Hycamtin 1mg

__ `__BỌ Y Tế _ CỤC QUẢN LÝ DƯỢC ẢZM/Ỹo ĐÃ PHÊ DUYỆT (u.ơuụ Lản dau’ig/Ổi/Ảiỷ... Sticker of lmerter \ |uxuóm / XETEIBẦOOẨII \, ọ / ĐỂMỒMOP Hmer tnpotocnn 1 mg (dẹng hydrochlorido) Mp1 lọ đơn lliu1 mg Dùng Gường tĩnh muh wCIaxoSmithKline 1 mg K— Rx Thuốc bán theo dơn Ẹả 8 I Ẩ ã “_ Ề . 0 n ẵ s Ể _ YCÁM le' ,ạ *ẳẫ z ẫ ễ . topotecan 1 mg (dạng hydrochloride) ẳ ả Ế ẵ .. g . - ... . “ —— ẵ ’ẵ Ệ Bột pha dung dịch truyền tmh mạch Ễ Ễ_ả Ể Ệ ẵ› Mõi lo 1 mg ehúa 1 mg topotecan dum dang topotemn Ễ ~ẳ = ”ị Ễ hydrochioridevdiluong dóngdu10%. 3 2 . . n 2' 3 Chi dinh. chđng chi đlnh. dch dùng vì dc thỏng tin ẵ ọ {' ễ ẫ khtc: xìn xem ừong tò hudng dản sửdụng, ả q- >~__ 3, 2 ễ. ễ ễ Bin quin: dưới 30'C. tránh ánh sáng vá nhiệt do cao. ị ẵỄ g g. Sảnphãm nhaycámvdiánhsáng. Ẹ ẵ g ẵ ẫ’ Chủ ỷ: Hycamtin la chătgảy do:: té bao. Thận trọng khi ị ẵ ẵ Ễ 'Ễ thao tác. Nẽu dung dịch tiũp xúc vói da. rừa kỹ bảng , ẵ ;; Ế _g Ế nưdcvâxâphùng. N6u dungdịchtiépxúcvdiniêml’nac. Ế ~g g g ẵ cg phảidợikỹvdỉnuóc. . n_ - E ỄỂỄỄỄỂ ẫ ĐỂXATẨMTAYTRỂEM Ễ 'ẫ Ễ 8 g ẫ ẵ oọcx? HUÓNG DẢN sùnụnsmưdc KHI DÙNG ồ Ồ ơ) ẵ ỉ m 0 gclaxoSmithKline HYCAMTfD topotecan 1 mg (dạng hydrochloride) Hộp 1 lọ đơn liều 1 mg Dùng dường tĩnh mạch axoSmithKline 1 mg AREA FOR PRINTER COLOURS CONTROL This PDF has been verified using PitStop 08 - PDF is PDF/X-1a compliant ffffa~féfeerbư Lo ' ml “S.…“ ' .. ………… :mm… … Gl…lfflm Sán mlt bủl: GMSmMKIN Mnbm' -S .A. IuN ũoị'ĩểể :5L ›~ - .='~=xf. ỉ ầ'ủ Ổuìrb'nd b 3 " 1 CONFIDENTIAL Rx Thuốc bán theo đơn TRÌNH BÀY Topotecan hydrochloride Bột đông khỏ, võ khuẩn trong lọ đơn liều đề truyền tĩnh mạch sau khi pha tiêm và pha loãng thẻm. Bột pha để pha thảnh dung dịch truyền tĩnh mạch, 1 mg và 4 mg. Mỗi lọ 1 mg chứa 1 mg topotecan dưới dạng topotecan hydrochloride. vởi lượng đóng dư 10%. Mỗi lọ 4 mg chứa 4 mg topotecan dưới dạn to tecan hydrochloride. Tả dược: Tartaric acid (Ph Eur), Mannitol ( hydroxide (Ph Eur). . Hydr chloric acid (Ph Eur). Sodium Dạng bảo chế: Bột pha dung dịch truyền tinh mạch. Quy ca'ch đóng gói: Hycamtin 1 mg: Hộp 1 lọ. Hycamtin 4 mg: Hộp 1 lọ hoặc hộp 5 lọ. CHỈ ĐINH HYCAMTIN được chi đinh để điều trị: o Ung thư biểu mô buồng trứng di căn sau khi thắt bại với hóa trị đợt đầu hoặc đợt kế tiếp. o Ung thư phổi tế bảo nhỏ thế nhạy cảm sau khi thắt bại vởi hóa trị bưởc một (first- iine chemotherapy). Trong cảc nghiên cứu lâm sảng đã nộp để hỗ trợ cho việc phê duyệt. thể bệnh nhạy cảm được định nghĩa lả bệnh có đáp ứng với hóa trị nhưng sau đó tiến triến ít nhảt eo ngảy (trong nghiên cứu Giai đoạn …) hoặc it nhất 90 ngảy (trong nghiên cứu Giai đoạn II) sau hỏa trị (Xem Các nghiên cứu lâm sảng). CONFIDENTIAL HYCAMTIN phối hợp vởi cisplaiin được chỉ định điêu trị các bệnh nhản bị ung thư biều mô cổ tử cung được xảo định bằng tê báo học giai đoạn lV—B tái phát hoặc dai dắng mã không thể điều trị tiệt cản với phẫu thuật vả/hoặc xạ trị. Xem phần Các nghíén cứu fám sảng đề có dữ liệu về hiệu quả điêu trị. LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG HYCAMTIN phải được pha tiêm và pha loãng thèm trước khi sử dụng (xem Hướng dẫn sử dụng/Xử iỷ). Trườc đợt điêu trị HYCAMTIN đầu tiên, bệnh nhản phải có số lượng bạch cầu trung tính ban dầu 2 1,5 x 10%. và số lượng tiều cầu 2 mo x 10% và mức haemoglobin a 9 gldL. Ung thư bỉều mô buồng trứng vả ung thư biền mô phổi tế bâo nhỏ Líều khởi đầu Liều khuyến cảo cũa HYCAMTIN (topotecan hydrochloride) lè 1,5 mglm2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi ngảy trong 5 ngảy lièn iiếp, bắt đầu vảo ngảy 1 của đợt điều trị 21 ngảy. Khi khối u không tiến triền. tối thiểu 4 đợt điều trị được khuyến cảo do đảp ứng của khối u có thể bị chặm. Trung vị thời gian cho đến khi đáp ứng trong 3 thử nghiệm lâm sảng của ung thư biểu mô buồng trứng lả 7,6 đến 11,7 tuần vả irung vị thời gian đến khi đáp ứng trong 4 thử nghiệm lâm sảng cùa ung thư phổi tế bảo nhỏ lả 6,1 tuần. Các Jiêu tiếp theo Không nên dùng lại HYCAMTIN trừ khi số lượng bạch cầu trung tính a 1 x toaiL. số lượng tiều cầu 2 100 x 109|L vả haemoglobìn 2 9 g/ (saỀ khi truyền mảu nếu cần). Thực hảnh chuẩn trong điều trị ung thư để kiểm soát viềc iam sốjứợng bạch cầu trung tính lả dùng HYCAMTIN vởi cảc thuốc khác (ví dụ G- CSổiiơặấgiảm lièu để duy trì số lượng bạch cầu trung tính. V Nếu lựa chọn giảm liều cho bệnh nhân từng bị giảm bạch cầu trung tính nặng (số lượng bạch cầu trung tinh 5 0,5 x 1OSIL) trong 7 ngảy hoặc lâu hơn, hoặc sự giảm bạch cầu trung tính nặng đi kèm với sốt hoặc nhiễm trùng, hoặc bệnh nhân trì hoãn điều trị do giảm bạch cầu trung tính, nên giảm Iìếu 0,25 mglm²ỉngảy còn 1,26 mglm²lngảy (hoặc giảm tuần tự xuống đến 1,0 mglm²lngảy nêu cần). Giảm lìều tương tự nếu số lượng tiếu cầu xuống dưới 25 x 1091L. Trong các thử nghiệm lâm sảng, ngừng dùng topotecan bột pha truyền tĩnh mạch nếu phải giảm liều xuống dưới 1,0 mglm². Ung thư cổ tử cung Liều khởi đẳu Liều khuyên các của HYCAMTIN lả 0,75 mg/m2 truyền tĩnh mạch 30 phút mỗi ngảy vảo cảc ngảy thử 1, 2 và 3. Cisplatin được truyền tĩnh mạch ngảy 1 với lìều 50 mglm2 và sau CONFIDENTIAL Iièu HYCAMTIN. Lặp lại liệu trinh điều trị nảy mỗi 21 ngảy cho 6 đợt điều trị hoặc đến khi bệnh tiến trìến_ Các líêu tíếp theo Không nên dùng lại HYCAMTIN trừ khi số lượng bạch cầu trung tính z 1,5 x 109|L, số lượng tiểu cầu 2 100 x 109/L, vả haemoglobin a 9 gldL (sau khi truyền mảu nếu cần). Thực hảnh chuẩn trong điều trị ung thư để kiểm soát víệc giảm số lượng bạch cầu trung tính lả dùng HYCAMTIN với cảc thuốc khảo (ví dụ G—CSF) hoặc giảm liều để duy tri số lượng bạch cầu trung tinh. Nếu lựa chọn giảm liếu cho bệnh nhân từng bị giảm bạch cầu trung tinh nặng (số lượng bạch cầu trung tính < 0,5 x 1091L) trong ? ngảy hoặc lâu hơn, hoặc sự giảm bạch cầu trung tính nặng đi kèm với sốt noặc nhiễm trùng, h0ặc bệnh nhản trì hoãn đíèu trị do giảm bạch cầu trung tính, nên giảm liều 20% xuống còn 0,6 mglm2 cho cảc đợt điều trị tiếp theo (hoảc giảm tuần tự xuống còn 0,45 mglm²lngảy). Giảm liếư tương tự nếu số lượng tiều cầu xuống dưới 25 x 109|L. Liều dùng trong liệu pháp kết hợp co thể cần chỉnh Iièu khi dùng HYCAMTIN kết hợp với các thuốc gây độc tế bảo khác (xem Tương tác). Cảc nhỏm đối tượng bệnh nhân Trẻ em Do dữ liệu về hiệu quả và an toản của HYCAMTIN ở bệnh nhi còn hạn chế, không khuyến cảo dùng HYCAMTIN cho trẻ em. Người cao tuổi Khỏng cần chinh liều ở bệnh nhân cao tuồi, trừ khi việc chỉnh liều có liên quan đên chức nảng ihận. Suy thận íp\ Đơn trị liệu: Không cần chĩnh liều cho bệnh nhản suy thân rihẹ (Clc/c 40- 60 mL/phủt). Khuyến cáo chỉnh liều đến 075 mglm2 cho bệnh nhân ỆỆĨIỆ trung binh (20-39 lephút). Khòng có đủ dữ liệu ở bệnh nhân suy thặn nặng đ ra khuyến cáo về liêu dùng. Khuyến cảo về liều dùng HYCAMTIN ở bệnh nhân suy thận trung binh (20—39 mL/phùt) dựa trên các nghiên cứu ở bệnh nhân bị ung thư buồng trứng vả ung thư phổi tế báo nhỏ. Liệu pháp kết hợp: Chỉ khuyến cảo bắt đằu dùng HYCAMTIN kết hợp với cisplatin để điều trị ung thư cổ tử cung ở nhửng bệnh nhân có creatinine huyêt thanh 5 1,5 mgldL. Nếu trong quá trinh dùng liệu phảp kết hợp HYCAMTIN!ciSpIatin, creatinine huyết thanh CONFIDENTIAL vượt quá 1.5 mgldL, khuyến cản nên tham khảo thông tin kê toa đầy đủ cho bảt cứ ý kiến nảo về việc giảm lìều hoặc tiếp tục dùng cisplatin. Nếu ngừng đủng cisplatin, không có đủ dữ liệu về việc tiếp tục đơn trị liệu với topotecan ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung. Suy gan Không cần điều chỉnh liếu ở bệnh nhản suy giảm chức năng gan (bilirubin huyết thanh trong khoảng 1,5 đến 10 mgldL}. CHỐNG CHỈ ĐỊNH Chống chỉ định dùng HYCAMTIN cho cảc bệnh nhân sau: o Có tiền sử phản ứng quá mẫn nặng với topotecan vả/hoặc tá dược cùa thuốc. o Phụ nữ có thai hoặc cho con bú . Bệnh nhân đã bị suy tủy nặng trưởc khi bắt đầu đợt điều trị đầu tiên, với bằng chưng lá số lượng bạch cầu trung tinh ban đầu dưới 1,5 x 1091L vảlhoặc số lượng tiều cầu dưới 100 x 1091L. CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG Nèn khởi đầu dùng HYCAMTIN dưới sự hướng dẫn của bảc sĩ có kinh nghiệm trong việc sử đụng các thuốc gây độc tế bảo. Độc tính về mặt huyết học có liên quan đến liều dùng và nên thường xuyên kiểm tra cõng thức mảu toản phần bao gồm tiếu cằu (xem Liều lương và Cách dùng), Cũng như các thuốc gây độc tế bảo khác, HYCAMTIN có thẻ gảy ức chế tủy nặng. Đã có bảo cảo vế ức chế tủy dẫn đến nhiễm trùng huyết và tử vong ở bệnh nhân điều trị bằng HYCAMTIN (xem Tác dụng khóng mong muốn). Giảm bạch cầu trung tỉnh do Topotecan có ihè gây viêm đại trảng giảm bạch cầu trung tinh. Đã có bảo cảo về tử vong do viêm đại trảng giảm bạch cầu trung tĩnh trong các thử nghiệm lảm sảng với topotecan. Ở bệnh nhản có biều hiện sốt. giảm bạch cầu trung tinh, vả kiếu đau bụng tương ứng, nèn xem xét khả năng bị viêm đại trảng giảm bạch cằu trung tính. HYCAMTIN có liên quan đến cảc báo cáo về bệnh phổi mô kẽ (ILD = lnterstitial Lung Disease) với một vải trường hợp trong số đó đã tử vong (xem Tác dụng không mong muốn) Các yếu tố nguy cơ tiềm tảng bao gồm tiền sử bệnhfphổi mô kê, xơ phồi ung thư phối, phới nhiễm của lồng ngực với phóng xạ vả sứ chithf ihhốc ầ/gâ độc với phồi vả/hoặc các yếu tố kích thỉch dòng tế bảo Bệnh nhân nèn đư ềiỜo ôi về cảc 1riệu chứng ở phổi lả biếu hiện cùa bệnh phồi mô kẽ (ví đụ: ho, sốt, k thở vảlhoặc hạ oxy mảu), vả nên ngừng dùng HYCAMTIN nếu một chần đoán mới của bệnh phổi mô kê được xác nhận. CONFIDENTIAL Có thể cần thiết phải điều chỉnh lièu nếu dùng HYCAMTIN kết hợp với cảc thuốc gây độc tế bảo khảc (xem Tương tác). TươNG TÁC Cũng như cảc thuốc gảy độc tế bảo và gảy ức chế tùy khảc, khả năng găy ức chế tùy dường như có thể xảy ra nhiều hơn khi sử dụng HYCAMTIN kết hợp với cảc thuốc gây độc tế bảo khảo (vi dụz paclitaxel hay etoposide), do đó đòi hỏi phải giảm liẻu, Tuy nhiên, khi dùng kết hợp với các thuốc chừa platinum (vi dụ: cisplatin hay carbopiatin), rõ rảng có sự tương tảo phụ thuộc trinh tự dùng thuốc, tương tác nảy tùy thuộc vảo thời điềm dùng thuốc chứa platinum lả ngảy thứ 1 hay thứ 5 của đợt dùng topotecan. Nếu thuốc chứa platinum được dùng vảo ngảy thứ 1 cùa đợt dùng topotecan, phải dùng mức liêu thắp hơn cùa mỗi thuốc so với mức liều có thể dùng nếu thuốc chứa platinum được kê vảo ngảy thứ 5 của đợt dùng topotecan (xem Liều lượng và Cách dùng). Khi dùng topotecan (0,75 mgỉm²lngảy trong 5 ngảy liên tiếp) vả cisplatin (60 mglm²lngảy vảo Ngảy 1) theo đường tĩnh mạch ở 13 bệnh nhân bị ung thư buồng trứng. độ thanh thải trung bình cùa topotecan trong huyết tương ở Ngảy 5 gỉảm nhẹ so với các giá trị nảy ở Ngảy 1. Kêt quả lả, phơi nhiễm toản thảm của tống lượng topotecan, đo bằng AUC vả Cmax, vảo Ngảy 5 tăng 12% [95% Cl; 2%, 24%) vé 23% (95% 01; —7%, 63%) tương ứng. Không có sẵn dữ liệu dược động học sau khi dùng topotecan (0,75 mgfm²lngảy trong 3 ngảy lièn tiếp) vả cisplatin cso mgtm²lngảy vảo Ngảy 1) ở bệnh nhân bị ung thư cổ tử cung. Topotecan không ức chế các enzyme của cytochrome P450 ở người (xem Dược động học). Trong các nghiên cứu quần thể, dùng đồng thới granisetron, ondansetron, morphine hay corticosteroid (theo cảc đường truyền riêng rẽ hoặc theo cảc đường dùng riêng) dường như không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của topotecan dùng theo đường tĩnh mạch. Topotecan là chắt nèn cho cả ABCG2 (BCRP) vả ABCB1 (P-glycoprotein). Cảo chắt ức chế ABCB1 vả ABCGZ (ví dụ: elacridar) dùng với topotecan đường uống lảm tăng nồng độ topotecan Ành hướng của elacridar lên dược động học của topotecan dùng đường ĩnh mạch ít hơn nhiều so với ảnh hưởng lèn topotecan dùng đường uống. THAI KÝ VÀ CHO CON BỦ Các nghiên cứu tiến lâm sảng cho thắy topotecan gây địzọ cho phôi thai vả thai nhi. Cũng như cảc thuốc gảy độc tế bảo khảo, topotecan có thề gầv hầiàthai nhi, khi dùng cho phụ nữ có thai vả do đó chống chỉ định dùng trong thai kỳ. NêỜ k `ỵên phụ nữ trảnh có thai khi điều trị với topotecan vả thỏng bảo ngay cho bác sĩ nếu iiiỀỉẳầkr'J/ểảy ra. Chống chỉ định dùng HYCAMTIN cho phụ nữ đang cho con bú. ẢNH HƯỞNG LÊN KHẢ NĂNG LÁ! XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC Nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hảnh mảy nếu thắy mệt mỏi vả suy nhược kẻo dải. CONFIDENTIAL TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (xem thém Cảc nghiên cứu lâm sáng) Trong các nghiên cứu về topotecan dùng đường tĩnh mạch để điều trị ung thư buồng trứng, sử dụng kéo dải topotecan (hơn 6 đợt điều trị) không đi kèm với sự tăng tỉ lệ độc tính về mặt huyết học. Không quan sát thảy bằng chứng về độc tinh trên tim, trên thần kinh hay trẽn các cơ quan quan trọng khác khi dùng topotecan. Các tác dụng không mong muốn dưới đây được lìệt kê theo nhóm cơ quan và tần suất. Tần suất được đinh nghĩa như sau: rảt phổ biên (z 1/10), phổ biến (z 1|100 vả < 1/10), không phổ biến vả rắt hiếm (< 1|10.000) bao gòm các báo cáo rìêng lẻ, không biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn). Các tần suất rắt phổ biến, phổ biến và không phổ biến thường được xác định từ các dữ liệu thử nghiệm lâm sảng. Thử nghiệm lâm sảng với topotecan thường không bao gồm nhóm dùng giả dược. do đó, các tỉ lệ cơ sở không được tính đén khi gán phân loại tần suất vả tắt cả các báo cáo về tảc dụng không mong muốn đă được sử dụng. Các tần suất sau đây được ước tính khi dùng liếư chuẩn được khuyến cáo cúa topotecan theo chỉ định vả công thức. Thông tin thẻm về tần suất gặp phải vả mức độ độc tlnh được trình bảy trong phần Các nghiên cứu lâm sáng. Nhìễm trùng vả nhiễm ký sinh trùng Rắt phổ biến Nhiễm trùng Phổ biến Nhiễm trùng huyết (xem Cảnh báo và Thận trọng) Rối Ioạn về máu vả hệ bạch huyết Rảt phổ biến Thìếu máu, sốt do giảm bạch cầ run tinh, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính (xem ối n hệ 'êu hóa), giảm tiếu cầu Phổ biến Giảm tắt cả các loại tế báo máu Không biết Chảy mảu nặng (liên quan đến giảm tiểu cầu) Rối loạn hệ miễn dịch Phổ biến Quá mẫn, bao gồm phát ban Rối Ioạn chuyền hóa vè dinh dưỡng CONFIDENTIAL Rải phổ biến Chán ăn (có thể nặng) Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất Hiếm Bệnh phối mò kẽ Rối loạn tiêu hóa Rất phổ biên Tiêu chảy# [xem Cảnh báo và Thận trọng), buồn nôn vả nỏn (tầt cả đều có thể nặng), đau bụng', táo bón vả viêm miệng #Với topotecan dùng đường uống, tỉ lệ toản bộ cùa tiêu chảy liên quan đến thuốc là 22%, bao gồm 4% cấp độ 3 và 0,4% cắp độ 4. Với topotecan đường uống, tiêu chảy lìên quan đến thuốc gặp thướng xuyên hơn ở bệnh nhản từ 65 tuối trở lẻn (28%) so với bệnh nhân dưới 65 tuốt (19%). Sau khi dùng topotecan theo đường tĩnh mạch, tiêu chảy lièn quan đến thuốc ở những bệnh nhân trên 65 tuối lẻ 10%. 'Viêm đại trảng giảm bạch cầu trung tính, kể cả viêm đại trảng giảm bạch cầu trung tính có thể dẫn đến tử vong, đă được báo cảo Ĩầ c ixảy ra như lá biến chừng cũa giảm bạch cằu trung tính do topotecan (xem ’nh Jzấ'o vả Thận trọng). U Rối loạn gan mật Phổ biên Tảng bilirubin mảu Rối loạn da vả dưới da Rất phổ biến chứng rụng tóc Rối Ioạn toản thân vả tại chỗ dùng thuốc Rắt phổ biến Suy nhược, mệt mòi, sốt Phổ biến Cảm giảc khó ở, bất ốn Rất hiếm Thoát mạch# (chỉ với dạng dùng đường tĩnh mạch) il'Phản ứng có Iỉèn quan đến thoát mạch lả nhẹ vả nhìn chung không cần điều trị đặc hiệu. CONFIDENTIAL Thông báo cho bác sĩ những tảo dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc. QUÁ LIẺU Triệu chứng và dấu hiệu Cảo biến chứng chính cũa quá lièu được dự đoán lá ức chế tủy xương và viêm miệng. Điều trị Ohưa có thuốc giải độc được biết nảo cho quá Iièu HYCAMTIN. ĐẶC TỈNH Dược LÝ Cơ chế tảc đụng Hoạt động chống khối u của topotecan liên quan đến tác dụng ức chế topoisomerase—l, một enzyme có iiẽn quan mật thiết trong quá trình nhân đôi DNA vì enzyme nảy iảm mở chuỗi xoắn ngay trước chạc ba sao chép đang di chuyến. Topotecan ức chế topoỉsomerase-l bằng cảch lảm ốn định phức hợp Iiẽn kết đồng hóa trị cùa enzyme vả DNA tách chuỗi — một chắt trung gian cũa cơ chế xúc tác. Hậ Lịẵ\\Vè mặt tế bảo cùa sự ức chế topoisomerase-I bằng topotecan lả sự phá vỡ ch đơn DNA liên đới protein. v Dược dộng học Hấp thu Không ảp dụng với đường tĩnh mạch. Phân bố Topotecan có thế tich phân bố lớn khoảng 132 L, xấp x13 lần tống lượng nước của cơ thế, và thời gian bán thải tương đối ngắn 2 đến 3 giờ sau khi dùng đường tĩnh mạch. 80 sảnh các thông số dược động học không gợi ý bất kỳ sự thay đồi nảo về dược động học trong 5 ngảy dùng thuốc. Sự gắn kết của topotecan vởi protein huyết tương là thấp (35%) và phân bố cùa topotecan giữa các tế bảo máu và huyết tương là đồng nhất. Độ thanh thải huyêt tương và thế tich phân bố ở nam giời hơi cao hơn ở nữ giới. Tuy nhiên, sự khảc biệt được thấy là tượng tự với sự khải: biệt diện tich bề mặt cơ thể về tằm quan trọng… Chuyển hóa Con đường chính của sự bắt hoạt t0potecan lả sự mở vòng phụ thuộc pH, mà sự mở vòng nảy có thể đảo ngược được, đề thảnh dạng carboxylate không hoạt tính. CONFIDENTIAL Chuyến hóa chiếm dưới 10% trong thải trư topotecan. Chắt chuyển hóa N-desmethyl, chất có tác dụng tương tự hoặc kém chắt mẹ trong phân tỉch dựa trèn tế bảo, được tìm thảy trong nước tiều. huyết tương và phân. Sau khi truyền tĩnh mạch, tỉ số AUC của chắt chuyền hớalchất mẹ trung binh iả dưới 10% cho cả topotecan vả topotecan lactone. Một chắt O-glucuroniđ của topotecan vả N-desmethyl topotecan đă được xảc định trong nước tiểu. Trong thử nghiệm in vitro, topotecan không ức chế cảc enzyme CYP1A2, CYP2AB, CYPZCBJS, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, hoặc OYP4A của cytochrome P450 ở ngưới củng như không ức chế các enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase hay xanthine oxidase trong dịch nội bảo ở người. Thái trừ Sau khi dùng thuốc theo đường tĩnh mạch, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo hảm lũy thừa bậc 2. Dược động học của topotecan dùng đường tĩnh mạch lả gần như tỷ lệ theo liều. Có it hoặc không có tich lũy của topotecan với Iiẻu lặp lại hảng ngảy, và không có bằng chứng về thay đồi dược động học khi dùng da liếu. Sau khi dùng topotecan ở cảc liều 0,5 đến 1,5 mglm² truyền tĩnh mạch 30 phút mỗi ngảy trong 5 ngảy, topotecan đã cho thắy độ thanh thải cao (64 ngiờ), xắp xỉ 213 lưu lượng mảu qua gan. Sau khi dùng 6 liều hảng ngảy của topotecan, tống cảc chắt lièn quan đến thuốc tim thắy được lả 71% đến 76% (tĩnh mạch) của liều dùng. Xấp xỉ 51% đ\ưr_fc bải tiết,dưới dạng topotecan toản phản vả 2,6% được bải tiết dưới dạng N-desntcẽỀ/ỵbtũỗotecan trong nước tiêu. Thải trừ qua phân cùa topotecan toản phần chiếm 18%Hi u dùng trong khi thải trừ qua phân của N-desmethyi topotecan xắp xỉ 1,5%. Nhìn chung, chắt chuyền hóa N-desmethyl đóng góp trung binh dười 7% (khoảng 4-9%) trong tống lượng chắt liên quan đến thuốc trong nước tiểu và phản. Topotecan-O-glucuronide vả N-desmethyl topotecan-O-glucuronide trong nước tiều ít hơn h0ặc bằng 2% liều dùng. Khi đùng kết hợp vởi cisplatin (cisplatin ngảy 1, topotecan ngảy 1 đến 5), độ thanh thải cùa topotecan giảm ở ngảy 5 so với ngảy 1 (19,1 ngiớ/m2 so với 21,3 ngiờtm²) (xem Tương tác). Trong cảc nghiên cứu quần thế. dùng đồng thời granisetron, ondansetron, morphine hoặc corticosteroid dướng như không có ảnh hưởng đáng kể đên dược động học cùa topotecan. Các nhóm đối tượng bệnh nhân đặc biệt Trong một nghiên cứu quần thể với topotecan dùng đướng tĩnh mạch, một số cảc yếu tố bao gồm tuồi tảo, cân nặng vả tình trạng dịch trong ổ bụng khong có ảnh hưởng đáng kể đến độ thanh ihải. CONFIDENTIAL Trẻ em Dược động học cùa topotecan ở bệnh nhi được nghiên cứu ở những bệnh nhi được truyền liên tục trong 24 giờ với liều 2 đến 7.5 mglm² hoặc truyền lièn tục trong 72 giờ với liều 0,75 đến 1,95 mg/m²lngảy. Trong cả hai nghiên cứu, độ thanh thải là tương tự như ở ngưới lờn sử dụng cùng chế độ liều. Suy thận Độ thanh thải huyết tương của topotecan dùng đường tĩnh mạch ở bệnh nhản suy thận (độ thanh thải creatinine 40-60 milphút) giảm đến khoảng 67% so với bệnh nhán đối chứng. Thể tích phản bố giảm nhẹ vả do đó thời gian bản thải chỉ tăng khoảng 14%. Ở bệnh nhản suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine 20-39 mllphút), độ thanh thải topotecan huyết tương bị giảm xuống đến 34% của giá trị ở bệnh nhản đối chứng. Thể tich phản bố cũng giảm khoảng 25% vá điều nảy dẫn đến sự tăng thời gian bán thải trung binh từ 1.9 giờ đến 4,9 giờ. Suy gan Độ thanh thải huyêt tương của topotecan lactone sau khi truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy gan (bilirubin huyết thanh trong khoáng 1,5 đến 10 mgldL) giảm đến khoảng 67% khi so với nhóm bệnh nhản đối chừng. Thới gian bán thải topotecan tăng khoảng 30% nhưng khỏng quan sảt thắy có sự thay đồi rõ rảng về thể tích phân bố. Độ thanh thải topotecan toản bộ trong huyết tương ở bệnh nhân suy gan chỉ giảm khoảng 10% so vởi nhóm bệnh nhân đối chứng. Cảo nghiên cứu lâm sảng Ung thư biểu mô phổi tế bèo nhỏ Trong một nghiên cứu so sánh (SK&F 1048641090) cùa topateca dùng đường tĩnh mạch vả phác đồ điều trị CAV (cyclophosphamide, doxorubicin, vinế_iistine) trện ung thư biều mô phồi tế bảo nhỏ tái phảt nhạy cảm với trị liệu bước nịột ả có/tf/lệ đảp ứng vượt trội về mặt số lượng vởi nhóm điều trị topotecan lả 22% (Bé `o ; 15. 30) so với CAV 15% (95% Ci; 8, 22). Tải cả các đáp ứng về mặt x quang đá được đảnh giả một cách độc lặp. “Nhạy cảm” được định nghĩa lả điều trị 3 thảng - khoảng nghi; để thuận lợi cho việc tuyến bệnh nhản, con số nảy đă được sừa lại thảnh điều trị 60 ngảy — khoảng nghi Trung vị thời gian đảp ứng (14 tuần với topotecan và 15 tuần với CAV), thời gian đến khi tiến triến (topotecan 13 tuần so với CAV 12 tuần) vả thời gian sống còn (tOpotecan 25 tuần so với CAV 22 tuần) là tương tự cho cả hai trị liệu. Sử dụng Thang điềm đánh giá triệu chứng cùa bệnh nhân trong ung thư phồì, bệnh nhân được điều trị với topotecan có cải thiện triệu chứng tốt hơn bệnh nhản dùng CAV trèn các triệu chưng sau: khó thở, ho, đau ngực, mất cảm giác ngon miệng, ảnh hướng đến giấc ngủ. khản giọng, mệt mỏi vả ảnh hưởng đến cảc hoạt động hảng ngảy, với kết quả tốt hơn đáng kể trèn cảc triệu chứng khó thở, khản giọng, mệt mỏi và ảnh hưởng đến cảc hoạt động hảng ngảy. 10 CONFIDENTIAL Ho ra mảu đã giảm đến một mức độ nhiều hơn (nhưng không có ý nghĩa thống kẻ) ở bệnh nhân được điều trị với CAV. Thời gian đến khi các triệu chứng sau đây xấu đi iớn hơn về số lượng (tức lả trì hoãn sự xắu đi) ở bệnh nhản điều trị bằng topotecan so với bệnh nhân điều trị bằng CAV: khó thớ, mất cảm giác ngon miệng. ảnh hướng đến giấc ngù, ho. ảnh hưởng đến cảc hoạt động hảng ngảy, khản giọng vẻ mệt mỏi, với kết quả đảng kể cho các triệu chứng khó thờ và mắt cảm giảc ngon miệng. Thới gian đến khi tình trạng đau ngưc xấu đi lả tương tự với điều trị bằng topotecan dùng đướng tĩnh mạch vả CAV, về với triệu chứng họ ra mảu thi nhỏm dùng topotecan gặp nhiều hơn về số lượng so với nhóm dùng CAV (ơư liệu được lấy đến ngảy 301571997) Dữ iiệu về hiệu quả với nghiên cứu SKF104864/090 được cặp nhật dựa trên dữ liệu lâm sảng lần 2 được lắy đến ngảy 2013/1998. vẻ mặt chắt lượng. dữ liệu hiệu quả vẫn giữ không đổi với sự cập nhật nhỏ duy nhất về số lượng iả tỉ lệ đáp ứng, topotecan 24,3% so với CAV 18,3% và trung vị thời gian sống, topotecan 25 tuần so với CAV 24,77 tuần. Ung thư biểu mô buồng trứng Trong một nghiên cứu so sánh (SK&F 1048641039) topotecan dùng đường tĩnh mạch (n=112) vả paciitaxel dùng đướng tĩnh mạch (n=114) trền ung thư biều mộ buồng trứng tái phải, đã có tỉ lệ đáp ứng vượt trội về mặt số lượng với topotecan 20,5% (95% 01; 13,1-28,0) so với paclitaxel 14% (95% 01; 7,7—20,4). Sự khảc biệt giữa cảc trị liệu lả 6,5% [95% C! -3,3; 16,3). Tất cả cảc đáp ứng trên X quang được đảnh giá độc lập. Trung vị thới gian đáp ứng (25.9 tuần với topotecan vả 21,6 tuần với paclitaxel). trung vị thới gian đên khi tiến triền (topotecan 18,9 tuần (95% 01 12,1; 23,6) so với paclitaxel 14,7 tuần (95% C! 11,9; 18,3) vả trung vị thới gian sống còn (topotecan 63,0 tuần (95% 01 46,6; 71,9) so với paclitaxel 53 tuần (95% Cl 42,3; E`›8,7)` Lưu ỷ: Tắt cả các dữ iiệu biều thị cảc giá trị cho dản số phản tich dự định điều trị (ITT). Ung thư biểu mô cổ tử cung Trong một nghiên cữu so sảnh ngẫu nhiên pha 111 được tiến hảnh bởi Nth Ung Thư Phụ Khoa (Gynaecological Oncology Group) (GOG 0179), topotecaỗ`ỉêt Pp cisplatin (n=147) được so sánh với cisplatin đơn trị liệu (n=146) để điều trị cả rờng/hợp đă được xảc đinh bị ung thư biếu mô cổ tử cung tái phát hoặc dai dẳng gi ' ạpYiV-B, khi mả điều trị tiệt cản với phẫu thuật vảlhoặc xạ trị được xem lá không phù\h p. Không có bệnh nhân nảo đã dùng hóa trị ban đầu với cisplatin hoặc bảt kì thuốc gây độc tế bảo nảo khảo. Tỉ lệ đảp ứng toản bộ ở nhóm dùng topotecan + cisplatin iả 24%, cao hơn đảng kề (p=0.0073) so Với 12% ở nhòm dùng cisplatin đớn trị liệu. Tỉ lệ đáp ứng hoản toản ở nhóm dùng topotecan + cisplatin và nhóm dùng cisplatin đơn trị liệu theo thứ tự là 10% và 3%. Điều nảy có liền quan đền thới gian sống không tiến triền lâu hơn: 4,6 tháng (khoảng 3,5 đên 5.7 tháng) so với 2.9 tháng [khoảng 2,6 đên 3,5 tháng) (p=0,026) về thời gian sống còn toản bộ iâu hơn: 9,4 tháng (khoảng 7,9 đên 11,9 tháng) so với 5,5 thảng [khoảng 5,8 đến 8,8 thảng) (p=0,033) ở nhóm dùng topotecan + cisplatin so với nhóm dùng cisptatin đớn trị iiệu. Tỉ lệ sống còn 1 nảm ở nhóm dùng topotecan + cisplatin lả 40,4% (95% 01; 32,3; 48,5) so với 28% (95% 01; 20,6; 35,4) ở nhóm dùng 11 CONFIDENTIAL cisplatin đơn trị liệu. Ti iệ sống còn 2 nảm là 11,9% (95% 01; 5,5; 18,3) ở nhóm dùng topotecan + cisplatin và 7,1% (95% Cl; 2,0; 12,2) ở nhóm dùng cisplatin đơn trị liệu. Tiêu chỉ phụ về chất lượng cuộc sống liền quan đền sức khỏe (HrQoL = Health related quality of life) được dảnh giả bằng cảch sử dụng Đánh giá chức năng của Điều trị ung thư - Ung thư cổ tử cung, Bản Kiềm Đau Tóm Tắt (Brief Pain Inventory) cũng như UNISCALE. Đảnh giả chắt lượng cuộc sống liền quan đền sức khỏe HrQoL được lảm trước khi chọn ngẫu nhiên, trước chu kỳ 2 vả 5 cùa điều trị và 9 tháng sau khi chọn ngẩu nhiên. So sánh vởi cisplatin đơn trị liệu, độc tỉnh về mặt huyết học tảng Ièn khi dùng kết hợp topotecan vả cisplatin không lảm giảm đảng kề các kết quả về chắt lượng cuộc sống lièn quan đến sức khỏe (HrQoL) của bệnh nhân. Dữ liệu an toán được tỉch hợp từ các nhóm Dữ liệu an toản được trình bảy trong bộ đữ liệu tich hợp cùa 631 bệnh nhân ung thư phồi tải phảt và 523 bệnh nhân ung thư buồng trứng tái phát đã dùng 5583 đợt điều trị topotecan (xem Tác dụng khóng mong muốn), Huyết học Giảm bạch cầu trung tinh: Nặng (số lượng bạch cầu trung tính dưới 0,5 x 109|L) trong đợt điều trị 1 đã thấy ở 55% bệnh nhân vả kéo dải từ 7 ngảy trớ lèn ở 21% bệnh nhân và tồng cộng ở 76% bệnh nhản (39% của các đợt điều trị). Đi kèm với giảm bạch cằu trung tinh nặng, sốt hoặc nhiễm trùng xảy ra ở 11% bềnh nhản trong đợt điều trị 1 và tổng cộng 18% bệnh nhản (5% cùa cảc đợt điều trị). Trung vị thới gian đến bắt đằu giảm bạch cầu trung tinh nặng là 9 ngảy vả trung vị thới gian kéo dải là 7 ngảy. Giảm bạch cằu trung tình nặng kéo dải hợn 7 ngảy ở 11% của toản bộ các đợt điều trị. Trong số cảc bệnh nhân điều trị trong các thử nghiệm lâm sảng (bao gồm cả bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng về bệnh nhân không bị giảm bạch cầu trung tinh nặng), 11% (4% cùa cảc đợt điều trị) bị sốt vả 26% (9% của các đợt điều trị) bị nhiễm trùng. Ngoải ra. 5% trong tất cả các bệnh nhân đã được điều trị (1% của các đợt điều trị) bị nhiễm trùng huyết. Giảm tiểu cầu: Nặng (số lượng tiểu cầu dưới 25 x 10% (như xảc định bởi phiền bản 1 của tiêu chuẩn CTC) ở 25% bệnh nhán (8% cùa cảc đợt điều trị); trung bình (số lượng tiều cầu trong khoảng 25,0 - 50,0 x 10°7L) ở 25% bệnh nhản (15% cđafồảc “ ợt đìều trị). Trung vị thới gian đến bắt đầu giảm tiều cầu nặng lả Ngảy 15 và trung ị ` dải lả 5 ngảy. 4% của cảc đợt điều trị đã được cho truyền tiếu cầu. Khôn__ t cộ các báo cáo về cảc di chứng đáng kể có liên quan đên giảm tiều cầu kể cả tử vong do chảy máu khối u. Thiếu mảu: Trung bình đến nặng (Hb dưới 8,0 gldl) ở 37% bệnh nhản (14% cùa các đợt điều trị). 52% bệnh nhân (21% của các đợt điều trị) đã được truyền hồng cầu. Không liên quan đến huyết học Cảo ảnh hưởng không lièn quan đền huyết học được báo cảo thường xuyên lả rối loạn tiêu hớa như buồn nôn (52%), nộn (32%), và tiêu chảy (19%), táo bón (9%) vả viêm 12 .Of'Ĩủạ CONFIDENTIAL miệng (15%). Tần suất bị buồn nôn, nôn, tiều ohảy vả viêm mìệng mức độ nặng (bặo 3 hoặc 4) iả 4%, 3%, Ẩ% vả 1% tương ứng. Đau bụng nhẹ cũng được báo cáo ở 4% bệnh nhân. Mệt mỏi đă được quan sát thấy ở 25% bệnh nhân vả suy nhược ở 16% bệnh nhản khi dùng topotecan. Tỉ lệ mệt mỏi vả suy nhược mức độ nặng (bậc 3 hoặc 4) la 3 và 3% tương ứng. Rụng tóc toản bộ hoặc được thông báo quan sát thảy ở 30% bệnh nhản vả rụng tóc một phần ở 15% bệnh nhân. Các biến cố khảo xảy ra ở bệnh nhân đã được ghi nhận lại như lá oó liên quan hoặc có thề iiẻn quan đến điều trị bằng topotecan lả chán ăn (13%), khó chịu (4%) vả tăng bilirubin máu (1%). Các phản ứng quá mẫn bao gồm phát ban, mảy đay, phù mạch vả phản ứng phản vệ được báo cảo nhưng hiếm. Trong cảc thử nghiệm lảm sảng, phát ban được báo cáo ở 4% bệnh nhân vả ngứa ở 1,5% bệnh nhân. Dữ liệu an toản tiền lâm sảng Tác dụng gây ung thư, gây đột biến Khả nảng gảy ung thư của topotecan ohưa được nghiên cứu. Cũng như một số các tác nhân gây độc tế bảo khác, vả cũng iả kết quả của cơ chế tác dụng, topotecan có khả năng gây độc gen ở tế bảo động vật có vú (tế bảo lympho chuột vả bạch oầu lympho người) trong thử nghiệm in vitro vả tế bảo tủy xương của chuột trong thử nghiệm in vivo. Độc tính vởi hệ sỉnh sản Cũng như các thuốc độc với tế bảo khác. topotecan cũng được chứng minh lả gây độc tinh cho phôi-bảo thai khi dùng cho chuột lớn (0,59 mglm²lngảy)Nả hò (1,25 mglm²lngảy) ở liều thảp hơn liều dùng đướng tĩnh mạch cho ngưới trèn I mglm²lngảy). Liều 0,59 mg/m2 gảy quái thai ở chuột Iởn (chủ yếu lả ản mắt, năo, sọ vả xương sống). TÍNH KHÔNG TƯỜNG THÍCH Chưa biết. HẠN DÙNG Hạn dùng được ghi trên bao bì đóng gói. Hạn dùng là 3 năm khi bảo quản ở nhiệt độ lèn tới 30°C. Bảo quản lọ thuốc tránh ánh sáng và giữ trong hộp thuốc bằng giấy cứng (carton). 13 CONFIDENTIAL Dung dịch sau khi pha tiêm Khuyến cảo nên dùng thuốc ngay sau khi pha tiêm hoặc bảo quản trong tủ lạnh (20C đến 800) về loại bỏ sau 24 giớ, vì sản phẩm không chưa chắt bảo quản kháng khuẩn Dung dịch sau khi pha Ioãng Khuyến oáo nên truyền dung dịch đã pha loảng trong vòng 24 giờ. THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI BẢO QUẢN Bảo quản dưới 30°C. Bảo quản thuốc trong lọ vả hộp giấy cứng (carton). Trảnh ánh sảng vả nhiệt độ cao. BẢN CHÁT vÀ THÀNH PHẢN CÙA BAO Bi ĐÓNG GÓI Topotecan 1 mg được oung cắp trong lọ thủy tinh cứng loại | dung tich 6 mi, cùng với nút cao su butyl xảm 13 mm vả nắp xiết nhỏm 13 mm với nắp chặn bằng nhựa. Topotecan 1 mg được đóng trong bao bì bằng giấy cứng (carton) chứa 1 lọ. Topotecan 4 mg được cung cấp trong lọ thủy tinh oứng loại 1 dung tich 17 mL, cùng với nút cao su butyl xám 20 mm vả nắp xiết nhôm 20 mm với nắp ohặn bầng nhựa. Topotecan 4 mg được đóng trong bao bì bảng giắy cứng (carton) chứa 1 iọ hoặc 5 lọ. HƯỚNG DĂN sử DỤNGIXÙ’ LÝ Thận irọng- HYCAMTIN lá thuốc chống ung thư gảy độc tế bảo Cũng như các thuốc oò khả năng gây độc khác nèn pha HYCAMTIN dưới LAF đứng troqg khi đeo gảng tay vả mặc quần áo bảo hộ. Nếu dung địch HYCAMTIN tiêp xúc với da. iừắi-kỹ da ngay lặp tức bằng xả phòng vả nước. Nều HYCAMTIN tiếp xúc với niêm rril›Ệ` ghảt/ội ký với nước. Phải pha tiêm HYCAMTIN vả pha loãng thềm trước khi sử đụng. Cảo iọ HYCAMTIN 1 mg phải được pha tiêm với 1,1 mL nước vô khuẩn dùng cho pha tiêm. Các lọ HYCAMTIN 4 mg phải được pha tiêm với 4 mL nước vô khuẩn dùng cho pha tiềm. Dung dịch sau khi pha tiêm cung cấp 1 mglmL topotecan. Phải pha loãng thèm thể tích phù hợp dung dịch sau pha tiêm với Sodium Chloride BP 0.9% truyền tĩnh mạch hoặc Dextrose BP 5% truyền tĩnh mạch đề có được nồng đó cuối cùng trong khoảng 25 đền 50 microgramlmL. Quy trình thỏng thường đề xử lý hết vả loại bỏ cảo thuốc chống ung thư nèn được thông qua, bao gồm: 0 Nhân viên nên được huấn Iuyện để pha thuốc. 14 ` CONFIDENTIAL o Nhản viên là phụ nữ có thai khõng nên ở trong nhóm Iảm việc với thuốc nảy. o Nhán viên pha thuốc nèn mặc quần ảo bảo hộ bao gồm khẩu trang, kinh bảo hộ và găng tay. ơ Tắt cả các vặt dụng để dùng hoặc vệ sinh, kể cả găng tay, nẻn được đặt trong các tủi đựng ohất thải nguy cơ cao để đốt ở nhiệt độ cao. Chắtihả lỏng có thế được dội sạch với lượng iớn nước. ỉ 1 o Nên xử lý ngay lập tức vởi lượng nước thật nhiều khi sơ ý để thu tiếpẩvới da hoặc mắt. Không phải tắt cả cảc dạng trình bảy đều có ở mỗi nước. ĐÉXATAMTAYTRẺEM eọc KỸ HƯỚNG DẢN sử DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG NÉU CẢN THÊM THÔNG TIN x… HỎI Ý KIÉN BÁC SỸ SẢN qu7 BỞI GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asoiana 90, GiaxoSmithKiine 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italy HYCAMTIN lả nhân hiệu thương mại đã đăng ký cũa GlaxoSmithKline group of companies. Dựa trẻn GDS1SIIPIO4; Ngầy ban hảnh: 19102/2009 HYCIV 1010-04/190209 PHÓ cuc TRUỜNG Jỷaỹđv %… 577…7 15

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận