tần suất.
Tần suất được định nghĩa như sau: rất phổ biến (2 mm, phổ biến (2 1/100 vả < 1l10).
không phổ biến (2 111000 vả < mom. hiếm (z 1110.000 vả < 1/1000) vả rắt hiếm (<
1/10.000) bao gồm các báo cáo riêng lè, không biết [không thể ước tinh từ dữ lìệu có
sẵn). Các tần suất rắt phổ biến, phổ biến vẻ không phổ biến thường được xảo định từ
cảc dữ liệu thử nghiệm Iảm sang.
Thử nghiệm lâm sảng với topotecan thường không bao gồm nhóm d .f iả dược, do
đó, các tỉ lệ cơ sở không được tính đến khi gản phân loại tần suất vả t t ` cảợtẩáo cảo
vè tảo dụng không mong muốn đã được sử dụng. V
Các tần suất sau đây được ước tinh khi dùng liều chuẩn được khuyến cáo của
topotecan theo chỉ định vả công thức.
Thông tin thèm vè tần suất gặp phải vả mức độ độc tính được trình bảy trong phần Các
nghiên cứu !ẻm sẻng.
Nhiễm trùng vả nhiễm ký sinh trùng
Rắt phổ biến Nhiễm trùng
Phổ biến Nhiễm trùng nặng (sepsis) (xem Cảnh báo va' Thận trọng)
Rối loạn về máu vã hệ bạch huyết
Rất phổ biến Thiếu máu, sốt do giảm bạch cầu trung tinh, giảm bạch
cầu, giảm bạch cầu trung tinh (xem Rói ioạn hệ tiêu hóa),
giảm tiếu cầu
Phố biên Giảm tắt cả các loại tế bảo máu
Khỏng biết Chảy máu nặng (liên quan đến giảm tiếu cầu)
Rối ioạn hệ miễn dịch
Phổ biến Quá mẫn, bao gồm phảt ban
Rối ioạn chuyến hóa và dinh dưỡng
Rất phổ biến Chản ăn (có thể nặng)
Rối loạn hô hắp, iồng ngực và trung thất
CONFIDENTIAL
Hiếm Bệnh phồi mô kẽ
Rối loạn tiêu hóa
Rất phổ biến Tiệu chảy# (xem Cảnh báo về Thận trọng). buồn nôn vả
nôn (tảt cả đèu có thể nặng), đau bụng', táo bón và viêm
miệng
#Vởi topotecan dùng đường uống, tỉ lệ toản bộ cùa tiêu chảy Iièn quan đến
thuốc lẻ 22%. bao gồm 4% cấp độ 3 vả 0,4% cấp độ 4. Với topotecan đường
uống. tìèu chảy liện quan đến thuốc gặp thướng xuyên hơn ở bệnh nhân từ 65
tuổi trở lên (28%) so vởi bệnh nhân dưới 65 tuồi (19%). Sau khi dùng
topotecan theo đường tĩnh mạch. tiêu chảy Iièn quan đến thuốc ở những bệnh
nhản trện es tuồi lả 10%.
*Vièm đại trảng giảm bạch cảu trung tính, kể cả viêm đại trảifĩ` gi bạch cầu
trung tinh có thể dẫn đén tử vong. đă được báo cáo là có xẩy r ư lả,biến
chứng cùa giảm bạch cảu trung tinh do topotecan (xem Cản ' VẾ Thân
trọng).
Rối loạn gan mật
Phổ biến Táng bilirubin máu
Rối loạn da vả dưới da
Rất phổ biến chứng rụng tóc
Rối Ioạn toản thân và tại chỗ dùng thuốc
Rất phổ biến Suy nhược. mệt mỏi, sốt
Phổ biến Cảm giác khó ở, bảt Ổn
Rất hiếm Thoát mạch# (chỉ vởi dạng dùng đường tĩnh mạch)
“Phản ứng có Iièn quan đến thoát mạch là nhẹ vả nhìn chung không cần điều
trị đặc hiệu.
Thông bảo cho bảo sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng
thuốc.
QUÁ LIÉU
Triệu chứng vả dắu hiệu
Các biến chứng chính cùa quá lièu được dự đoán lá ức chế tủy xương và viêm miệng.
CONFIDENTIAL
Điều trị
Chưa có thuốc giải độc được bìết nảo cho quá liều HYCAMTIN.
ĐẶC TỈNH Dược LÝ
Cơ chế tảo dụng
Hoạt động chống khối u của topotecan liên quan đến tác dụng ức chế topoisomerase-I.
một enzyme có Iiên quan mặt thìẻt trong quá trình nhân đôi DNA vì enzyme nảy Iám mở
chuỗi xoắn ngay trước chạc ba sao chép đang di chuyền. Topotecan ức chế
topoisomerase-l bằng cách lảm ồn định phức hợp Iiẻn kết đống hóa t ` ’ enzyme vả
DNA tách chuỗi - một chắt trung gian của cơ chế xúc tác. Hặu quả về ' ế bạo cùa
sự ức chế topoisomerase-i bằng topotecan lả sự phá vỡ chuỗi đơn Mèn đởi
protein.
Dược động học
Hấp thu
Không a'p dụng vởi đường tĩnh mạch.
Phân bố
Topotecan có thế tich phân bố lớn khoảng 132 L, xắp xỉ 3 lần tống lượng nước cùa cơ
thẻ, vả thởi gian bản thải tương đối ngắn 2 đến 3 giờ sau khi dùng đường tĩnh mạch. So
sánh cảc thông số dược động hoc không gợi ý bắt kỳ sự thay đồi nảo về dược động học
trong 5 ngảy dùng thuốc.
Sự gắn kết của topotecan với protein huyết tương lả thắp (35%) và phân bố cùa
topotecan giữa các tế bảo máu vả huyết tương lả đồng nhắt.
Độ thanh thải huyết tương và thể tích phân bố ở nam giới hơi cao hơn ở nữ giởi Tuy
nhiên. sự khác biệt được thắy là tương tự vởi sự khác biệt diện tich bề mặt cơ thế về
tâm quan trọng.
Chuyến hóa
Con đướng chinh của sự bắt hoạt topotecan là sự mở vòng phụ thuộc pH, mả sự mở
vòng nèy có thể đảo ngược được, đề thảnh dạng carboxylate không hoạt tĩnh.
Chuyền hóa chiếm dưới 10% trong thải trừ topotecan. Chắt chuyến hóa N-desmethyi.
chắt có tảc dụng tương tự hoặc kém chất mẹ trong phân tich dựa trên tế bảo, được tim
thắy trong nước tiểu, huyết tương vá phản. Sau khi truyền tĩnh mạch. tỉ số AUC cùa
chắt chuyển hóa/chắt mẹ trung bỉnh lả dưới 10% cho cả topotecan vả topotecan
lactone. Một chắt O-glucuronid cùa topotecan vả N—desmethyl topotecan đă được xảc
định trong nước tiểu.
CONFIDENTIAL
Trong thử nghiệm in vitro, topotecan không ức chế các enzyme CYP1A2, CYP2AB,
CYP208/9, CYP2C19. CYP2D6, CYP2E. CYP3A. hoặc CYP4A cùa cytochrome P450 ở
người cũng như khỏng ức chế các enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase hay
xanthine oxidase trong dịch nội bảo ở người.
Thảỉ trứ
Sau khi dùng thuốc theo đường tĩnh mạch. nồng độ thuốc trong huyêt tương giảm theo
hảm lũy thừa bặc 2. Dược động học của topotecan dùng đướng tĩnh mạch lả gần như tỷ
lệ theo liều. Có ít hoặc khỏng có tich lũy của topotecan với liều lặp lại hảng ngảy. vả
khòng có bằng chứng về thay đối dược động học khi dùng đa lìều.
Sau khi dùng topotecan ở các liều 0,5 đến 1.5 mglm2 truyền tĩnh mạch 30 phút mỗi ngảy
trong 5 ngảy, topotecan đã cho thắy độ thanh thải cao (64 ngiờ], xắp xi 2/3 lưu lượng
máu qua gan,
Sau khi dùng 5 lièu hảng ngảy của topotecan, tồng các chắt liên quan đến thuốc tìm
thắy được là 71% đến 76% (tĩnh mạch) cùa Iièu dùng. Xấp xỉ 51%\được bải tiết dưới
dang topotecan toản phân vả 25% được bải tiẻt dưới dạng N-de hyi topotecan
trong nước tiểu. Thải trừ qua phân của topotecan toản phần chiếm 1Ở%JLẻu’dùng trong
khi thải trừ qua phân cùa N-desmethyl topotecan xắp xỉ 15%` Nhin chung, chầt chuyến
hóa N-desrnethyl đỏng góp trung bình dưới 7% (khoảng 4-9%) trong tồng lương chắt
Iièn quan đến thuốc trong nước tiều vả phản. Topotecan-O-glucuronide vả N-desmethyl
topotecan-O-glucuronide trong nước tiều it hớn hoặc bằng 2% liều dùng.
Khi dùng kết hợp với cisplatin (cisplatin ngảy 1, topotecan ngảy 1 đến 5). độ thanh thải
của topotecan giảm ở ngảy 5 so với ngảy 1 (19.1 ngiờ/m2 so với 21,3 ngiớlm²) (xem
Tuong tác). Trong các nghiên cứu quần thế. dùng đồng thời granisetron, ondansettoni
morphine hoặc corticosteroid dường như không có ảnh hưởng đảng kế đến dược động
học của topotecan.
Các nhóm đối tượng bệnh nhân đặc biệt
Trong một nghiên cứu quần thể vởi topotecan dùng đường tĩnh mạch. một số các yếu tố
bao gồm tuồi tảo. cản nặng và tỉnh trạng dịch trong ổ bụng không có ảnh hưởng đáng
kể đến độ thanh thải.
Trẻ em
Dược động học của topotecan ở bệnh nhi được nghiên cứu ở những bệnh nhi được
truyền liên tục trong 24 giờ với Iỉều 2 đến 7.5 rnglm2 hoặc truyền liên tục trong 72 giờ với
iiều 0.75 đến 1,95 mg/m²ingảy. Trong cả hai nghiên cứu, độ thanh thải lả tương tự như
ở người Iởn sử dụng cùng chế độ liều.
CONFIDENTIAL
Suy thận
Độ thanh thải huyết tương của topotecan dùng đường tĩnh mạch ở bệnh nhãn suy thận
(độ thanh thải creatinine 40-60 mllphút) giám đến khoảng 67% so với bệnh nhản đối
chứng. Thể tich phán bố giảm nhẹ và do đó thời gian bán thải chỉ tăng khoảng 14%. Ở
bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine 20-39 mllphútL độ thanh thải
topotecan huyêt tương bị giảm xuống đến 34% của giá trị ở bệnh nhân đối chứng. Thế
tich phản bố cũng giảm khoảng 25% và điều nảy dẫn đến sự tăng thời gian bán thải
trung bình từ 1,9 giờ đến 4.9 giờ.
Suy gan
Độ thanh thải huyết tương của topotecan lactone sau khi truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân
suy gan (bilirubin huyết thanh trong khoảng 1.5 đến 10 mgldL) giảm đến khoảng 67%
khi so vời nhóm bệnh nhản đối chứng. Thới gian bản thải topotecan ản A khoảng 30%
nhưng không quan sát thắy có sự thay đồi rõ rảng về thế tich phân Jô`— Ềộ thanh thải
topotecan toản bộ trong huyết tương ở bệnh nhân suy gan chỉ giảm khoănẵĩO% so với
nhóm bệnh nhân đối chứng.
Các nghiên cứu lâm sảng
Ung thư biểu mô phổi tế bảo nhỏ
Trong một nghiên cứu so sánh (SK&F 1048641090) của topotecan dùng đường tĩnh
mạch và phảc đồ điều trị CAV (cyciophosphamide. doxorubìcin. vincristine) trên ung thư
biểu mô phối tế bảo nhỏ tải phát nhạy cảm với trị liệu bước một. đă có tỉ lệ đảp ứng
vượt trội về mặt số lượng với nhóm điều trị topotecan lả 22% (95% CI; 15, 30) so với
CAV 15% (95% CI; B. 22). Tắt cả các đáp ứng về mặt X quang đá được đánh giá một
cách độc iập. "Nhạy cảm" được định nghĩa lả điều trị 3 tháng - khoảng nghỉ; để thuận Iợi
cho việc tuyển bệnh nhản. con số nảy dã được sửa lại thảnh điêu trị 60 ngảy — khoảng
nghỉ. Trung vị thời gian đáp ứng (14 tuần với topotecan và 15 tuần với CAV), thời gian
đến khi tiến triển (topotecan 13 tuần so vởi CAV 12 tuần) vả thới gian sống còn
(topotecan 25 tuần so với CAV 22 tuần) là tương tự cho cả hai trị liệu. Sử dụng Thang
điếm đánh giá triệu chứng của bệnh nhản trong ung thư phồi, bệnh nhân được điều trị
vởi topotecan có cải thiện triệu chứng tốt hơn bệnh nhân dùng CAV trện các triệu chứng
sau: khó thờ. ho. đau ngực, mắt cảm giảc ngon mìệng, ảnh hưởng đến giầc ngủ, khản
giọng. mệt mỏi vả ảnh hưởng đến các hoạt động hảng ngảy. với kết quả tốt hơn đáng
kể trên các triệu chứng khó thờ. khản giọng, mệt mỏi vả ảnh hưởng đến các hoạt động
hảng ngảy.
Ho ra máu đã giảm đến một mức độ nhiều hơn (nhưng không có ý nghĩa thống kè) ở
bệnh nhân được điểu trị với CAV. Thời gỉan đến khi các triệu chứng sau đảy xắu đi iớn
hơn về số lượng (tức lả trì hoãn sự xắu đi) ở bệnh nhán điều trị bằng topotecan so với
bệnh nhản diều trị bằng CAV: khó thớ. mất cảm giảc ngon mìệng, ảnh hưởng đến giâc
ngù, ho, ảnh hưởng đến cảc hoạt động hảng ngảy, khản giọng và mệt mỏi, với kết quả
đáng kể cho các triệu chứng khó thờ và mắt cảm giác ngon miệng. Thới gian đến khi
tình trạng đau ngực xắu đi lả tương tư với điều trị bằng topotecan dùng đướng tĩnh
10
CONFIDENTIAL
mạch vả CAV, và với triệu chừng ho ra mảu thì nhóm dùng topotecan gặp nhiêu hơn về
số lượng so với nhóm dùng CAV (dữ liệu được Iắy đến ngảy 301512997)
Dữ Iiệu về hiệu quả vởi nghiên cứu SKF1048641090 được cập nhặt dựa trèn dữ liệu lâm
sảng lần 2 được lây đến ngảy 201311998. Về mặt chắt lượng, dữ liệu hiệu quả vẫn giữ
không đỗi với sự cập nhật nhỏ duy nhảt về số lượng lả tỉ lệ đáp ứng, topotecan 24,3%
so với CAV 18.3% và trung vị thời gian sống, topotecan 25 tuần so với CAV 24,77 tuần.
Ung thư biếu mõ buồng trứng
Trong một nghìên cứu so sảnh (SK&F 1048641039) topotecan dùng đường tĩnh mạch
(n=112) vả paclitaxel dùng đướng tĩnh mạch (n=114) trện ung thư biếu mó buồng trứng
tải phảt, đã có tỉ lệ đáp ứng vượt trội về mặt số lượng với topotecan 20.5% (95% Cl;
13,1-28,0) so với paclitaxel 14% (95% Cl; 7,7-20,4). Sự khác biệt giữa các trị liệu iả
6,5% (95% CI -3,3; 16,3). Tắt cả cảc đáp ứng trên X quang được 'nhilgiá độc lập.
Trung vị thời gian đảp ứng (25.9 tuân với topotecan vả 21,6 tuân với pal li ’l el), tcung vị
thời gian đến khi tiến triển (topotecan 18,9 tuần (95% 01 12,1; 23,6) sgưviủciitaxei
14,71uần (95% Cl 11,9; 18,3) vả trung vị thời gian sống còn (topotecan 63,0 tuần (95%
01 46,6; 71,9) so với paclitaxel 53 tuân (95% CI 42,3; 68,7).
Lưu ý: Tắt cả cảc dữ liệu biếu thị cảc giá trị cho dân số phân tích dự định điều trị (ITT).
Ung thư biểu mô cổ tử cung
Trong một nghiên cứu so sảnh ngẫu nhiên pha III được tiến hảnh bới Nhóm Ung Thư
Phụ Khoa (Gynaecological Oncology Group) (GOG 0179), topotecan kết hợp cisplatin
(n=147) được so sảnh với cisplatin đợn trị liệu (n=146) để điều trị các trường hợp đã
được xảo định bị ung thư biếu mô cổ tử cung tái phảt hoặc dai dẳng gìai đoạn iV—B, khi
mả điều trị tiệt căn với phẫu thuật vảlhoặc xạ trị được xem iả không phù hợp. Không có
bệnh nhản nảo đã dùng hóa trị ban đầu với cisplatin h0ặc bất kì cứ thuốc gây độc tế bảo
nảo khảo. Tỉ lệ đảp ứng toản bộ ở nhóm dùng topotecan + cisplatin lả 24%, cao hơn
đáng kể (p=0,0073) so với 12% ở nhóm dùng cisplatin đơn trị liệu. Tỉ lệ đáp ứng hoản
toản ở nhóm dùng topotecan + cisplatin vả nhóm dùng cisplatin đơn trị liệu theo thứ tư
lả 10% vả 3%. Đìèu nảy có liên quan đến thời gian sống không tiến triền lảu hơn: 4,6
tháng (khoảng 3,5 đến 5,7 tháng) so với 2,9 tháng (khoảng 2,6 đến 3,5 thảng) (p=0,026)
và thời gian sống còn toản bộ lâu hơn: 9.4 tháng (khoảng 7.9 đến 11,9 tháng) so với 6,5
thảng (khoảng 5.8 đến 8,8 thảng) (p=0,033) ở nhóm dùng topotecan + cisplatin so vởi
nhóm dùng cisplatin đơn trị liệu. Tỉ lệ sống còn 1 năm ở nhóm dùng topotecan +
cisplatin lả 40,4% (95% Cl; 32,3; 48,5) so với 28% (95% Ci; 20,6; 35.4) ở nhộm dùng
cisplatin đơn trị liệu. Tỉ lệ sống còn 2 năm iả 11,9% (95% Cl; 5,5; 18,3) ở nhóm dùng
topotecan + cisplatin và 7,1% (95% CI; 2,0; 12,2) ở nhóm dùng cisplatin đơn trị liệu.
Tiêu chỉ phụ về chắt lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HrQoL = Heaith related
quality of life) được đảnh giá bằng cách sử dụng Đánh giá chức nảng của Điều trị ung
thư - Ung thư cổ tử cung, Bản Kiềm Đau Tóm Tắt (Brief Pain Inventory) cũng như
UNISCALE. Đảnh giá chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe HrQoL được lảm
trước khi chọn ngẫu nhiên, trước chu kỳ 2 vả 5 của điều trị và 9 tháng sau khi chọn
11
CON FIDENTIAL
ngẫu nhiên. So sánh với cisplatin đơn trị liệu, độc tính về mặt huyết học tảng lèn khi
dùng kêt hợp topotecan vả cisplatin không Iảm giảm đáng kế các kết quả về chắt lượng
cuộc sống Iiện quan đên sức khỏe (HrQoL) cùa bệnh nhân.
Dữ liệu an toản được tỉch hợp từ các nhóm
Dữ liệu an toản được trinh bảy trong bộ dữ liệu tích hợp cùa 631 bệnh nhân ung thư
phổi tái phát vả 523 bệnh nhán ung thư buồng trứng tái phát đã dùng 5583 đợt điều trị
topotecan (xem Tác dụng khóng mong muốn).
Huyết học
Giảm bạch cầu trung tinh: Nặng (số lượng bạch cằu trung tinh dưới 0,5 x 109/L) trong
đợt điêu trị 1 đã thảy ở 55% bệnh nhân và kéo dải từ 7 ngảy trở lèn ở 21% bệnh nhân
vả tống cộng ở 76% bệnh nhân (39% cùa các đợt điều tri). Đi kèm với giảm bạch cầu
trung tỉnh nặng, sốt hoặc nhiễm trùng xảy ra ở 11% bệnh nhản trong đợt điều trị 1 vả
tồng cộng 18% bệnh nhân (5% của các đợt điều trị). Trung vị thời gian đến bắt đầu giảm
bạch cằu trung tính nặng lả 9 ngảy và trung vị thời gian kéo dải là 7 ngảy. Giảm bạch
cầu trung tinh nặng kéo dải hơn 7 ngảy ở 11% của toản bộ các đợt điề tri. Trong số
các bệnh nhân điều trị trong các thử nghiệm lâm sảng (bao gồm cá bè h hân bị giảm
bạch cảu trung tinh nặng và bệnh nhân không bị giảm bạch cảu trung
(4% của các đợt điều trị) bị sốt và 26% (9% của các đợt điều trị) bị nhi
ra, 5% trong tất cả các bệnh nhân đã được điều trị (1% của các đợt đi u rị) bị nhiễm
trùng nặng (sepsis).
Giám tiểu cầu: Nặng (số lượng tiểu cầu dưới 25 x 10°J1. (như xác định bởi phiên bản 1
của tiêu chuẩn CTC) ở 25% bệnh nhân (8% của cảc đợt điều tri); trung bình (số iượng
tiều cầu trong khoảng 25.0 - 50.0 x 1ogn.) ở 25% bệnh nhân (15% của các đợt điều trị).
Trung vị thời gian đên bắt đầu giảm tiểu cầu nặng là Ngảy 15 vả trung vị thời gian kéo
dải lả 5 ngảy. 4% của các đợt điều trị đã được cho truyền tiều cầu. Không thường xuyên
có ca’c báo cảo về cảc di chứng đảng kẻ có Iiẻn quan đến giảm tiều cầu kể cả tử vong
do chảy máu khối u.
Thiếu máu: Trung binh đên nặng (Hb dưới 8,0 g/di) ở 37% bệnh nhân (14% của các
đợt điều trị). 52% bệnh nhân (21% cùa cảc đợt điều trị) đã được truyền hồng cầu.
Không liên quan đến huyết học
Các ảnh hưởng không liên quan đến huyết học được báo cáo thường xuyên là rối loạn
tiêu hóa như buồn nộn (52%), nôn (32%), vả tiêu chảy (19%). táo bón (9%) vả viêm
miệng (15%). Tần suất bị buồn nôn, nôn, tiêu chảy vả viêm miệng mức độ nặng (bậc 3
hoặc 4) là 4%, 3%, 2% và 1% tương ứng.
Đau bụng nhẹ cũng được báo cáo ở 4% bệnh nhân.
12
CONFIDENTIAL
Mệt mỏi đã được quan sát thắy ở 25% bệnh nhản và suy nhược ở 16% bệnh nhân khi
dùng topotecan. Tỉ lệ mệt mỏi và suy nhược mức độ nặng (bặc 3 hoặc 4) là 3 vả 3%
tương ứng.
Rụng tóc toản bộ hoặc được thông bảo quan sảt thắy ở 30% bệnh nhán vả rụng tóc một
phần ở 15% bệnh nhân.
Các biến có khác xảy ra ở bệnh nhân đã được ghi nhặn lại như lá có liên quan hoặc có
thế liên quan đến điếu trị bằng topotecan lả chản ăn (13%), khó chịu (4%) vả tăng
bilirubin mảu (1%).
Các phản ứng quá mẫn bao gồm phát ban, mảy đay, phù mạch vả phản ứng phản vệ
được báo cảo nhưng hiếm. Trong các thử nghiệm lâm sảng, phảt ban được báo cảo ở
4% bệnh nhân vả ngứa ở 1,5% bệnh nhản.
Dữ liệu an toản tiền lâm sảng
Tác dụng gây ung thư, gáy đột biến
Khả năng gảy ung thư cùa topotecan chưa được nghiên cứu. Cũng như một số cảc tác
nhản gây độc tế báo khác, vả cũng là kết quả của cơ chế tác dụn'ầ, t ` otecan có khả
năng gây độc gen ở tế bảo động vật có vú (tế bảo lympho chuột v Ĩẵh cầu lympho
ngưới) trong thử nghiệm in vitro vả tế bảo tủy xương cùa chuột trong _fflnghiệm in vivo.
Độc tinh với hệ sinh sản
Cũng như các thuốc độc với tế bảo khảo, topotecan cũng được chứng minh lả gây độc
tính cho phòi—bảo thai khi dùng cho chuột lớn (0,59 mglm²lngảy) và thỏ (1,25
mg/m²lngảy) ở liều tháp hợn liếu dùng đướng tĩnh mạch cho ngưới trèn lâm sảng (1,5
mg/m²lngảy) Liều 0.59 mgim2 gây quái thai ở chuột lớn (chủ yếu là ảnh hướng đén
mắt. nâo_ sọ vả xương sống].
TÍNH KHỎNG TướNG THÍCH
Chưa biết.
HẠN DÙNG
Hạn dùng được ghi trên bao bì đóng gói.
Hạn dùng là 3 năm khi bảo quản ở nhiệt độ Ièn tới 30°C` Bảo quản lo thuốc tránh ánh
sáng vả giữ trong hộp thuốc bằng giảy cứng (carton).
Dung dịch sau khi pha tiêm
Khuyến cáo nèn dùng thuốc ngay sau khi pha tiêm hoặc bảo quản trong tủ lạnh (200
đén 8°C) vả Ioại bỏ sau 24 giờ, vì sản phầm khỏng chưa chât bảo quản kháng khuắn.
Dung dịch sau khi pha loãng
Khuyến cảo nèn truyền dung dịch đã pha loăng trong vòng 24 giớ.
13
CONFIDENTIAL
THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI BẢO QUẢN
Bảo quản dưới 30°C.
Bảo quản thuốc trong lọ vả hộp giấy cứng (carton).
Trảnh ánh sáng vả nhiệt độ cao.
BẢN CHÁT VÀ THÀNH PHAN CỦA BAO Bỉ ĐÓNG GÓI
Topotecan 1 mg được cung cắp trong lọ thủy tinh cứng Ioại I dung tich 5 ml, cùng vởi
nút cao su butyl xám 13 mm và nắp xiết nhòm 13 mm với nắp chặn bằng nhựa.
Topotecan 1 mg được đóng trong bao bì bằng giấy cứng (canon) chứa 1 lọ.
Topotecan 4 mg được cung cắp trong lọ thùy tinh cứng loại | dung tích 17 mL, cùng với
nút cao su butyl xám 20 mm vả nắp xiết nhôm 20 mm với nắp chặn `
Topotecan 4 mg được đóng trong bao bì bằng giấy cứng (carton) ch
HƯỞNG DĂN sử DỤNG/XỨ LÝ
Thận trọng: HYCAMTIN lá thuốc chống ung thư gây độc tế bảo. Cũng như cảc thuốc
có khả năng gây độc khác, nẽn pha HYCAMTIN dưới LAF đứng trong khi đeo gảng tay
và mặc quần áo bảo hộ. Nếu dung dịch HYCAMTIN tiếp xúc với da. rửa kỹ da ngay lặp
tức bằng xà phòng vả nước. Nếu HYCAMTIN tiếp xúc với nìèm mạc, phải dội kỳ với
nước.
Phải pha tiêm HYCAMTIN và pha loãng thèm trước khi sử dụng.
Các lọ HYCAMTIN 1 mg phải được pha tiếm với 1,1 mL nước vô khuẩn dùng cho pha
tiêm. Các lọ HYCAMTIN 4 mg phải được pha tiêm với 4 mL nước vô khuẩn dùng cho
pha tiêm. Dung dịch sau khi pha tiếm cung cắp 1 mglmL topotecan. Phải pha loãng
thếm thể tích phù hợp dung dịch sau pha tiêm vởi Sodium Chioride BP 0,9% truyền tĩnh
mạch hoặc Dextrose BP 5% truyền tĩnh mạch đề có được nồng đó cuối cùng trong
khoảng 25 đến 50 microgramlmL.
Quy trình thòng thường đề xử lý hết vả Ioại bỏ các thuốc chống ung thư nện được thỏng
qua, bao gồm:
o Nhân viên nên được huân Iuyện để pha thuốc.
o Nhản viến là phụ nữ có thai không nện ở trong nhóm lảm việc với thuốc nảy.
o Nhản viên pha thuốc nện mặc quần áo bảo hộ bao gồm khẳu trang, kinh bảo hộ
và găng tay.
o Tảt cả các vật dụng để dùng hoặc vệ sinh. kể cả găng tay, nèn được đặt trong
các túi đựng chât thải nguy cơ cao để đốt ở nhiệt độ cao. Chảt thải lỏng có thế
được dội sạch với lượng lớn nước.
14
CONFIDENTIAL
l\
1
. Nẻn xử lý ngay lặp tức với iượng nước thặt nhiếu khi sơ ý đẻt tiếp xúc với
da hoặc mắt. ’
Không phải tất cả các dạng trình bảy đều có ở mỗi nước.
SÀN XUÁT Bới
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.,
Strada Provinciale Asoiana 90. GlaxoSmithKline
43056 San Polo di Torrile,
Parma, ltaty
HYCAMTIN lả nhăn hiệu thương mại đã đăng ký cũa GlaxoSmithKline group of
companies.
Dựa trên GDS16/IPIO4; Ngảy ban hảnh: 19/02/2009
HYCIV 1010-04/190209
PHÓ cục TRUỞNG
Jigwễn 1/ư %…
,….ĩJ
'ỜL
15
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng