Graftac 5mg

w", BỘ Y TẾ _cục QUẢN LÝ mfợc Đ_Ặ PHÊ DUYỆT. Lán đauA'ểfểl/ễci' ,_ u Wl M 01! M : uow ®] 'lH/Ểể ()J. 65) Gruftuc® 5 mg sex: xx-xxxx—xx &snunoz Grcftuc® Ề g UI ẵì 5 mc ; Ệ 3 ã Mỗi viên ncng chửo 5mg iocrolimus ẵ Ệ n a° [dưới dọng tocrolimus monohydroie). Ế- Chi định cóch dùng, chống chỉ định: xin xem tờ hưởng dỗn sữ dụng. Để xu tẩm toy trẻ em, Đọc kỹ hướng dỗn sử dụng fruÚc khi dùng. Bõo quớn ở nhiệt độ không quá 30°C. Giữ thuốc trong bco bì gốc để trớnh ổrn. Sổ lô SX, NSX, HD xem "Lot", "Mon.", "Exp." trên buo bì. Ngòy hết hụn lò ngòy 01 của thóng hết họn in irên buc bì. Cóc thông tin khóc xín xem trong fở hưởng dỗn sử dụng kèm theo. Gruftuc° Sỏn xuốtbỏỉ: ’ / 5 mg Sundoz Private Limited /6éứ Plot No. 8—A/2 & 8-B, TTC Industricl / DNNKZ Estơte. Kolwe Block, Villoge-Dighe, chi Mumboi-4OOTOS, Ấn Độ. _ Ổ o Rx - Thuốc bón theo đơn ! Gruftuc® "sỉ; \ 5mg Tncrolimus 5mg 5 vi x 10 viên nnng cứhg & SANDOZ Đescription: FOILTACROLIMUS C AP 5 MG ] S4MM El BD SAP Code: 46065279 Scope: BD ? ~— '“ °®ề-8%é ọqoỹồ c…ỀQN9/ghọủểg ,Ề= ,_ ’ẨỔ" Vỡ <"ử ' @ R `óè\ ỏỸiở è ` ’- ° Ộqọỷ '° ,. & tPQ Ổ Ei Ỹỳogèẩ’ ².ìigềệỸ Ẹ) ,oởđẹfe _ Q,ẫ® _|\_é_, _ 9 _q D~ị '9. ° _; =; ~ _ '« «> ,.z' & s ở_gẻìg_ Ề’ ® ễ \ Ổ ĨẨOỂ @ 8 " ` Ổ ỷ °› 1 ẫ Ẹ † Batch and Expưy WI ) he aopueo … accordance With T0069 & SANDOZ 6ue1 )0 BJCỊ » \ề ® UJLU 111U1 F01297.00 46065279 Dimension: 71x57mm Material Specs: Foil Width: 154mm PRC Foil Alu 2OMicron with 7 gsm HSL Coating Blí. Layout No.: BFBQS A3535 Design/F olding: Pantone Shade No.: Pan Black Pharma Code: 858 Printing Should be as per appoved artworks: Braille No.: Overprinting lnstruction/Format: If Required on Foil only: 8: smaoz Jfỡ4/gyL Hướng dẫn sử dụng Rx Thuốc bán theo đơn TÊN muòc VÀ THÀNH PHẨN Mỗi viến nang GRAFTAC o.s mg chứa: Hoạt chất: 0,5 mg tacrolimus (dưới dạng tacrolimus monohydrat). Tả dược: Hypromellose (Methocel Eó LV) 0,3mg; Lactose monohydrate 48,489mg; Croscarmeilose Sodium 0,3mg; Magncsi stcaratc 0.4mg. Mỗi viến nang GRAFTAC 1 mg chứa: Hoạtchắtz ] mg tacrolimus (dưới dạngtacrolimus monohydrat). Tả dược: Hypromellose (Methocel E6 LV) 0,6mg; Lactose monohydrate 47,378mg; CroscarmeHose Sodỉum 0,6mg; Magncsi stearatc 0,4mg. Mỗi viên nang GRAFTAC 5 mg chứa 5 mg tacrolimus (dưới dạng tạoroiimus monohydrat). Tả dược: Hypromellose (Methocei Eó LV) 3mg: Lactose monohydrate 236,89mg; Croscarmellose Sodỉum 3mg: Magncsi stearatc 2mg. DẠNG BÀO CHẾ Viên nang cứng DÒNG GÓI Hộp 5 ví x 10 viẻn nang cni DỊNH mÊu TRỊ Dự_ phòng thải ghép ở người được ghép gan, thận hoặc tim cùng loải. _ Diêu trị thải ghẻp cùng ioải đế khảng với trị iiệư băng cảc thuôc ức chế miễn dịch khảo. LIẺU nu'ợnọ VÀ cẤcn DÙNG _ , Việc điêu_tri bảng tacrolimus đòi hới phải dược thco dõi cân thận bới các nhân viên oó đủ trinh độ chuyên môn vả được ZỉQ’ trang bị đây đủ. _ _ _ _ _ ’ Thuôc chi được kê đơn, vả câc thay đôi vẽ liệu phảp ức chê miên dịch phải dược quyêt định bời cảc bảo sĩ có kinh nghiệm trong diếư trị ức chế miễn dịch và quản lý bệnh nhân ghép. Chuyến đồi giữa cảc dạng bảo chế tacrolimus phớng thích tức thì hoặc kéo dải do vô ti_nh, khỏng chủ ý hoặc không dược giảm sảt lá không an toản. Điếu nảy có thể dẫn đến thải ghép hoặc tăng ty' iệ cảc bìến cố ngoại ỷ, bao gồm_ cả ức chế miễn dịch không đủ hoặc ức chế miến dịch quá mức, do sự khảo biệt có ý nghĩa 1âm sảng về sự ngấm thuốc toản thân với tacrolimus_ Bệnh nhân cằn dược duy trì bầng một dạng tacrolimus duy nhắt với chế độ liếu dùng hảng ngảy tương ứng; cảc thay đối về dạng bảo chế hoặc chế dộ điều trị chỉ nên dược thực hiện dưới sự giám sảt chặt _chẽ cùa một chu_yên gia ghép tạng (xem cảc phẩn CẢNH BÁO VA TIIẶN TRỌNG DẢC BH T KHI SU DỤNG vả TÁC D_ỤNỌ KHỎNG MONG " MUÔN). Sau khi chuyền đối sang bắt kỳ đạng bảo chế nảo thay thế phải thực hiện theo dỏi thuốc điếu trị và điếu chinh ' iiếu để đảm bảo duy trì sự ngắm thước toản thân với tacrolimus. Những luu y' chung Liều khời đảu khuyến cảo được trinh bảy dưới dậy dược dự định chi đùng như một hướng dẫn. Việc đùng thuốc tacrolimus chủ yếu phải được dựa trẻn đảnh giả lâm sảng vê th_ải ghép vả khả nảng đung nạp ớ mỗi bệnh nhân riêng biệt, được hỗ trợ bời sự theo dõi nổng độ trong mảu (xem dưới đây về nông độ đảy mục tiếu trong mảu toản phấn được khuyến cảo). Nếu có cảc dấu hiệu lâm sáng về thải ghép rõ rảng, nến xom xét thay đối chế dộ đỉếu trị ức chế miễn dịch. Taoroiimus có thế dược dùng đường tĩnh mạch hoặc đường uống. Nói chung, việc dùng thước có thể bắt đầu bằng đường uống; nếu cần thiết, dùng thuốc chứa trong viên nang đã được tạo thảnh hỗn dịch trong nước qua đặt ống thông mũi dạ dảy. Tacroiimus thường được dùng kết hợp với cảc thuốc ừo chế miễn dịch khác trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật. Liều tacrolimus có thể thay đối tùy thuộc vảo chế độ đìếu trị ửc chế miễn dịch được chọn. Cảch _dùng Khuyến cảo sử dụng lìếu uống hảng ngảy chia iảm 2 Ịần (ví dụ buối sáng vả buổi tối) Nến uống viên nang ngay iặp tức sau khi tháo viên nang ra khòi vi. Viên nang nến được nuốt với chất lớng (tốt nhắt lả nước). Thỏn_g thường nên dùng viên nang khi dạ dảy rông hoặc uống it nhắt 1 giờ trước hoặc 2~3 giờ sau bữa" an để đạt được sự hẳp thu tối da (xem phần CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỌNG HỌC) Thời gian đùng thuốc Dế ngãn ohặn thải _ghép, phải đuy trì sự ức chế miễn dịch, do dó có thế không giới hạn thời gian điếu trị bằng đường uống Khuyến cáo về liếu dùng— Ghép gan Dư phòng thạ`i chép — người iớn Việc điếu trị b_ằng taoroiimus dường uống nến bắt dằu với liếu 0, 10-0, 20 mg/ngngây, được dùng chia lảm 2 iần (ví dụ buối sảng vả buối tối) Nên bắt đầu đùng thuốc khoảng 12 giờ sau khi hoản thảnh phẫu thuật. Nếu khộng thể dùng liếu nảy bằng đường uông do tình trạng lảm sảng cùa bệnh nhân, nên bắt đằu điếu trị bằng đường tĩnh mạch với liếu 0, 01- 0 05 mglkg/ngảy, được dùng truyền iiên tục trong 24 giờ. Dư ghòne thái ghép — trẻ em /ị—Ị\J HE?va AG 'ÌĨE><À_i ";J` ²² 1’ ’ 5 JJLM i `Ị ỈỉỊ ỊIÍ Tậii“i @ SANDOZ Liều uổng khởi đầu 0,30 mg/kg/ngảy nên dược dùng chia lảm_ 2 lằn (ví dự buổi sảng và buổi tối). Nếu tinh `trạng lâm sảng của bệnh nhãn không cho phép việc dùng thuốc bằng đường uống, nến khời dấu với Iiếu 0 05 mg/kg/ngảy bằng dường tĩnh mạch, được dùng truyền liẻn tục trong 24 gỉờ. Điếu chinh liếu trong ziai đoan sau ghép ở người lớn vả trg' em Liều tacrolimus thường đuợc giảm xuộng trong giai đoạn sau ghép. Trong một số trường hợp, có thế ngưng cảc thuốc điếu trị ức chế miến dịch đang dược dùng dồng thời, dẫn dến đơn trị liệu bằng tacrolimus. Sự cải thiện tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thế lảm thay dối dược động học cùa tacrolimus vả có thế cần dìều chinh liếu lhêm. Điếu tri lhải ghép — người lớn và trẻ em Tăng liếu tacrolimus, bổ sung liệu phảp corticosteroid vã đưa vảo sủ dụng một liệu trinh ngắn kháng thể đơn dòng/đa dòng. tắt cả đến dược sư dụng dễ xử trí cảc tình huống thải _.ghép Nếu ghi nhặn các dấu hiệu về dộc iính (ví dụ cảc phản ứng phụ rõ rệt — xem phẩn TÁC DỤNG KHÒNG MONG MUÔN), có thế cân phải giảm liếu tacrolimus. Khi cần thiết chuyền đối sang điếu trị bảng tacrolimus, nẻn bắt đầu diếư trị với lỉếu khới đẳu đường uống được khuyến cáo cho sự ức chế miễn dịch ban đầu. Đế biết thém thông tin về sự chuyển đối điếu trị từ ciclosporin sang tacrolimus, xem phần dưới đây “Điếu chinh liếu Ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt". Khuyến cáo về liếu dùng — Ghép thận Dư ghòne thải ehép — nzười lởn Việc điếu trị b_ảng tacrolimus dường uống nến bắt đầu vởi Iiếu 0, 20-0, 30 mg/kg/ngảy, dược dùng chia Iảm 2 lần (ví dụ buối sảng vả buối tối). Nên bắt dầu d_ủng thuốc trong vòng 24 giờ sau khi hoản thảnh phẫu thuật. Néu không _thế dùng liếu nảy bằng đường uông do tình trạng lâm sảng của bệnh nhân nên bắt đầu diếư trị bằng đường tỉnh mạch với liếu 0, 05- 0, IO mg/kg/ngây, được truyền liên tục trong 24 giờ. Dư phò_nư thải ghẻQ ~ trẻ cm l.` iếu uông khởi đẩu 0, 30 mg/kg/ngảy nến được chia lảm_ 2 lần (ví dụ buối sảng vả buối tối). Nếu tình trạng \âm sảng cùa bệnh nhân không cho phép việc dùng thuốc bằng dường uổng, nên dùng Iiếu khới đẩu 0,075-0,100 mg/kg/ngảy bằng đường tĩnh mạch, dược dùng ti_'u_yến liên tục trong 24 gi_ờ. Diều chinh Iiếu trong eiai đoan sau ghép ớ neười lớn vả trẻ em Tacrolimus thường được giảm Iiếu trOng giai đoạn sau ghép; trong một số trường hợp, có thể dùng cảc thuốc diếư trị ức chế miến dịch khảo, chuyến sang sử dụng liệu pháp đơn trị liệu tacrolimus hoặc liệu phảp điếu trị kép kểt hợp các thuốc ức chế miến dịch trong đó có chứa tacrolimus. Sự cải thiện tình trạng cùa bệnh nhân sau ghẻp có lhế iâm thay đối được động học của tacrolimus và có thế cằn điếu chinh // | liếu thêm. Đỉếu tri thải zhc'o ~ nzười lớn và trẻ cm Tảng liếu tacrolimus, bổ sụng liệu phảp corticosteroid vã đưa vảo sử dụng một liệu trinh ngắn kháng thể đơn dòng/đa dòng tât cả đến được sử dụng để xử trí cảc tình huống thải _ghép Nếu ghi nhận cảc dắu hiệu vê dộc tính (ví dụ các phản ứng phụ rõ rệt- xem phần T_ÁC _DỤNG K_HÒNG MONG MUỐN), có thế cãn phải giảm liếu tacrolimus. Khi cẳn thiết chuyến dối sang diếư trị với tacrolimus, nên bẳt đầu điếu trị với liếu khời đầu đường uổng được khuyến cáo cho sự ửc chế miễn dịch ban đẳư. Để biết thêm thông tin về chuyến đối từ điếu trị với ciclosporin sang tacrolimus, xem phần dưới đây “Điếu chinh Iỉếu ớ các nhóm bệnh nhãn đặc biệt”. Khuyến cảu vế liếu dùng — Ghép tim Dư phòng thải ghếp —- người lớn Tacrolimus có thế dược dùng với liệu pháp dẫn nhập kháng thế (cho phệp bắt đẩu chậm việc điếu trị bằng tacrolimus) hoặc ở những bệnh nhân òn định vế iâm sảng mả khòng có cảm ứng khảng thể Sau liệu phả_p dẫn nhập khảng thế, nên bắt đầu điếu trị bằng tacrolimus đường uống với liếu 0.075 mglkg/ngảy được dùng chia lảm 2 lẳn (ví dự buổi sảng vả buổi tối). Nên bắt đằu sư dụng trong vòng 5 ngảy sau phẫu ihuặt ngay khi iình trạng lâm sảng cùa bệnh nhân dã òn định Nếu không thể dùng liếu nảy bằng đường uông do tình trạng lâm sảng cùa bệnh nhân nẻn bắt đầu điếu trị bằng đường lỉnh mạch với ]ỉều_ 0,01- 0, 02 mg/kglngây, được dùng truy ền _liên tục trong 24 giờ. Một chiến lược điếu trị khác dã được công bố trong đó tacgolimus dược dùng đường uống trong vòng 12 giờ sau khi ghẻp. Cách tiếp cặn nảy dảnh cho những bệnh nhân không có rối loạn chức năng cảc cơ quan (ví dụ rôi loạn chức năng thận) Trong trường hợp đỏ, một liếu uông tacroiimus khới đầu 2—4 mg/ngảy được dùng kết hợp với mycophcnolat mofctỉl vả corticosteroid hoặc kết hợp với sirolimus vả corticosteroid Dư phòng thải zhép — trẻ em Tacrolimus đã được sử dụng củng hoặc không cùng với liệu phả_p dẫn `nhập khảng thế trong ghép tim ở trẻ em. Ở nhủng_ bệnh nhân không điều trị dẫn nhập khảng thế, néu việc điếu trị _bằng tacrolimus được bắt đầu bằng đường tĩnh mạch, liếu khời đầu khuyến cáo lả 0, 03—0, 05 mgz'kg/ngảy, dược dùng truyế_n liên tục trong 24 giờ nhằm _đạt được nông độ tacrolimus trong máu toản phần lả l5- 25 ng/ml. Bệnh nhân nên dược chuyến sang diếư trị bằng đường uổng ngay khi tình trạng lâm sảng cho phép. Liều điếu trị đường uông đầu tiến nến là 0,30 mglkg/ngảy, bắt đẩu 8- l2 giờ sau khi ngừng điếu trị bằng đường tĩnh mạch. Sau liệu phảp dẫn nhập kháng mẻ, nểu khởi đầu điếu ưị bằng đường uống, liếu khới đầu khuyến cảo lả 0,10—0,30 mg/kg/ngảy, được chia lâm 2 lằn (ví dụ buổi sảng vả buồi tối). Diều chinh liếu trong eiai đoan sau ehé_n ở neười lởn vả trẻ cm Liễu tacrolimus thường được giảm xuống trong giai đoạn sau ghép. Sự cải thiện tinh ưạng cùa bệnh nhân sau ghẻp có thế ]ảm thay đồi được động học của tacrolimus vả có thể cần điếu chinh liếu thếm [/ Diều tri thải zhéo — nzười lớn vả trẻ cm T_ăng liếư tacrolimus, bổ sung liệu phảp corticosteroid vả dưa vảo sử dụng một liệu trình ngắn khảng thế đơn dòng/đa dòng, tẩt cả đến dược sử dụng để xử trí cảc tinh huống thải ghép. Ó bệnh nhân người lớn được chuyến đổi sang tacrolimus, liếư uống khới đầu 0,15 mglkg/ngảy nên được dùng chia lảm 2 lần (ví dụ buối sáng vả buối tối). Ó bệnh nhân trẻ em dược chuyến đối sang tacrolimus, liếư uống khới đầu 0,20-0,30 mglkg/ngảy nên dược chia lảm 2 lẩn (ví dụ buổi sảng vả buổi tối). Dế biểt thêm thõng tin về sự chuyến đối từ diếư trị với ciclosporin sang tacrolimus, xem phần dưới đây “Điếu chinh iiếu ớ cảc nhỏm bệnh nhân đặc biệt". Khuy_ển cảu vế lỉểu dùng— Điếu trị thải ghếp- cảc ghép cùng loải khác Khuyến cáo liếư dùng đôi với ghép phổi, tụy vả ruột được dựa trên dữ _liệu còn hạn chế của các thử nghiệm lâm sảng theo thời gian. Ó bệnh nhân ghép phối tacrolimus dã được dùng với liếư uống khời dầu Iả_ 0,10—0, IS mg/kg/ngảy, ở bệnh nhân ghẻp tụy với liếư uổng khới đầu là 0,2 mg/kg/ngảy vả ớ bệnh nhân ghẻp ruột với liếư uống khới dầu lả 0,3 mglkglngảy. Diều chỉnh liếu ở cảc nhỏm bệnh nhân đặc biệt Bệnh nhân suv zan Có thế cằn phải giảm iiếu ở bệnh nhân bị suy gan nặng dề duy trì nồng độ điếu trị đáy trong mảu Ở trong khoáng mục tiếu dược khuyến cảo. Bếnh nhân suv thân Vì dược động học của iacroiimus không bị ảnh hướng bới chức năng thận, không cẩn điểu chinh liếu. luy nhiên, do tiếm năng độc hại với thận của tacrolimus, khuyến cáo lheo dõi cẩn thận chức năng thận (do nong dộ creatinine huyết thanh nhiếư lần, tinh độ thanh thải creatinine và theo đõi lượng nước tiều). Bênh nhân trẻ em Nói chung, bệnh nhân trẻ em cần sứ dụng liều cao hơn IV; - 2 lần so với liếư ớ người lớn để đạt được nổng dộ trong máu tương đương . Bênh nhân cao tuối Hiện nay không có bằng chứng cho thấy cần điếu chinh lìếu dùng' 0 bệnh nhân cao tuổi Chuvến dối từ ciclosp_ori … Cần thận trọng khi chuyền từ điếu trị dựa trên ciclosporin sang diếư trị dựa trén tacrolimus cho bệnh nhân (xem phần CẢNH BẢO VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI SỬ DỤNG vả TUONG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHẢC vÀ CÁC DANG TƯONG TÁC KHÁC). Nến bắt đầu trị liệu bầng tacrolimus sau khi xem xét nồng dộ ciclosporin trong mảu vả t_ình trạng iâm sảng cùa bệnh nhãn. Nên trì hoãn việc dùng thuốc khi có tăng nổng độ ciclos_porin trong mảu. Trong thực tế, điều trị bằng tacrolimus đã được bắt dầu l2 24 giờ sau khi ngừng dùng ciclosporin. Cẩn tiếp tục theo dõi nổng dộ ciclosporin trong mảu sau khi ch_uyến đối vì _độ ihanh thải cùa ciclosporin có thế bị ảnh hướng Khuyến cáo về nồng độ tổi thiếu cùa thuốc trong máu toân phần Việc dùng thuốc trước hết phải được dựa trên đảnh giả lâm sảng vê thải ghép và khả năng dung nạp ớ mồi bệnh nhân riêng biệt. Như một sự hỗ trợ để tối ưu hóa việc dùng thuốc, hiện có một số thứ nghi_ẹm miễn dịch để xác định nồng độ của tacrolimus irong máu toản phẩn bao gồm cả thử nghiệm miễn dịch gắn enzyme trên vi hạt (MFJA) bản tự động. So sánh nổng độ từ cảc dữ liệu t_rong y văn đã cớng bố với các trị sò theo từng cá nhân trong thực hảnh lâm sảng nến được đánh giá thận trọng và sử dụng kiến thức về cảc phương phảp thử nghiệm. Trong thực hảnh lâm sảng hiện nay, nồng độ trong mảu toản phần được theo dõi bằng cách sử dụng p_hưtmg phảp thử nghiệm miễn dịch Cần theo dõi nồng độ tối thiếu cùa tacrolimus trong máu toản phần trong giai đoạn sau _ghép. Khi dùng thuốc đường u_ốn_g nên xác định nông độ tối thiếu trong máu vảo thời điểm khoáng 12 giờ sau khi dùng thuốc, ngay trước líếu tiểp theo. Số lần theo dõi nổng độ trong mảu nến dựa trên như cầu lâm sảng. Vì tạcroiimus iả thuốc có độ thanh thải thắp, phái mất vải ngảy sau khi chinh liếư mới ghi nhặn dược sự thay đổi rõ rảng cùa nổng độ thuốc. Nên theo dõi nống dộ tối thiếu trong mảu khoảng 2 Iấnltuằn trong giai đoạn sớm sau ghép vả sau đó theo dõi định kỳ trọng thời gian điếu trị duy tri. Cũng cân theo dõi nông dộ tối thiếu cùa tacrolimus trong mâu sau khi diếư chinh iiều, thay đổi chế độ điếu trị ức chế miễn dịch hoặc sau khi dùng kết hợp với cả_c chất có thế lảm thay đối nống độ của tacrolimus trong mảu toản phần (xem phần TUONG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TUONG TÁC KIIẢC) Phân tich nghiến cứu lâm sâng cho thấy rằng đa số bệnh nhãn có thế được quản lý thảnh công nếu duy trì được nồn ộ tối thiểu cùa tacrolimus dưới 20 ngfml Cần xem xẻt tinh trạng lâm sảng cúa bệnh nhãn khi diến giái nông độ trong mảu oản phần. ' 'lrong thực hảnh lâm sảng, nổng độ tối thiếu trong mảu toản phần thường ớ trong khoảng 5 20 ng/ml ở người được ghép an và 10- 20 nng ở người dược ghép thận vả tim trong giai đoạn sớm sau ghép Sau đó, trong thời gian điều trị duy tri, độ trong mảu thường ở trong khoảng 5—15 ng/ml ở người được ghép gan, thận vả tim. CHÔNG cui ĐỊNH Quả mân với tacrolimus hoặc_cảc macrolide khác. Quả mẫn với bẩt kỳ thảnh phân nảo cùa tả dược. CẨNH BÁO VÀ THÀN TRỌNG ĐẶC BIẸT KHI SỬ DỤNG Trong giai đoạn ban đau sau ghẻp,_ cẳn tiến hảnh theo dõi thướng xuyên_ cảc thông số sau đãy: huyết ap, điện tâm đồ (ECG), tỉnh trạng thần kinh vả t_hị giảc, nông dộ gluc_ose huyết lủc đỏi, các chất điện giải (dặc biệt lả kali), xét nghiệm chức nảng gan vả thận, cảc thông số huyết học cảc trị sô đông mảu vả xảc định protein huyết tương. Nếu thắy cảc thay đổi có ý nghĩa lâm sảng nên xem xét điếu chinh chế độ điếu trị ức chế miễn dịch. M wr @ SANDOZ Cảc sai sót về thuốc đã dược quan sải thắy, bao gồm thay thể giữa cảc dạng bảo chế tacrolimus phóng thích tức thì hoặc phóng thích _ke'o dải do vô tình, khô_ng chủ ý hoặc không được _giảm sảt Điếu nảy đã _dẫn dến các biến cố ngoại ỷ nghiêm trọng, bạo gổm cả thâi ghép hoặc các_ tảc dụng phụ khảo có thế là hậu quả _cùa sự ngắm thuốc __không đủ hoặc ngâm thuốc quá mức với tacrolimus. Bệnh nhân cần được duy trì bằng một dạng bảo chế tacrolimus duy nhất với chế dộ liếư dùng hảng ngảy tương ứng; cảc thay đối về dạng bảo chế hoặc chế độ diếư ưị chỉ nến được thực hiện dưới sự giảm sảt chặt chẽ của một chuyên gia ghẻp tạng (xem các phẩn LIẺU LƯỢNG VÀ CẢCH DÙNG vả TÁC DỤNG KHÓNG MONG MUÔN). Nên trảnh dùng cảc chế phẳm thảo dược có chứa chiết xuất cây họ Ban St John’ s Won (Hypericum perj'oratum) hoặc cảc chế phẩm thảo dược khảc khi đang dùng tacrolimus do ngụy cơ tương tảc dẫn đến Iảm giảm nông độ của lacrolimus trong mảu vả giảm hiệu quả lãm sảng cùa tacrolimus (xem phần TƯỢNG TÁC VỚI CẢC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DANG TƯỢNG TẢC KHÁC). Vì nồng độ của tacrolimus trong mảu có thể thay đối trong bệnh cảnh tiêu chảy, khuyến cảo theo dõi đặc biệt nồng dộ cùa tacrolimus khi bệnh nhân bị tiếu chảy. Nên trảnh dùng kết hợp _ciclosporin vả tacrolimus và phải theo dõi cần thận khi đùng tacrolimus cho những bệ_nh nhân thớc đây đã được điếu _trị b_ằng ciclosporin (xem cảc phần LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DUNG vả TUONG TẢC VOI CÁC THUỐC KHẢC VÀ CẢC DANG TƯONG TÁC KHẢC) Phi đại tâm thẳt hoặc phì đại vảch liến thắt, được báo cáo iả bệnh cơ tỉm, đã được quan sát thấy trong những trường hợp hiếm gặp Hầu hết _các trướng hợp có thể hồi phục, xảy ra chủ yêu ở trẻ em có nông độ đảy của tacrolimus trong mảu cao hơn nhiếư so với nồng độ tối đa dược khuyến cáo Cảc yếu tố khảc đă được quan sảt lảm tăng nguy cơ bị cảc tình trạng lâm sảng nảy bao gồm bệnh tim có từ trước, sử dụng corticosteroid, tăng huyết ảp, rối loạn chức nảng thận hoặc gan, nhiễm trùng. quá tải dịch và phù. Do đó, cần theo dõi những bệnh nhân có nguy cơ cao, đặc biệt lả trẻ nhỏ vả những người đang được điếu trị ức chế miến dịch đảng kế, sư dụng các ư… thuật như siếu âm tim hoặc diện tâm đề trước vả sau ghép (ví dụ lần dầu lủc 3 thảng vả sau dó Iủc Ọ-12 tháng). Nếu cảc bẩt thường tiến triển, nên xem xét giảm liếư tacrolimus hoặc thạy đối diếư uị sang một thuốc ức chế miến dịch khác, Tacrolimus có thế lảm kẻo dải khoảng QT nhưng tại thới diếm nảy thiếu bằng chứng dáng kể về việc gây ra xoắn đinh (Torsadcs de Pointes). Cần thận trọng ớ những bệnh nhân đã được chấn đoản hoặc nghi ngờ có hội chứng Q] dải bẩm sinh. Dã có báo cáo những bệnh nhân điếu trị bằng tacrolimus xuất hiện cảc rối loạn tăng sinh tế bảo lympho liên quan với virus Epstein- Barr (EBV) Các bệnh nhân c_huyến sang điếu trị bảng tacrolimus không nên được trị liệu kháng tế bảo lympho đổng thòi. Đã có bảo cáo ở những trẻ rắt nhớ (< 2 tuổi), EBV-VCA am tinh có tãng nguy cơ phảt triến các rõi loạn tảng sinh trị bằng tacrolimus. Trong thời gian diểu trị khuyến cáo theo dõi cấn thặ_n EBV- PCR. EBV- PCR dương tinh có thể kéo dai trong vải thảng vả vẽ bản chắt không phải lả biều thị của bệnh tăng sinh tế bảo lympho hoặc u lympho Đã có bảo cảo những bệnh nhân điếu trị bằng tacrolimus xuất hiện hội chứng “bệnh não phia sau phục hổi” (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome). Nếu bệnh nhân dang dùng tacrolimus có cảc triệu chứng cho thấy có bệnh năo phia_ sạu phục hổi như nhức dầu, thay đổi trạng thải tinh thần, cơn co giật và rối loạn thị _giảc, cân thực hiện cảc phương pháp chần doán hinh ảnh (ví dụ chụp cộng hướng tử- MRI). Nếu bệnh não phía sau phục hồi đã được chằn đoản, nên kiếm tra huyết áp đẩy dù vả ngứng dùng tacrolimus toân thân ngay lặp tức Hầu hết bệnh nhân phục hổi hoản toản sau khi các biện pháp xử lý thich hợp được thực hiện. Những bệnh nhãn được điếu trị bằng thuốc uc chế miễn dịch, bao gồm cả Tacroiimus, 0, _5 mg, viến nạng cứng, có tinh trạng tăng nguy co bi nhiếm trùng cơ hội (vi khuẩn, nấm, virus và dộng vặt đơn bâo) Trong số những tỉnh trạng nảy lả bệnh thặn do virus BK vả bệnh não chất trắng đa ó tiến triến (PM! ) do virus .IC Những bệnh nhiễm trùng nảy thường do hệ miễn dịch bị ức chế ở mức độ cao vả có thể dẫn dển cảc tình trạng nghiêm trọng hoặc từ vong, do đó các bảc sĩ nến lưu ý ở những bệnh nhân có sụy giảm chức năng thặn hoặc có các triệu chứng thần kinh. Cũng như với cảc thuốc ức chế miễn dịch khảc, do nguy cơ tiếm ân vế cảc thay đối ảc tỉnh trên da, khuyến cáo nên hạn chế liẽp xúc với ảnh sảng mặt trời và tia tử ngoại (UV) bằng cảch mặc quần ảo bảo vệ vả sử dụng kem chống nảng có yếu tế bảo vê cạo. Cũng như với cảc hợp_chẩt ức chế miễn dịch mạnh khác, nguy cơ ung thư thứ phảt chưa được biết (xem phần TÁC DỤNG KHONG MONG MUON). Vi Tacrolimus, 0,5 mg, viên nang cứng có chứa lactose, những bệnh nhân có cảc vấn để di trưyến hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt mcn Lapp lactase hoặc kém hẳp glucose—galactose không nến dùng thuốc nây. tế bâo iympho. Vi vặy, ở nhóm bệnh nhân nảy, cằn xảc định chắc chắn huyết thanh học về EBV- VCA trước khi bắt đầu điếu/íf ’ TUONG TÁC VỚI CẢC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DANG TUONG TÁC KHẢC Tương tác về chuyển hóa Tacroiimus có trong cơ thể được chuyến hóa bới CYP3A4 ở gan Ngoài ra còn có bằng chứng về sự chuyến hỏa qua đường tiếu hỏa bới CYP3A4 ớ thảnh ruột. Sử dụng đồng thời với các thuốc hoặc dược tháo đã biết' ưc chế hoặc cảm ứng CYP3A4 có ihề ảnh hướng đến sự chuyến hóa cùa tacrolimus, do đó lảm tảng hoặc g_iảm nồng độ tacrolimus trong máu Vì vậy khuyến cáo theo dõi nổng độ tacroiimus trong mảu bẩt cứ khi nảo cảc chẳt có tiếm năng lảm thay đối sự chuyến hóa_ CYP3A được sử dụng đồng thời vả diếư chinh liếư tacrolimus thích hợp để duy tri nồng độ tacrolimus tương tự (xem phẩn LIẺU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG vả CÀNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG DẶC BIỆT KHI SƯ DỤNG). Chắt ừc chế sư chuv ến hóa Trên lâm sảng cảc chẳt s_au đáy đã cho thấy lảm tãng nồng dộ tacrolimus trong máu: Tương tác mạnh đã được quan sảt thẩy với các thuốc khảng nấm như ketoconazoi, fiuconazol, itraconazol vả voticonazol, erythromycin lả khản sinh nhỏ_m macrolid hoặc chắt ức chế HIV protease (ví dụ ritonavir). Sử dụng đồng thời với cảc chắt nảy có thể can giảm liếư tacrolimus gỂm như' 0 tắt cả các bệnh nhân. Tương tảc yêu dã được quan sát thắy vởi clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin. nicardipin, diltiazem, verapamil. danazol. ethinylestradiol, omeprazol vả net“azodOn. \\ Ệặ SANDOZ In vitro cảc chắt sau dây đã cho thẩy lả những chẳt ức chế tiếm năng sự chuyến hóa tacrolimus: bromocriptin, cortison, dapson, ergotamin, gestoden, Iidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam, niivadipin, norethindron, quinidin, tamoxifcn. (triacetyl) olcandomycin. Dã có bảo cáo nước bưới lảm tăng nổng dộ tacrolimus trong mảu, vì vậy nến tránh. Chẳt cảm ửng sư chuvến hòa Trên lâm sảng cảc chất sau đây dã cho thấy lảm giảm nồng độ tạcrolimus trong máu: Tương tác mạnh đã được quan sảt t_hấy với rifampici_n phenytoin hoặc chiết xuất cây họ Ban St John s Won (Ilypericum perforarum), có thế cần phải tãng liếư tacrolimus ớ hằu như tất cả bệnh nhân Cảc _tương tảc có ý nghĩa lâm sảng cũng được quan sát thấy vởi phenobarbital. I" iều corticosteroid duy tri đã cho thấy lảm giảm nông độ tacrolimus trong mảu Sử dụng liếư cao prcdnisolonc hoặc mcthyipređnisolon đế điếu trị thải ghép câp cớ tiếm năng lảm tăng hoặc giảm nồng độ cùa tacrolimus trong mảu. Carbamazepin, metamizol vả isoniaziđ có tiếm nâng iảm giảm nồng dộ tacrolimus. Tảc dung của tacrolimus trên sư chuyến hóa của cảc thuốc khác Tacrolimus đã được biết là một chất ức chế CYP3A4; vì vậy dùng đổng thời tacrolimus với cảc thuốc chuyến hóa bời CYP3A4 có thế ảnh hướng dến sự chuyến hỏa cùa các thuốc nảy. Thời gian bán hủy của ciclosporin kéo dải khi tacrolimus được _dùng đổng thời. _Ngoải ra, tác dụng dộc hại với thận hiệp đồnglphụ trợ có thể xảy ra Vì những ly do nảy, khòng khuyến cáo sử dụng kết hợp ciclosporin vả tacrolimus vả cần thặn _trọng khi dù_ng tacrolimus cho _những bệnh nhãn trước đãy đã dược diều trị bầng ciclosporin (xem phẩn LIẺU LƯỢNG VÀ CÀCH DUNG vả CẢNH BẢO VA THẶN TRỌNG DẬC BIỆT KHI SỬ DỤNG). Tacrolimus đã cho thắy lảm tảng nồng độ phenytoin trong máu. Vì tacrolimus có thế lảm giảm độ thanh thải của cảc thuốc trảnh thai gốc steroid dẫn dên tăng nổng độ cùa hormon, cằn đặc biệt thận tr_ọng khi quyết định vế cảc biện phảp trảnh thai. Sự hiếu biết vế tương tác giữa tacrolimus vả statin còn hạn chế. Các dữ liệu hiện có cho thấy dược động học cứa statin phần lớn khỏng hị thay đối do việc dùng kết hợp với tacrolimus Cảc dữ liệu trên động vật cho thẳy tacrolimus có khả năng lảm giảm độ thanh thải vả lảm tăng thời gian bản hủy của pentobarbital vả phenazon. Cảc tương tảc khác dẫn đến những tảc dung có hai trên lâm sảng Sử dụng đồng thời tacrolimus với cảc thuốc có tảc dụng độc hại với thận hoặc dộc hại thần kinh có thề iảm tăng những tác dụng nảy (ví dụ aminoglycosid, thuốc ửc chế gyrase, vancomycin, cotrìmoxazol, thuốc khảng viêm không steroid (NSAID), í [ ganciclovỉr hoặc aciclovir]. /__/ứ Độc tính với thận tảng lên đã được quan sải thẩy sau khi dùng amphotericin B vả ibuprofen kết hợp với tacrolimus. Vì việc điếu trị bảng tacrolimus có thể iiến quan với tăng kaii huyết hoặc có thế [ảm tăng thêm sự tãng kali huyết có từ trước, cẩn trảnh hẩp thụ lượng kali cao hoặc các thuốc lợi tiếu giữ kali (ví dụ amilorid, triamteren hoặc spironolacton). Cảc thuốc ửc chế miễn dịch có thể ảnh hướng dến đảp ứng với sự tiếm chùng, viếc tiêm chủng trong khi điếu trị bằng tacrolimus có thế ít hiệu quả. Nên trảnh đùng vaccin sống giảm độc lực. Xem xét sư gắn kết với grotein Iacrolimus gắn kết mạnh với protein huyết tương. Nên xem xét các tương tác có thế có với _các thuốc khảc đã biết có ải lực cao với protein huyết tương (_ví đụ các thuốc khảng viêm không steroid (NSAID), thuốc chống đông dạng uống hoặc thuốc chống dải thảo dướng dạng uống). PHỤ NỮCỎ THAI vÀ CHO CON BỦ Các dữ liệu trên người cho thấy tacrolimus đi qua nhau thai Dữ liệu còn hạn chế _tù người được ghép tạng cho thắy khỏng có bằng chứng về tăng n_guy cơ bị cảc tảc dụng có hại lến quá trình mang thai và kết quả thai kỳ khi điếu trị bằng tacrolimus so với các thuốc ức chế miến địch khảo. Cho đển nay, không có cảc dữ liệu dịch tễ học khảc liên quan Diều trị bẳng tacrolimus ở phụ nữ mang thại có_ thế được xem xét khi không có điếu trị thay thể an toản hơn vả khi iợi ích dự kiến vượt trội hon so với nguy cơ tiếm ẩn dối với thai nhi. Trong trường hợp phơi nhiễm thuốc trong m cung, khuyến cảo theo dõi trẻ sơ sinh về cảc tác dụng phụ tiểm nảng cùa tacrolimus (dặc bíệt lả tảc dụng trên thận) Có nguy cơ sinh non (<37 tuần) cũng như tăng k_aii huyết ớ trẻ mới sinh (tỳ iệ &] ll trc“ sơ sinh, tức [ả 7,2%), tuy nhiến diếư nảy sẽ tự trở về bình thường. Ó chuột cống vả thớ, tacrolimus gây ra độc tinh đối với phõi/thai với liếư đã được chứng minh lả độc đối với mẹ (xem 5.3). Tacrolimus ảnh huờng đến khả năng sinh sản ờ chuột đực (xem phần 5.3). Cho con bú Các dữ liệu ớ người cho thấy tacrolimus được bải tiết vảo sữa mẹ. Vì không thế ioại trứ tác dụng có hại trên trẻ sơ sinh, phụ nữ không nên cho con bú khi đang điếu trị bằng tacrolimus TÁC DỘNG TRÊN KHẢ _NÃNG LÁ! xe vÀ _VẬN HÀNH MÁY MÓC 'Iacrolimus có thể gây ra rối Ioạn thị giảc vả thần kinh Tảc động nảy có thể tăng lên nếu tacrolimus được dùng kẻm với rượu. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÔN Các dữ liệu về phản ứng phụ của cảc thuốc ức chế mìễn dịch thường khó thiết lập do bệnh lý có từ trước vả việc sử dụng dồng thời nhiếu loại thuốc. Nhiếu phản ứng phụ cùa thuốc được nêu dưới đáy có thể hồi phục vả/hoặc đáp' ưng với viếc giảm liếư Dùng đường uổng dường như có tỷ lệ phỉ“… ứng_ phụ thắp hơn so với dùng đường tĩnh mạch. Các phản ửng phụ của thuốc được liệt kê dưới đây theo thứ tự giảm đần vế tần suất xảy ra: rắt thường gặp (>1/10); thường gặp (>l/IOO đến lll. 000 đến lz IO. 000 đến 7- > t.) … z< … Jl _ÍI J-i i'-J é 1 ' . \1 1 TT i & SANDOZ Ở những bệnh nhãn ghép gan ốn định, sinh khả dụng dường uống cùa tacrolimus giảm khi thuốc được dùng sau một bữa ăn có chất béo vừa phải (34% calo) Sự giảm AUC (27%), Cmax (50%) vả tăng tmax (173%) trong mảu toản phần iả rõ rệt Trong một nghỉến cứu trên bệnh nhân ghép thận on định dược dùng tacrolimus ngay sau một bữa điếm tám kiến lục địa tiếu chuẩn, hiệu quả trến sinh khả dụng đường uống it rõ rệt hơn Sự giảm AUC (2- 12%), Cmax (15 38%) và tăng tmax (38- 80%) trong mảu toản phần là rõ rệt. Dòng chạy cùa mật không ảnh hướng đến sự hẩp thu tacrolimus. Có sự tướng quan mạnh gỉữa AUC vả nổng độ đảy trong máu toản phần ở trạng thái òn định. Vì vậy việc theo dõi nớng độ trong mảu toản phần đem lại một ước lượng tốt về sự ngâm thuốc toản thân Phân bố vả thải trừ Ở người, sự phân bố tacrolimus sau khi truyền tĩnh mạch có thế được mô tả dưới dạng hai pha. Trong đại tuần hoản, tacrolimus gắn kết mạnh với hồng cầu dẫn đến một tỷ lệ phân bố khoảng 20:1 về nồng độ trong máu toản phần/huyết tương. Trong huyết tương, tacrolimus gắn kết cao với protein huyết tương (> 98,8%), chủ yếu với albumin huyểt thanh vả u-1-acid glycoprotein. Tacrolimus được phân bố rộng rãi trong cơ thế. Thể tích phân bổ dựa trên nổng độ trong huyết tương ốn định vảo khoảng 1300 lit (ở những người khớc mạnh). Cảo dữ liệu tương ứng dựa trến máu toân phẫn trung binh lả 47,6 iit. Tacroiimus là một chắt có độ thanh thải thẩp. Ở những người khóe mạnh, dộ thạnh thải toân thân (TBC) trung bỉnh dược ước tỉnh từ nổng độ trong mảu toản phần lả 2,25 lit/giờ. Ở những bệnh nhãn người lớn ghép gan, thận vả tim, đã quan sát thẩy cảc trị số 4,1 lit/giờ, 6, 7 liƯgiớ và 3,9 lít/giờ tương ứng. Những bệnh nhân trẻ cm được ghép gan có độ thạnh thải toản thân xắp xi gấp 2 lần ớ bệnh nhân người lớn ghép gan. Cảc yếu tố như nồng độ hacmatocrit vả protein thắp dẫn đến tăng phẳn không kết hợp của tacrolimus, hoặc chuyến hóa tăng do corticosteroid lá nguyên nhân cùa tôc độ thanh thải cao hơn đã quan sảt thắy sau khi ghép Thời gian bản hùy cùa tacrolimus dải vả hay thay đối. Ở những người khóc mạnh, thời gian bán hủy trung binh trong mảu toản phần vảo khoảng 43 giờ. Ô bệnh nhân ngưới lớn vả trẻ cm ghép gan, thời gian bản hùy trung bình lãi 1 1,7 giờ vả 12,4 giờ tương ứng, so với 15,6 giờ ở bệnh nhân người lớn được ghép thận. Tốc độ thanh thải tăng góp phần vảo thời gian bản hủy ngắn hon đã quan sảt thây ở người được ghép. Chuvến hóa và biến đồi sinh hoc Tacrolimus được chuyến hóa phần lớn ở gan, chủ yếu bời cytochrorne P450- 3A4. Tacrolimus dược chuyến hóa đảng kế ớ thảnh một Có một sô chắt chuyến hóa đã được xảc định. Chỉ một trong sổ nảy đã được chứng minh in vitro lá có hoạt tinh ức chế miến dịch tương tự như của tacrolimus. Cảo chất chuyến hóa khảo chi có hoạt tinh ức chế miễn dịch yếu hoặc không có. Trong đại tuần hoản, chỉ một trong câc chất chuyến hớa không hoạt tính hiện diện ở nồng độ thẩp. Vì vậy, cảc chất chuyến hóa không gỏp phần vảo hoạt tinh dược lý cùa tacrolimus. T__hải trữ Sau khi đùng tacrolimus có gắn phóng xạ lC đường tĩnh mạch vả đường uống, hầu hết phóng xạ được thải trừ trong phản. Khoảng 2% phóng xạ dược thải trừ trong nước tiêu. Dưới 1% tacrolimus ớ dạng khóng đồi được phảt hỉện trong nước tiêu vả phân, cho thẫy tạcrolimus gần như dược chuyến hóa hoản toân trước khi được đảo thải: mặt lá đường thải trừ chính TƯỚNG KY Tacrolimus không tượng hợp với PVC. Óng thông, ống tiêm vả cảc thiết bị khảc được sử dụng để chuẩn bị hoặc sử dụng hỗn dịch của thảnh phân chứa trong viên nang Tacrolimus không nến chứa PVC. HAN DÙNG 24 thảng kế từ ngảy sản xuất Khỏng dùng thuốc dã quá hạn sử đụng in trên bao bi. BẢO QUẢN _ _ _ Bảo quản ớ nhiệt độ không quá 30°C. Giữ thuốc trong bao bì gôc đê trảnh âm. NHỮNG LƯU Ý ĐẶC BIỆT Thuốc nây chỉ dùng theo dơn của bác sỹ Không dùng thuốc khi quá hạn sử dụng đượt.` ghi trên bao bi. Đế thuốc xa tầm tay trẻ em. Đọc k` huứng dẫn sử dụng trước khi dùng Nếu can thệm thông tin xin hỏi ý kiến cứa bác sỹ Bẩt kỳ thuốc nâo không dùng hoặc chẩt thải phải được hủy của dịa phuơng. Ngảy phảt hảnh thông tin: 1 thảng 2 năm 2012 PHÓ cục TRUỚNG /[/fp :ụ: f,ỳ_4,,,…er, H,I~Ji Y,ei CEL1_«ỆrỢ`B"-J i