Graftac

nộ Y TẾ q _ ('l_'C QUÁN LÝ nựợc e…íw ĐÃ PHÊ DUYIỈT ị 11 mg 1 E ` Lí… dấuqlẻlléí sox: xx—xxmxx & sumoz “' “Ẹ…Ỉ' ẺÀ- ' ` 1]ưtmg ' zouuvs V ……ijMw os Lặcum g ơ²DIIDJĐ Mỗi vỉên ncng chức ]mg tocrolimus (dưới dọng tocrolimus monohydrơtel › Chỉ định cóch dùng, chống chỉ định: xỉn xem tờ hưởng dổn sử dụng › Để xu !õm ìoy ừẻ em. Đọc kỹ hưùìg dõn sử dụng ìrước khi dùng. Bõo quỏn ở nhiệt độ không quá 30°C. . Giữ fhuổc ìrong buc bì gổc để trónh ổm. * Số lô SX, NSX, HD xem "Lof", “Mon.", "Exp." trên boo bì. \ l Ngòy hết họn lò ngòy 0] của thđng hết họn in trên boo bì. I Cóc fhõng fin khớc xin xem ưong 'ờ hưởng dẫn sử dụng kèm theo. Grchuc° Sỏn xuốí bởi: A y [KQ , Sundoz Private Limide IỦ ỮỮỦỆ Plof No. B-A/2 & 8-8, TTC lndustriol \ DNNK² Esĩoỷe, Kolwe Block, Vllloge-Dighe, Novỉ Murnboi-4007OB, Ân Độ. | \ \ Rx-Thuốcbónfhoođơn Gruffuc® 1] mg › Tocrolimus lmg | \ \ ( \ 5 vì x 10 viôn nong củhg Ả \ & SANDOZ ”~4 _ `L_ j“… usxm. AG . . .. ỄHEXAL Industrlesir 2.J ặ 83507 Holzkẻfđìen _] Ỉ Tel. 000 24-965—0 .` ’ " Descriptionỉ FOILTACROLIMUSCAPI MG 1 S4MM E1 BD SAP Code: 46065278 Scope: BD c 1 '“ÊẦụ '? ’a.› `_ãinndx Pum- LimưanJmiL J LMxp ơ ,_—. ấugr… o ỉệ Batch and Expiry win be aophec ln accordance vnth T6069 Ảì SANDOZ @ FOI296.00 48ủ5278 Dimenslon: 71x57mm Material Specs: Foi!Widthz1S4mm PRC Foõl Alu 20Micron wih 7 gsm HSL Coatíng Desigan olding: Pa ntone Shade No…z Pan Black Pharma Code: 857 Printing Should be as per appWed artworks: Braìlle No.: Overprinting lnstruction/Format: If Requined on Foil only: L_.… . ”" lndusưicstr. ²5 ffl … 'HEX'A`ỹ 63607 Holzkirdìen [ Ẩl_f Tol oeoza-eoa—o' & SANDOZ Rx Thuốc bán theo đơn Hướng dẫn sử dụng TÊN THUỐC VÀ THÀNH PHÀN Mỗi viên nang GRAFTAC 0,5 mg chứa: Hoạt chất: 0,5 mg tacrolimus (dưới dạng tacrolỉmus monohydrat). Tá dược: Hypromelìose (Methocel Eó LV) 0,3mg; Lactose monohydrate 48,489mg; Croscarmellose Sodỉum 0,3mg; Magnesỉ stearate (),4mg. Mỗi vỉên nang GRAFTAC ] mg chứa: Hoạt chẩt: ] mg mcrolimus (duới dạng tacrolỉmus monohydrat). Tá dược: Ilypromellose (Methocel F.6 LV) 0,6mg; Lactose monohydrate 41378mg; Croscarmellose Sodỉum 0,6mg; Magnesi stearate 0,4mg. Mỗi viên nang GRAFTAC 5 mg chứa 5 mg mcrolimus (dưới dạng tacrolìmus monohydrat). Tá dược: Hypromellose (Methocel F.6 LV) 3mg; Lactose monohydrate 236,89mg; Croscarmellose Sodỉum 3mg; Magncsi stearatc 2mg. DẠNG BÀO cnt: Viên nang cửng BÓNG GÓI Hộp 5 vi x [0 viên nang CHỈ DỊNH ĐIÊU TRỊ Dự phòng thâi ghẻp ở người được ghẻp gan, lhận hoặc tim cùng loải. Điểu ưị thải ghép cùng Ioảì dể khảng với ưị liệu bằng các thuốc ức chế miễn dịch khác LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG Việc diều trị bằng tacrolỉmus đòi hỏi phải dược theo dõi cấn thận bời cảc nhân viên có dù trinh độ chuyên môn vả được ưang bị đầy đù. Thuốc chi dược kê dơn, vả các thay đội vè liệu ppáp ức chế miễn dịch phải được quyết định bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong diêu trị ức chê miễn dịch vả quản lý bệnh nhân ghép. Chuyến dối giữa các dạng bảo chế tacrolimus phóng thích tức thì hoặc kéo dải do vô tình, không chủ ý hoặc không được giảm sát lá không an toản. Điều nây có thể dẫn đển thải ghẻp hoặc tãng tỷ lệ cảc biến cố ngoại y', bao gổm cả ức chế miễn dịch không dù hoặc ủc chế miễn dịch quá mức, do sự khác bỉệt có ý nghĩa lâm sảng về sự ngẩm thuốc toản thân với tacrolimus. Bệnh nhãn cần được duy trì băng một dạng tacrolimus duy nhất với chế dộ liều dùng hảng ngảy tương ứng; các thay đổi về dạng bâo chế hoặc chế độ đìều trị chỉ nên được í ỸÍ `.HE ® @ SANDOZ thực hiện dưới sự gỉảm sảt chặt chẽ của một chuyên gỉa ghép tẹng (xem các _phần CẢNH BẢO VÀ FIIẬN TRỌNG DẬC BIẸT KHI SỦ DUNG vả 1ÁC DỤNG KHONG MONG MUÔN). Sau khi chuyển dối sang bẩl kỳ dạng bỉ… chế nảo thay thể. phải thực hiện theo dõi thuốc diều lrị vả đìều chinh liều dề đảm bảo duy trì sự ngấm thuốc toản thân với tacrolimus Những lưu ý chung Liều khới đầu khuyến cáo dưth trinh bảy dưới đây được dự định chi dùng như một hướng dẫn. Việc dùng lhuốc tacrolimus chủ yêu phải được dục trên đảnh giả lâm sảng về lhải ghép vả khả nãng dung nạp ở mỗi bệnh nhân riêng bìệl được hỗ trợ bời sự lth dõi nồng độ m›ng máu (xem dưới dãy về nồng dộ dáy mục tiêu trong máu toản phần dược khuyến cáo). Nếu có các dấu hiệu lãm sảng về lhảì ghẻp rõ ráng. nén xem xét thay dồi chế dộ diểu lri ức chế miễn dich. Tacrolimus có thế được dùng dưởn tĩnh mạch hoặc dường uống. Nói chung, việc dùng lhuốc có thể bắt đầu bằng đường uổng; ncu cần thiểt, dùng thuốc chứa trong vỉên nang đã được [ạo thảnh hỗn dịch trong nước qua đặt ong thông mũi dạ dây. Tacrolimus thưimg được dùng kết hợp với cảc thuốc ức chế miễn dịch khác trong giai doạn đẩu sau phẫu thuật. Liều lacrolimus có thể thay đối tùy thuộc vâo chế dộ diều trị ức chế miễn dich được chọn. Cảch dùng Khuyến cáo sử dụng liều uống hâng ngây chia lảm 2 lần (ví dự buổi sáng vá buối tối) Nên uông viên nang ngay Iập tức sau khi thảo vỉên nang ra khói vỉ. Viên nang nên được nuốt với chất lỏng (tốt nhẫt lả nước). Thông thường nên dùng viên nang khi da dây rỗng hoặc ưống ít nhất I giờ trước hoặc 2-3 gỉờ sau bữa ăn để đạt được sự hâp … tối da (xem phấn CAC ĐẶC TINH DƯỢC DỌNG HỌC). Tbời gian dùng thuốc Để ngãn chặn thâi ghép, phái duy trì sự ức chế miễn đìch, do đó có thể không gìớỉ hạn thời gian điều lri bằng dường uống. Khuyển cảo về liều dùng— Ghép gan Dư ghòng thải ghép ~ người lớn Việc điều trị bằng tacrolìmus đường uống nên bắt đầu với liều 0, 10— 0,20 mg/kg/ngảy, được dùng chia lâm 2 lần (ví dụ buồi sáng vả buối tối). Nên bắt đằu dùng thuốc khoảng 12 giờ sau khi hoản thảnh phẫu thuật. Nền không thể dùng liều nảy bầng đường ưống đo tình trạng lâm sảng của bệnh nhân, nên bắt đẩu dìểu lrị bằng đường tĩnh mạch với lìều 0,01 —0, 05 mglkg/ngảy, được dùng truyền lỉên tục lrong 24 giò. Dư ghòng thải ghép — t_rẻ cm fƯl( & SANDOZ Liều uống khởi dầu 0.30 mg/kg/ngảy nên dược dùng chia lảm 2 lần (ví dụ buối sáng và buối tối). Nếu tinh trạng lâm sảng của bệnh nhãn không cho phép vìệc dùng thuốc bằng dường uống, nên khời đầu với liễu o.os mg/kglngây bằng đường tĩnh mạch, được dùng truyền liên tục trong 24 giờ. Điều chịgh lỉều ưong gigi đoan sau ghẻp ở ngugi lg vg` trẻ cm Liều tacmlimưs thường được giám xuống trong giai đoạn sau ghép. Trong một số trường hợp, có mề` ngưng các thuốc diều trị ức chế miễn dịch dang được dùng dông thời, dẫn dến đơn trị liệu băng tacmlimus. Sự cái thiện tình ưạng cưa bệnh nhân sau ghép có thề lâm thay đổi dược động học của tacrolìmus và có thẻ cấn điêu chỉnh lìều thêm. Điều tri thải ghép - người lớn và trẻ em Tăng liễu tacrolimus, hố sung lỉệu pháp corticosteroid vã đưa vảo sử dụng một liệu trình ngắn kháng lhế đơn dònglđu dòng tẳt cả đều dược sủ dụng để xử trí các tình huống thải ghép. Nếu ghi nhận các dấu hiệu về độc tính (ví dụ các phản ứng phụ rõ rệt — xem phần TÁC DỤNG KHÓNG MONG MUÔN). có mè cẩn phải gỉám lỉều tacrolimus. Khi cần thỉểt chuyền đối sang điều trị bảng tacrolimus, nên pảt dẩu điều trị với liều khời đầu đường uống được khuyến cảo cho sự ửc che miễn dịch ban đâu. Dế biết thém` thông tinyề sự chuyển dồi điều trị từ ciclosporìn sang tacrolimus, xem phần dưới đây “Điêu chỉnh lỉẽu Ở các nhóm bệnh nhân đặc biệl". Khuyến câo về Iiếu dùng - Ghép thặn Dư ghỏng thải ghép - neười lớn Việc điều trị bầnỄ tacrolimus đường uổng nên bắt đầu với Ijều 0.20—0,30 mg/kg/ngảy, dược dùng chủ Iảm 2 1 n (ví dụ buối sảng vả buối tối). Nên bãt dâu dùng ư…óc trong vòng 24 giờ sau khi hoản thảnh phẫu thuật. Nếu không thệ dùng liều nảy bằng đườnẵ uống do lình trạng lâm sảng cùa bệph nhân. nên bắt đẩu điêu trị bâng đường tĩnh mẹch với lieu 0,05-0JO mg/kg/ngảy. được truyền liên tục ưnng 24 gìờ. Dư ghòng thái ghég ~ trẻ em Liều uống khờỉ đầu o.so mglkg/ngây nên được chia lảm 2 lần (ví dự buổi sjmg và buổi tối). Nếu tình trạạg lâm sảng của bệnh nhân không cho phép việc dùng thuốc băng đường uổng, nên dùng liêu khờỉ dầu 0,075-0,100 mg/kg/ngảy băng dường tĩnh mạch, được dùng ưuyển liên tục trong 24 giờ. Diều chinh liều trong giai đoan sau zhég ở người lởn vả trẻ em , ’r'“ /ié ìl_~.t"ll & SANDOZ Tacrolimus thường được giám Iìểu trong gỉai doạn sau ghép. Trong một số trường hợp, có thề ngưng các thuốc điểu trị ủc chế miễn dịch đang được dùng, khi dó tacroiimus lá thuốc cơ bản trong Iỉệu phảp diều trị kép Sự cái thiện tình trạng cùa bệnh nhân sau ghép có thế lảm thay dối dược động học của tacrolimus và có thế cần diều chinh liều thêm. Điều tri thải zhég - ngườíJớn và trẻ cm Tảng liều tacrolimus, bổ sung liệu pháp corticosteroid vã đưa vảo sử dụng một liệu trinh ngắn kháng thể đơn dònglđa dòng, tất cả đều dược sử dụng để xử trí các tinh huống thải ghép. Nếu ghi nhận cảc dấu hiệu về độc tính (ví dụ các phản ứng phụ rõ rệt — xem phần TÁC DUNG KHÔNG MONG MUÔN), có thể can phải giâm lìều tacrolìmus. Khi cần Jthiết chuyền dội sang điểu trị với tacrolimus, nên bắt đầu điểu trị với Iỉều khời đằu đường uông được khuyên cáo cho sự ức chế míễn dịch bun đầu. Đế biểt thêm thông tin về chuyển dối từ điều trị với ciciosporin sang tacrolímus, xem phần dưới đây ““Điều chinh liều ở các nhỏm bệnh nhãn đặc biệt" Khuyến cáo về liều dùng - Ghép tim Dư ghòng thải ghép — người lớn Tacrolỉmus có thể được dùng với liệu pháp dẫn nhập khảng thể (cho phép bắt đầu chậm việc diều trị bẳng tacrolimus) hoặc ở những bệnh nhân ổn định về lâm sảng mã không có cảm ứng kháng thề. Sau liệu pháp dẫn nhập khảng thề, nên bắt đầu điều trị bằng tacrolimus dường uống với liều 0,075 mglkg/ngảy được dùng chia iảm 2 \ần (ví dụ buổi sáng và buổi tối). Nên bắt đầu sử dụng trong vòng 5 ngăy sau phẫu thuật ngay khi tình trạng lâm sảng của bệnh nhân đã ổn định. Nếu không thể dùng lỉều nây bằng đường uống do tinh trạng lâm sảng cùa bệnh nhân. nên bắt đấu điều trị bằng dường tĩnh mạch với liều 0,01 —,0 02 mg/kg/ngảy, được dùng truyền liên tục tmng 24 giờ Một chiến lược điều trị khác đã được cộng bố trong đó tacrolimus dược đùng đường uống trong vòng 12 giờ sau khi ghép. Cách tiêp cận nây dảnh cho những bệnh nhân không có rối loạn chức nãng cảc cơ quan (Ví dụ rối loạn chức nãng thận). Trong trường hợp dó, một liều uống tacrolimus khời đầu 2-4 mglngảy được dùng kết hợp với mycophenoiat mofetil vâ corticosteroid hoặc kết hợp với sirolimus vả codicosteroid. Dư phòng thải ghég — trẻ em Tacrolimus đã được sư dụng cùng hoặc khỏng cùng với lỉệu phảp dẫn nhặp kháng thể trong ghép tim ở trẻ cm. Ở những bệnh nhân khỏng diều trị dẫn nhập kháng thể, nếu việc diều ửị bằng tacrolimus dược bắt đầu bằng đường tĩnh mạch, liều khởi đầu khuyến cáo lẻ 0, 03-0 05 mglkg/ngảy, dược l_.((Q '. "I’ ll \ & SANDOZ dùng truyền liên tục trong 24 giờ nhằmđạt được nồng dộ tacrolìmus trong máu toản phần iả 15-25 ng/ml. Bệnh nltán nẻn được chuyên sang điều trị bằng dường uống ngay khi tinh trạng lãm sảng cho phép. Liều diển trị đường uống đẳu tiên nên là 0.30 mg/kg/ngảy. bắt đầu 8-12 giờ sau khi ngừng điều trị bằng đường tĩnh mạch. Sau liệu phảp dẫn nhập kháng mé, nếu khời đầu điều trị bằng dường uống. liều khởi đầu khuyến cáo lả o,to-o,so mg/kglngảy, dược chỉ:: iảm 2 lần (ví dụ buối sáng vả buổi tối). Điểu chinh liễu trong gíai đoạn sau ghép sĩ người lởn và trẻ cm Liều tacmlimus thường được giảm xuống trong giai doạn sau ghép. Sự cải thiện tinh trạng của bệnh nhân sau ghép có thế lảm thay dôi dược động học của tacrolỉmus và có thế cần điều chinh 1ỉêu thêm. Điểu tri lhái ghép … người iởn vá trẻ cm Tăng liểư tacrolimus, bổ sung liệu pháp corticosteroid vả dưa vảo sư đụng một iiệu trinh ngắn kháng thê đơn dònợđa dòng, tất cả đều được sử dụng để xử trí cảc tinh huống thái ghép. Ở bệnh nhin người lớn được chuyền_đổi sang tacrolimus, Iìểụ uống khời đẫu 0,15 mglkg/ngây nên được dùng chia lảm 2 lãn (ví dụ buổi sáng và buối tôi). ở bệnh nhân ưe cm được chuyển đổi sang tacrolỉmus, nèu uống khới đầu o,zo-o,so mg/kglngảy nên được chia lảm 2 lân (ví dụ buồi sáng và buổi tôi). Để biểt thêm `thông tin về sự chuyền dối từ diều trị với ciclosporin sang tacroiimus, xem phần dưới đây ““Điều chinh liêu ở các nhóm bệnh nhân đặc bíệt”. Khuyển cáo về liều dùng — Điều trị thải ghép - các ghẻp củng Ioâỉ khảc Khuyến cáo iỉều dùng đối với ghép phổi, tụy vả ruột được dựa trên dữ liệu còn hạn chế cùa các thử nghiệm lâm sảng theo thời gian. 0 bệnh nhăn ghẻp phổi, lacroiimus dã được dùn với liều uống khởi dầu lả 0,10-0,15 mglkg/ngảy, ở bệnh nhân ghép tụy với liều uống khời dau là 0.2 mglkglngảy vả ở bệnh nhân ghẻp ruột với liều uông khởi đâu iả 0.3 mglkglngảy. Điều chỉnh liều ởcủc nhỏm bệnh nhân đặc biệt Bênh nhân suv gan Có thể cần phải giảm liều ở bệnh nhân bị suy gan nặng để duy trì nồng dộ điều trị đáy trong mảu ở trong khoảng mục tiêu được khuyến cáo. Bênh nhân suỵ thân Vi dược động học cúa tacrolimus không bị ảnh hưởng bời chức năng thặn, không cần điểu chinh iiồu. Tuy nhiên. do tiềm năng độc hại vởi thận cùa tacrolimus, khuyến cảo theo dõi cẩn thặn chức năng thặn (đo nồng độ creatininổ huyết thanh nhiều lần, tinh độ thanh thải creatinine vả theo đõi lượng nước tiểu). Ỉ _sz Ổ SANDOZ Bênh nhân trẻ em Nói chung,` bệnh nhân trẻ cm cần sử dụng liều cao hơn 1'/z - 2 lần so với liều ở người lớn để đạt được nông độ trong máu tuong đương . Bênh nhân cao tuổi liiện nay không có bằng chứng cho thẩy cần điều chinh liều dùng ở bệnh nhân cao tuổi. Chuyển đổi từ ciclosgrin Cần thận trọng khi chuyến từ điểu trị dựa trên ciclosporin sang điều trị đựa trên tacrolimus cho bệnh nhân (xem phần CÀNH BÁO VÀ THẶN TRỌNG ĐẶC BIỆT K… SỬ DỤNG vả TƯONG TÁC VỚI cÁc THUỐC KHẢC VÀ cÁc DANG TƯONG TÁC KHẢC). Nên bắt đầu trị liệu bằng tacrolỉmus sau khi xem xét nồng độ ciclosporin trong máu và tinh trạng lâm sâng của bệnh nhãn. Nên trì hoãn việc dùng thuốc khi có tăng nổng độ ciclosporin trong máu. Trong thực tế, điều trị bẵng tacrolimus đã được bắt đầu 12-24 giờ sau khi ngừng dùng ciclosporin. Cần tiếp tục theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu sau khi chuyến đổi vì độ thanh thải của ciclosporin có thể bị ánh hưởng. Khuyến cáo về nồng độ tối thiểu của thuốc trong máu toân phần Việc dùng thuốc trước hết phải được dựa trên đánh giá lâm sùng về thải ghép và khả năng dưng nạp ở mỗi bệnh nhân riêng biệt. Như một sự hỗ trợ để tối ưu hóa vỉệc dùng thuốc, hiện có một số thử nghiệm miễn dịch để xảc định nổng độ của tacrolimus trong máu toản phẩn bao gồm cả thử nghiệm miễn dịch gắn enzyme trên vi hạt (MEIA) bản tự động. So sánh nổng độ từ các dữ iiệu trong y văn đã công bố vởi các trị số theo từng cá nhân trong thực hânh lâm sảng nên được đánh giá thận trọng và sử dụng kiến thức về cảc phương pháp thử nghiệm. Trong thực hảnh lâm sâng hiện nay, nồng độ trong máu toản phần được theo dõi bằng cách sử dụng phương pháp thử nghiệm miễn dich. Cần theo dõi nồng độ tối thiểu của tacrolimus trong mảu toản phần trong giai đoạn sau ghép. Khi dùng thuốc đường uống, nên xác đinh nồng độ tối thiều trong máu vảo thời điểm khoáng 12 giờ sau khi dùng thuốc, ngay trước liều tiếp theo. Số lẳn theo dõi nồng dộ trong máu nẽn dựa trên như cầu lâm sảng. Vi tacrolimus lá thuốc có độ thanh thải thắp, phải mẫt vải ngây sau khi chỉnh liều mới ghi nhận được sự thay đối rõ râng của nổng độ thuốc. Nên theo dõi nồng dộ tối thiếu trong máu khoảng 2 1ần/tuẫn trong giai đoạn sớm sau ghép và sau đó theo dõi định kỳ trong thời gian điều trị duy trì. Cũng cần theo dõi nồng độ tối thỉểu cùa tacrolimus trong máu sau khi điều chỉnh liều, thay đối chế độ điều trị ức chế miễn dịch hoặc sau khi dùng ket hợp với các chất có thế iảm thay đồi nổng độ cùa tacrolimus trong mảu toản phấn (xem phần TƯỢNG TÁC VỚI cÁc muóc KHẢC VÀ CẢC DẠNG TƯONG TẢC KHAC). . a - /1 v— & SANDOZ Phân tích nghiên cứu lâm sâng cho thấy rằng đa số bệnh nhãn có thể được quản iý thảnh công nểu duy trì được nồng độ tối thiểu của tacrolimus dưới 20 n ml. Cẩn xem xét tình trạng lâm sâng cùa bệnh nhân khi diễn giải nồng độ trong máu toản phan. Trong thực hảnh lâm sảng, nồng độ tổi thiều trong máu toản phần thường ở trong khoảng 5—20 nglml ở người được ghép gan và 10-20 nglml ở người được ghép thận và tim trong giai doạn sớm sau ghép. Sau đó, tmng thởi gian điều trị duy tri. nồng độ trong máu thường ở trong khoảng 5-15 ng/ml ở người được ghép gan, thận và tim. CHỐNG cm ĐỊNH Quá mẫn với tacrolimus hoặc các macroliđđ khác. Quá mẫn với bẩt kỳ thảnh phần nảo cùa tá'duớc. CẨNH BÁO VÀ THẶN TRỌNG ĐẶC BlẸT KHI sử DỤNG Trong giai đoạn han đầu sau ghép. cần tiến hảnh theo dõi thườn xuyên các thông số sau đây: huyết ảp, diện tâm đồ (ECG), tình trạng thần kinh vả thị giác nẵng độ glưcose huyết lủc đói, cảc chẩt điện giái (đặc biệt lả kali), xét nghiệm chức năng gan và thận, các thông số huyết học, các lrị số đõng máu và xác định protein huyết tương Nếu thẩy các thay đổi có ý nghĩa lâm sảng. nên xem xét điều chinh chế độ điểu trị ức chế miễn dịch. Các sai sòt về thuốc đã được quan sảt thấy, bao gồm thay thể giữa các đạng bảo chế tacrolimus phóng thích tức thì hoặc phóng thích kẻo dâi do vô tinh không chủ ý hoặc không được giám sảt. Điều nảy đã đẵn đến các biến cố ngoại ý nghỉêm uọng. bao gốm cá thải ghép hoặc các tác dụng phụ khác có thể là hậu quả của sự ngắm thuốc không đủ hoac ngấm thuốc quá mức với tacro1imus. Bệnh nhân cần dược duy tri bằng một đụng bảo chế tacrolimus đuy nhất với chế độ liều dùng hảng ngảy tượng ửng; các lhay dồi vê dẹng bảo chế hoặc chế độ điều tri chi nên được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của một chuyên gia ghẻp tạng (xem cảc phẫn LIÊU LUỌNG VÀ CÁCH DÙNG vả TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÔN). Nên tránh dùng các chế phẩm thảo duợc có chứa chiết xuất cây họ Ban St. John’ s Won (Hypericum perforaIum) hoặc cảc chế phẩm tháo dược khảc khi đang dùng tacrolimus do nguy co tương tác dẫn đến lảm giảm nồng của tacrolỉmus trong inảu vả giảm hiệu quả lâm sảng của tacrolimus (xem phẫn TƯỜNG TẮC VỚI CÁC THUỐC KHẨC VÀ CAC DANG TƯỢNG TẢC KHÁC). Vi nổng độ cùa tacrolimưs trong máu có thể thay đổi trong bệnh cảnh tiêu chảy, khuyến cáo theo đõi đặc biệt nồng dộ của tacrolimus khi bệnh nhân bị tiêu chảy. Nên tránh dùng kết hợp ciclosporin vả tacroiimus vả phai theo dõi cấn thặn khi dùng tacrolimus cho những bệnh nhân trước đây đã được điếu trị bằng ciclos orin (xem các phần LIÊU LƯỢNG VÀ CẢCH DÙNG vè TƯONG TẢC VỚI CẢC THU C KHẢC VÀ CÁC DẠNG TƯỢNG TÁC KHẢC). Phi đại tãm thẩt hoặc phi đại vách liên thất, được báo các lá bệnh cơ tim, dã được quan sảt thẩy trong những tmt'mg hợp hiếm gặp. Hầu hềt các trường hợp có thể hồi phục, xảy ra chủ yếu ở trẻ cm có nông dộ đáy của tacrolimus trong máu cao hơn nhiều so vởi nông độ tối đa _ Má ….-r I & SANDOZ được khuyến cáo. Cảc yểu tố khác đã được quan sát lâm tăng nguy cơ bị cảc tinh trạng lâm sảng nảy bao gồm bệnh tim có từ trước sử dụng corticosteroid, tãng huyết áp, rối loạn chức năng thận hoặc gan, nhiễm trùng, quá tải dịch vả phù Do đó, cần theo dõi những bệnh nhân có nguy cơ cao, đặc biệt lả trẻ nhỏ và những người đang được điều trị ức chế miễn dịch đáng kế, sử dụng các thủ thuật như siêu âm tim hoặc điện tâm đồ trước vả sau ghép (ví dụ lần đầu lúc 3 thảng va sau đó lúc 9- 12 tháng). Nếu các bất thường tiến triển nên xem xét giảm liều tacrolimus hoặc thay đồi điếu trị sang một thuốc ức chế miễn dịch khác. Tacrolimus có thể lảm kéo dải khoảng QT nhưng tại thời diểm nảy thiếu bằng chứng dáng kể về việc gây ra xoắn đinh (Torsades de Pointes). Cần thận trọng ở những bệnh nhân đã được chấn đoán hoặc nghi ngờ có hội chứng QT đải bấm sinh Đã có báo cáo những bệnh nhân điều trị bằng tacrolimus xuất hiện cảc rối loạn tăng sinh tế bảo lympho liên quan với virus Epstcin- -Barr (EBV). Các bệnh nhân chuyền sang điều trị bằng tacrolimus không nên dược trị liệu khảng tế bảo lympho đổng thới. Đã có bảo cáo ở những trẻ rất nhỏ (< 2 tuối) EBV-VCA am tính có tăng nguy cơ phải triền cảc rối Ioạn tăng sinh tể bâo iympho Vì vậy, ở nhóm bệnh nhãn nây, cần xác định chắc chắn huyết thanh học về EBV- VCA trước khi bắt đầu diều trị bảng tacrolimus. Trong thời gian diều trị, khuyến cáo theo dỏi cẩn thận EBV PC R EBV- PCR dương tính có thể kéo dải trong vải thảng vả về bản chất không phải là biểu thị cùa bệnh tãng sinh tế bảo iympho hoặc u lympho. Đã có báo cáo những bệnh nhân diều trị bằng tacrolimus xuất hiện hội chứng “bệnh não phía sau phục hồi“ (PRES- posterior reversiblc cncephalopathy syndrome). Nếu bệnh nhân đang dùng tacrolimus có các triệu chứng cho thẩy có bệnh não phia sau phục hồi như nhức đầu, thay đổi trạng thái tinh thần, cơn co giật và rối Ioạn thị giác cần thực hiện cảc phương pháp chấn đoản hình ảnh (ví dụ chụp cộng hưởng từ- MRI). Nếu bệnh não phía sau phục hổi đã được chẩn đoản nên kiềm tra huyểt ảp dầy đủ và ngừng dùng tacroiimus toản thân ngay lặp tức. Hằu hết bệnh nhân phục hổi hoản toản sau khi các biện pháp xử [ý thích hợp được thực hiện. Những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm cả Tacrolimus, 0,5 mg, viên nang cứng, có tinh trạng tăng nguy cơ bị nhiễm trùng cơ hội (vì khuấn, nấm, virus và động vật đơn bảo). Trong số những tinh trạng nảy là bệnh thận do virus BK và bệnh năo chất trắng đa 0 tiến triến (PML) do virus JC. Những bệnh nhiễm trùng nùy thường do hệ miễn dịch bị ức chế ở mức độ cao và có thể dẫn đền các tình trạng nghiêm trọng hoặc tử vong, do đó cảc bác sĩ nên lưu y ở những bệnh nhân có suy giảm chức nãng thận hoặc có các triệu chứng thần kinh. Cũng như với các thuốc ức chế miễn dịch khác do nguy cơ tiềm ẩn về các thay dối ảc tính trẽn da, khuyến cáo nên hạn chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và tia tử ngoại (UV) bằng cách mặc quấn áo bảo vệ và sử dụng kem chống nắng có yếu tố bảo vệ cao Cũng như với các hợp chất' ưc chế miễn dich mạnh khác, nguy cơ ung thư thứ phát chưa được biết (xem phần TÁC DỤNG Kl- -IÔNG MONG MUÔN) Vì Tacrolimus, 0,5 mg, viên nang cứng có chứa lactose, những bệnh nhân có các vấn để di truyền hiểm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt men Lapp lactose hoặc kém hấp glucose-galactose không nên dùng thuốc nảy. @ & SANDOZ TươNG TÁC VỚI cAc muộc KHÁC VÀ cẢc DẠNG TƯỢNG TÁC KHẢC Tươn tác về chu ền hỏa Tacrolimus cỏ trong cơ thể được chuyến hóa bới CYP3A4 ở gan. Ngoài ra còn có bằng chứng về sự chuyến hóa qua đườn tiêu hóa bới CYP3A4 ớ thảnh ruột. Sử dụng đồng thời với các thuốc hoặc dược thảo đã biet ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến sự chuyến hóa của tacrolimus, do dó lảm tăng hoặc giâm nồng độ tacrulimus trong mảu. Vì vậy khuyến cáo theo dõi nỏng độ tacroiimus trong máu bẫt cứ khi nâo cảc chất có tiềm năng lảm thay đồi sự chuyển hóa CYP3A dược sứ đụng dồng thời vả diều chinh liều tacrolimus thich hợp để đuy tri nồng độ tacrolimus tượng tự (xem phẩn LIÊU LƯỢNG VÀ CẢCH DÙNG vả CANH BAO VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIẸT KHI SỬ DỤNG) Chất ’ưc chế sư chuyển hỏa Trên lâm sảng các chất sau đây đã cho thấy lảm tăng nồng độ tacrolimus trong mảu: Tương tác mạnh đã duợc quan sát thấy vởi các thuốc kháng nấm như kctoconazoi, fluconazol, itraconazol vả voriconazol erythrom cin lả kháng sinh nhỏm macrolid hoặc chắt ức chế HIV proteasc (vỉ đụ ritonavir). Sử dụng đong thời với các chất nây có thể cần giảm liều tacroiimus gân như ở tắt cả các bệnh nhăn Tương tảc yếu đã được quan sát thắy với clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin, diltiazcm, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omcprazol vả nefazodon. In vitro các chất sau đây đã cho thấy là những chất ức chế tiềm năng sự chuyển hóa tacrolimus: bromocriptin, cortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, mỉdazoiam, nilvadipin, norethindron, quiniđin, tamoxifen, (triacetyl) oleandomycin. Đã có báo cáo nước buới lảm tăng nổng độ tacrolimus trong máu, vi vậy nên tránh. Chẩt câm ứng sư chuvền hỏa Trên lâm sảng cảc chẩt sau đây da cho thấy lảm giảm nồng độ tacrolimus trong mảu: Tương tác mạnh dã được quan sát thấy với rifampicin, phenytoin hoặc chiết xuất cây họ Ban St. John’ s Won (Hypericum perforatum), có thế cẩn phải tăng liều tacrolimus ở hầu như tất cả bệnh nhân. Các tương tác có ý nghĩa lâm sảng cũng dược quan sát thấy với phcnobarbital. [ iềư corticosteroid duy tri đã cho thẩy lảm giãm nồng độ tacrolimus trong máu. Sử dụng liều cao prednisolone hoặc methylprednisolon để điều trị thải ghép cấp có tiềm năng him táng hoặc giâm nồng độ của tacrolimus trong máu. Carbamachin, mctamizol vả isoniazid có tiềm năng Iảm giảm nồng độ tacrolimus. : v - ! Ả : - ! Ẩ › Tac dung cua tacrolưnus tren sư chuyen hoa cua cac thuoc khac @ SANDOZ Tacrolimus đã được biết là một chẫt ức chế CYP3A4; vì vậy dùng đồng thời tacroiimus với các thuốc chuyến hóa bởi CYP3A4 có thể ảnh huởng đến sự chuyến hỏa của các thuốc nảy. Thời gỉan bán hùy cùa ciclosporin kéo dâi khi tacrolimus được dùng đồng thời. Ngoài ra, tác dụng độc hại Với thận hiệp dồngrphu trợ có thể xảy ra. Vì những lý do nảy, không khuyến cảo sử dụng kết hợp ciclosporin vả tacrolimus và cân thận trọng khi dùng tacrolímus cho những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng ciclosporin (xcm phấn LIÊU LUỢNG VÀ CÁCH DÙNG vả CẢNH BẢO VÀ THẶN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI SU DỤNG). Tac…limus đã cho thấy Iảm tăng nồng độ phenytoin trong mảu. Vì tacroiimus có thể lảm giảm độ thanh thải của các thuốc trảnh thai gổc steroid dẫn đến tăng nồng độ của hormon, cân dặc bìệt thận trọng khi quyêt định vẽ các biện pháp tránh thai. Sự hìếu biết về tương tác giữa tacrolimus vả statin còn hạn chế. Các dữ liệu hiện có cho thắy dược động học cùa statin phân lớn không bị thay đôi do vỉệc dùng kêt hợp với tacrolìmus. Các dữ liệu trên động vật cho thấy tacrolimus có khả năng lảm giảm độ thanh thải và 1'am ' tăng thời gian hản húy cún pentoharbital vả phenazon. (í /, Các tương tảc khảo dẫn đến những` tác dung có hai trên lâm sèt_ng Sử dụng đổng thời tacrolỉmus với cảc thuốc có tác dụng độc hại với thận hoặc độc hại thần kinh có thế lảm tăng những tác dụng nảy (ví dụ aminoglycosid, thuốc ức chế gyrasc, vancomycin, cotrimoxazol, thuốc kháng viêm không stcroid (NSAID), gancíclovir hoặc ttciclovir). Độc tính với thận tăng lên đã được quan sảt thấy sau khi dùng amphotericin B vả ibuprofen kết hợp với tacrolímus. Vi việc điều trị bằng tacroiỉmus có thế liên quan với tăng kali huyết hoặc có thế lảm tăng thêm sự tãng kali huyết có từ trước, cần tránh hấp thụ lượng kali cao hoặc cảc thuốc iợỉ tiếu giữ kali (ví dụ amilorid, triamtercn hoặc spironolacton). Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hướng đến đảp ứng với sự tiêm chùng, việc tiêm chùng trong khi diều trị bằng tacroiimus có thế ít hiệu quả Nên trảnh dùng vaccin sông gỉảm độc lực Xem xẻt sư cắn kểt vởi grotein Tacrolimus gắn kết mạnh với protein huyết tương. Nên xem xét các tương tác có thể có với các thuốc khác đã bìết có ải lực cao với protein huyết tương (ví dụ các thuốc khảng viêm không steroid (N SAlD) thuốc chống đông dạng uống hoặc thuốc chống đải thảo đường dạng uống). PHỤ NỮ có THAI VÀ CHO CON BÚ Các đữ liệu trên người cho thấy tacrolimus di ua nhau thai Dữ líệu còn hạn chế từ người được ghép tạng cho thắy không có bằng chứng ve tãng nguy cơ bị cảc tác dụng có hại lên quá trinh mang thai vả kết quả thai kỳ khi điều trị bằng tacrnlimus so với các thuốc ức chế miên Q-›I & SANDOZ dịch khảc. Cho đến nay, không có các dữ liệu dịch tễ học khác liên quan. Diều trị bằng tacrolimus ở phụ nữ mang thai có thế được xem xét khi không có điểu trị thay thể an toản hơn vả khi lợi ích dự kiến vượt trội hơn so với nguy cơ tiềm ấn đối với thai nhi. Trong trường hợp phơi nhiễm thuốc trong Iử cung, khuyến cảo theo dõi trẻ sơ sinh về các tảc dụng phụ tiềm năng của tacroiimus (đặc biệt là tác dụng trên thận). Có nguy cơ sinh non (<37 tuần) cũng như tăng kali huyết ở trẻ mới sinh (tỷ lệ 8/111 trẻ sơ sinh, tức là 7,2%), tuy nhiên diều nảy sẽ tự trở về binh thường. Ô chuột cống và thò, tacrolimus gây ra độc tính đối với phôi/thai với Iiếu dã được chứng minh là độc đối với mẹ (xem 5.3). Tacrolimus ánh hướng đến khả năng sinh sản ở chuột đực (xem phần 5. 3) ẤíCf ] / Cho con bú Các dữ lìệu ở người cho thấy tacrolimus đuợc bải tiết vâo sữa mẹ. Vi không thế loại trừ tác dụng có hại trên trẻ sơ sinh. phụ nữ không nên cho con bú khi đang dìều trị băng tacrolỉmus. TÁC ĐỌNG TRÊN KHẢ NĂNG LẢI XE VÀ VẶN HÀNH MÁY MÓC Tacrolimus có thể gây ra rối loạn thị giác vả thần kinh. Tảc dộng nảy có thể tăng 1ến nếu tacrolimus được dùng kèm với rượu. TẢC DỤNG KHÔNG MONG MUÔN Các dữ liệu về phán ứng phụ của các thuộc ức chế miễn dịch thường khó thiết lập do bệnh lý có từ trước và việc sử dụng đồng thời nhiêu loại thuốc. Nhiều phản ứng phụ của thuốc được nêu dưới đây có thể hồi phục. vả/hoặc đáp ứng với việc giảm liều Dùng đường uống dường như có tỷ lệ phản ứng phụ thẫp hơn so với dùng đường tĩnh mạch. Các phản ứng phụ cùa thuốc được liệt kê dưới đây theo thứ tự giảm đần về tần suất xảy ra: rất thường gặp (>1/10); thường gặp (>1l100 đến <1/10); ít gặp (>1l1.000 đến …o. 000 đến <… 0.00); rât hiếm gặp (<1/10.000), chưa rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có). Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng N_hư đã biết rõ đối với các thuốc ức chế miễn dịch mạnh khác, những hệnh nhân đang diều trị băng tacrolimus thường bị tăng nguy cơ nhiễm trùng (virus, vi khuân, nấm, động vật đơn bảo) Tinh trạng nhiễm trùng có săn từ trước có thể nặng thêm. Cả nhiễm trùng toân thân vả nhiễm trùng tại chỗ có thể xảy ra. Đã có bảo cáo về cảc trường hợp bệnh thận đo virus BK cũng như các trường hợp bệnh não chất trắng đa ỏ tiến triển (PML) do virus JC ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế miên dịch bao gổm cả tacroiimus. Khối u tãn sinh lảnh tính. ảc tỉnh và khômt xác đinh (bao gồm cả nang và golỵg) & SANDOZ Trên những _bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch có tăng nguy cơ phát triền các khôi u ác tỉnh. Đã_cớ bảo các về các khối u tân sinh lảnh tính cũng như ảc tinh bao gổm cả rối loạn tãng sinh tệ bâo lympho do virus Epstein-Barr (EBV) vả cảc u ác tính ở da liên quan với việc điêu trị băng tacrolimus. Rối loan máu vả hê bach huỵết: Thường gặp: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiếu cẩu, tăng bạch cầu, phân tich hồng cầu bât thường Ít gặp: bệnh đông máu. bất thướng đông máu và chảy máu, giâm toản thề huyết cầu, giâm bạch câu trung ttnh Hiếm gặp: ban xuất huyết giâm tiểu cằu huyết khối, giảm prothrombin huyết Rối loan hê miễn dich: Phản ứng dị ứng vậ phân vệ đđ được quan_sái thấy ở những bệnh nhân đ_ang điều trị bằng tacrolimus (xem phân CANH BAO VÀ THẠN TRỌNG ĐẶC BIẸT KHI sư DỤNG). Rối loan nôi tiết: Hiểm gặp: rậm lông Rối 1oan chuỵèn hỏa vả dinh dưỡng: Rất thường gặp: tinh trạng tãng đường huyết, bệnh đái tháo đường, tăng kali huyết Thường gặp: giảm magnesi huyết, giâm phosphatc huyết, giảm kali huyết, giám caici huyết, giảm natri huyết, quá tải dich, tăng acid uric huyết, giâm sự ngon miệng, chán ăn, nhiễm toan. chuyến hóa, tăng lipid huyết. tăng cholesterol huyết, tăng triglyceride huyêt, các bãt thường về đíện giái khác Ít gặp: mất nước, giảm protein huyết, tãng phosphate huyết, hạ dường huyết Rối lggg tậm thần: Rất thường gặp: mất ngủ Thường gặp: các triệu chứng lo âu, Jủ lẫn, mẩt định hướn , trầm cảm. giâm khi sắc. rối loạn khi săc, xáo trộn khí săc, ác mộng, ảo giác, i loạn tỉnh thần Ít gặp: rối loạn tãm thần Rối loan hẹ mặn kinh: Rất thường gặp: run, nhức đầu . ỈÚC & SANDOZ Thường gặp: cơn co giật, rối loạn ý thức, dị cảm và loạn cảm, bệnh thần kinh ngoại biên, chóng mặt, giảm kỹ năng viểt, rối 1oạn hệ thần kinh it gặp: hôn mê. xuất huyết hệ thằn kinh trung ương và tai biến mạch mảu năo, liệt, liệt nhẹ, bệnh não, phảt âm vả lời nỏi bẩt thường, quên Hiếm gặp: tăng trương lực Rất hiếm gặp: nhược cơ Rối 102… về mắt; Thường gặp: nhin mờ, sợ ảnh sáng, rối loạn về mắt ((Q Ỉt gặp: đục thủy tinh thể Hiếm gặp: mù Rối loan tai và mê đao: Thường gặp: ù tai Ít gặp: giảm mẫn cảm với âm thanh Hiếm gặp: điếc thần kinh cảm giảc Rất hiếm gặp: giảm thinh giác Rối Ioan tim: Thường gặp: bệnh tim thiếu mảu cục bộ (hoặc bệnh lý động mạch vânh), nhịp tim nhanh Ít gặp: loạn nhịp thất và ngừng tim, suy tim, bệnh cơ tim, phi đại tâm thất, loạn nhịp trên thất, đánh trống ngực, điện tâm đồ (ECG) bất thường, kiềm tra nhịp tim và mạch bât thường Hiếm gặp: trân dịch mảng ngoải tim Rất hiếm gập: siêu âm tim bẩt thường Rối loan mach máu: Rất thường gặp: tăng huyết áp Thường gặp: xuất huyết, biến cố đo thiếu máu cục bộ vả thuyên tắc huyết khối, rối loạn mạch mảu ngoại biên, hạ huyết âp đo mạch máu. Ỉt gặp: nhồi máu, huyết khối tĩnh mạch sâu ở chân, choáng âlo—t & SANDOZ Rốiloanhô hấ n cvảtrun thất: Thuờng gặp: khó thở, bệnh lý như mô phối, trản dịch mảng phồi, viêm họng, ho, sung huyết mũi vả viêm Ỉt gặp: suy hô hấp, rối loạn đường hô hấp, hen Hiếm gặp: hội chứng nguy kich hô hấp cấp Rối loan tiêu hóa: . . — xzọ ( _. Rẩtthờn ăzt" h',bJk " ư gg,p icucay uonnon / Thường gặp: tinh trạng viêm đường tiêu hóa, loét vả thùng đường tiêu hỏa, xuất huyết tiêu hóa, viêm Ioét miệng, cổ trướng, nôn, đau ở đường tiêu hóa, đau bụng, cảc đẩu hiệu vả triộu chứng khó tiêu, táo bón, đầy hơi, đây bụng, chướng bụng, phân lòng, các đâu hìệu và triệu chửng đường tiêu hóa Ít gặp: tắc ruột 1iệt, viêm mảng bụng, vìêm tụy cấp và mạn tính, tăng amylase huyết, bệnh trảo ngược dạ dảy-thực quản, chậm lảm rỗng dạ dảy Hiếm gặp: bản tắc ruột, u nang giả tụy Ẹối ioan gan mật: Thường gặp: men gan và chức năng gan bất thường, ứ mật vả vảng da, tổn thương tế bảo gan, viêm gan, viêm đường mật Hìếm gặp: huyết khối dộng mạch gan, bệnh gan tắc tĩnh mạch Rất hiếm gặp: suy gan, hẹp ống mật Rối loan da và mô dưới da: Thường gặp: ngứa, nổi ban, rụng tỏc, mụn trứng cá, tăng tíết mồ hôi it gặp: viêm da, nhạy cảm ánh sảng Hiếm gặp: hoại tử biếu bi nhiễm độc (hội chứng Lyell) Rất hiểm gặp: hội chứng Stevens Johnson Rối loan cơ xương kth' và mô liên kết: Thường gặp: đau khớp, co cứng cơ, đau ở chi, đau lưng Ỉt gặp: bệnh lý khởp ; lu0tll & SANDOZ Rối loan thân về tiết niêu: Rất thường gặp: suy thận Thường gặp: suy thận, sưy thận cấp, thiểu niệu, hoại tử ống thận, bệnh thận do nhiễm độc, nước tiến bãt thường, cảc triệu chứng bâng quang và niệu đạo Ít gặp: vô niệu, hội chứng urê huyết do tán huyết Rất hiếm gặp: bệnh thận, viêm bảng quang xuất huyết Rối ioan hê sinh duc vả tuvến vú: /Ỉ ỈiỊC' ji Ít gặp: thống kinh và xuất huyết tử cung Rối ioan toản thân vả tinh trang tai chỗ tiếm: Thường gặp: tinh trạng suy nhược, sốt, phù, đau vả khó chịu, phosphatase kiềm trong mảu tãng, tãng cân, rối loạn nhận thức về thân nhiệt Ít gặp: suy đa tạng, bệnh giống củm, không dung nạp nhiệt độ, cảm giác tức ngực, cảm giác bồn chôn, cảm giảc bất thường, tăng lactate dehydrogenase huyêt, giảm cân Hiếm gặp: khát, té ngã. câm giảc đè ép ở ngực, giảm khả nãng di chuyển, loét Rất hiểm gặp: tãng mô mỡ Tốn thương, neô đôc vả bỉển chứng do thủ thuât: Thường gặp: rối Ioạn chức năng cơ quan ghép nguyên phảt Các sai sót về thuốc dã được quan sát thấy, bao gồm thay thế cảc dạng bảo chế tacrolimus phóng thich tức thì hoặc phỏng thích kẻo dải do vô ý, không chủ ý hoặc không dược iảm sát. Đã có báo cáo vẽ một số trường hợp thải ghép liên quan (không thể ước tinh tần su từ cảc đữ liệu hiện có). Thỏng báo cho bác sĩ/dược sĩ các túc dụng khóng mong muốn găp phải khi sử dụng thuốc. QUÁ LIEU Kinh nghiệm về quá liếu còn hạn chế. Đã có bảo cảo một số trường hợp vô ý đùng quá liếu; các triệu chứng bao ồm run, nhức đầu, buồn nôn vả nôn, nhiễm khuân, nối mê đay, ngủ lịm, tăng nitơ urê huy t, tăng nồng dộ creatinine huyết thanh và tăng nồng độ alanine aminotransferase. ZT"HI & SANDOZ Không có thuốc giải độc đặc hiệu đối với tacrolimus Nếu quá liều xảy ra, cần tiển hảnh các biện pháp hỗ trợ toản thân vả dìếu trị triệu chứng. Dựa trên trọng lượng phân tư cao cùa thuốc dộ hòa tan trung nước kém sự gắn kết mạnh với hồng cầu vả protein huyết tượng, người ta dự đoản rằng tacrolimtls sẽ khỏng thề thấm tách được. Ở một sô ỉt những bệnh nhân có nòng độ trong huyết tưtmg rất cao lọc mảu hoặc lọc thẩm tách có hiệu quả trong việc lăm gỉảm nông độ độc. Trong trường hợp ngộ độc qua đường uống, rứa dạ dây vâ/hoặc sứ đụng chất hấp phụ (như than hoạt) có thể hữu ích. nếu được sử dụng ngay sau khi uống CÁC ĐẶC TÍNH nược LỰC HỌC Nhóm dược tý trị liệu: Thuốc ức chế calcineurin, mã ATC: 1.04AD02 Cơ chế tác dụng và tác dnng dươc lưc hoc Ó cẩp độ phân tử, tác dụng của tacrolimus dường như qua trung gỉan sự gắn kết với một cytosolic protein (FKBPIZ) chịu trảch nhiệm đối với sự tích tụ hợp chất nảy trong tế bâo. Phức hợp FKBPIZ-tacrolimus gắn kết chuyến biệt vả cạnh tranh với caicineurin vè ức chế calcỉneurin, dẫn đến ức chế đường dẫn truyền tín hiệu tế bảo T, do đó ngăn cân sự phiên mã của một tập hợp rời rạc cảc gen mã hóa iymphokìn. Tacrolỉmus là một thuốc ức chế miễn dịch rẩt mạnh và hoạt tính ức chế miễn dịch đã được chứng minh trong các thí nghiệm cả in virro vả in vivo. Đặc biệt. tacrolimus ưc chế hinh thảnh cảc tế bảo iympho độc tế bảo— loại tế bảo chủ yếu gây ra thâi ghép. Tacmlimus ức chế sự hoạt hớn tể bâo T vả sự tăng sinh tế bảo B phụ thuộc tế bảo '1 hỗ trợ, cũng như sự hinh thânh các lymphokỉne (như interleukin -2 -3 vả interferon y) vả sự biếu hiện của thụ thể intcrlcukin—Z. Kết uả tử cảc đữ liêu đã côn bố về viêc é các tang chính khác Tacroiimus đã phát triền thảnh một phư0ng pháp diều trị được chắp nhận như một thuốc ức chế miễn dịch chủ yếu sau ghẻp tụy, phối và ruột. Trong các nghiên cứu theo thời gian đã được công bố, tacrolỉmus đã được nghiên cứu như một thuốc ức chế miễn dich chủ yếu ở khoảng 175 bệnh nhân sau ghẻp phồi, 475 bệnh nhãn sau ghép tụy vả 630 bệnh nhân sau ghép ruột Nhin chung tính an toản của tacrolimus trong các nghiên cửu đã cỏng bố nảy dường như tương tự như những điều đã được báo cáo trong các nghiên cửu lớn, trong đó tacrolimus đã được sử dụng là điều trị ban đầu trong ghép gan, thận và tim. Kết quả cùa các nghiến cứu lớn nhẩt về hiệu quả trong mỗi chi dịnh dược tóm tắt dưới đây. Ghég phổi Phân tích tạm thời cùa một nghiên cứu đa trung tãm gần đây đã hi… iuận về ! l0 hệnh nhân dã trải qua chọn n ẫu nhiên 1: 1 vảo nhóm tacro1ỉmus hoặc ciclosporin. Tactolimus được bắt đẫu hằng cách truyen liên tục với 1iều 0 01—0. 03 mg/kglngảy vả tecrolimus đạng uống được dùng với liền 0, 05—0, 3 mglkg/ngảy Báo cáo cho thẩy trong vòng nãm dầu tỉẽn sau khi ghép, tỷ lệ các trường hợp thải ghép cấp đối vởi những bệnh nhân được điều trị bẳng tacroiimus thấp hơn so với ciclosporin (1 1,5% so với 22 6%) vả tỳ 1ệ thải ghép mạn tinh thitp hơn. hội chứng viêm tiếu phế quản tắc nghẽn (2, 86% so với 8,57%). Tỷ lệ sống còn 1 năm của bệnh nhân lả ,z'lZ,’ ’ / iSi SANDOZ 80,8% ở nhóm tacrolimus và 83% ở nhóm ciclosporin (Trecde và cộng sự, 3rd 1C1 San Diego, US, 2004; Abstract 22). Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác bao gồm 66 bệnh nhân được điều trị bầng tacrolimus so vởi 67 bệnh nhân được điếu trị bằng ciclosporin. Tacrolimus được bắt đầu bằng cách truyền liên tục với liều 0,025 mg/kg/ngây vả tacrolimus dạng uống được dùng với liếu 0 15 mg/kg/ngây với sự diều chỉnh liếu sau dó đến nồng độ dảy mục tiêu là 10-20 nglml. Tỷ lệ sống còn 1 năm của bệnh nhân là 83% ở nhóm tacrolimus và 71% ở nhóm ciclosporin, tỷ lệ sống còn 2 năm tương ứng lả 76% vả 66%. Cảc trường hợp thải ghép cấp tính trên mỗi 100 bệnh nhân—ngảy có số lượng ít hon` ơ nhỏm tacrolimus (0,85 trưìmg hợp) so với nhóm ciclosporin (1,09 trường hợp ) Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn đã phát triến ở 21 ,7% bệnh nhân trong nhỏm tacrolimus so với 38, 0% bệnh nhân ở nhỏm ciclosporin (p= 0 ,.025) Số bệnh nhân dang được diếu trị bằng ciclosporin cân chuyến sang tacrolimus nhiếu hơn dáng kề (n— = 13) so với sô bệnh nhân dược điều trị bằng tacrolimus chuyển sang cic1osporin (n= 2) (p 0,02) (Keenan vả cộng sự, Ann 'l`horacic Surg 1995;60:580). Trong một nghiên cứu bổ sung ở 2 trung tâm, 26 bệnh nhân dã dược chọn ngẫu nhiên vảo nhóm tacrolimus so với 24 bệnh nhân vảo nhóm ciclosporin. Tacrolimus được bắt đầu bầng cách truyền liên tục với liếu 0,05 mg/kg/ngáy vả tacmlimus dạng uống được dùng với liều 0,1-0,3 mg/kg/ngảy với sự điều chính licu sau đó đến nồng độ đáy mục tiếu lả 12-15 nglml Tỷ lệ sống còn 1 nãm lả 73,1% ở nhóm tacro1imus so với 79, 2% ở nhóm ciclosporin. Tỷ lệ không bị thải ghép cấp cao hơn ơ nhóm tacmlimus lủc 6 tháng (57, 7% so vởi 45,8%) vả 1ủc ] nãm sau ghép phổi (50% so với 33,3%) (Treedc vả cộng sự, .! Heart Lung Transplant 2001;20:51 !) Ba nghiên cứu dã chứng minh tỷ lệ sống còn tương tự. T ý lệ thải cấp có số lượng thấp hơn với tacrolimus tron tẩt cả 3 nghiên cứu vả một trong cảc nghiên cửu đã bảo cáo tỷ lệ mãc hội chủng viêm tiều phe quản tăc nghẽn thấp hơn đáng kẽ vởi tacrolimus. Ghég tuv Một nghiên cứu đa trung tảm bao gồm 205 bệnh nhân sau ghép tụy-thận đã được chọn ngẫu nhiên vảo nhóm tacrolimus (n = 103) hoặc vảo nhóm ciclosporin (n = 102). Liều uống tacrolimus khới đầu theo đề cương nghiên cứu lẻ 0 2 mg/kg/ngảy với sự diêu chinh lìếu sau đó đến nồng độ dáy mục tiêu là 8-15 ng/ml vảo ngảy thứ 5 vả 5- 10 nglml sau tháng thứ 6.1`ỷ lệ sống còn lủc 1 nãm sau ghép tụy trội hơn đảng kế trong nhóm với tacrolimus: 91, 3% so với 74, 5% với ciclosporin (p < 0 0005), trong khi tỷ lệ sống còn sau ghép thận tương tự ở cả hai nhóm. Tống cộng có 34 bệnh nhân đã chuyến điếu trị từ ciclosporin sang tacrolimus, trong khi chi 6 bệnh nhân diển trị bằng tacrolimus cần điểu trị thay thế (Bechstein vả cộng sự Transplantation 2004, 77: 122 1) M Kỉnh nghiệm lâm sảng dược công bố từ một trung tâm dơn 1ẻ về việc sử dụng tacrolimus cho điều trị ban dẩu sau ghép ruột đã cho thẩy tỷ lệ sống còn theo tính toán bảo hiếm ở 155 bệnh nhân (65 bệnh nhân ghép ruột đơn thuần, 75 bệnh nhân ghép gan vả ruột vả 25 bệnh nhân ghép nhiếu tạng) đã được dùng tacrolimus vả prcdnisone lả 75% 1ủc 1 năm, 54% lủc 5 năm và 42% lúc 10 nãm. Trong những nãm đầu liểu uống khởi đầu cứa tacrolimus là 0,3 ,r/ffzẫ- r' / 2S SANDOZ mg/kg/ngảy. Kết quả được cải thiện liên tục với kinh nghiệm ngảy cảng tăng trong qua' trinh 11 nãm. Nhiều loại kỹ thuật mới, như kỹ thuật phát hiện sớm nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) và nhiễm Cytomegalovirus (CMV), tãng cựờng hoạt động cùa tủy xương. sử dụng đaclizumab lá thuốc đối khảng interleukin-2 hỗ trợ. liếu tacrolimus khới đầu thấp hơn với nồng độ đáy mục tiêu 10-15 ng/ml vả gần đây nhắt lả chiếu xạ ghép cùng loâi đă được xem là gỏp phấn vảo kết quả cải thiện ở chỉ định nây theo thời gian (Abu- Eimagd vả cộng sự, Ann Surg 2001;234:404) Cảo dữ Iiộu dược lực học đối với ghép gan, tim và thận được tóm tắt dưới dây. Ghép Ean Hiệu quả và độ an toản cùa tacroiimus dựa trên tác dụng ức chế miễn dịch sau khi ghép gan toản bộ đủng vị trí được đánh giá dựa trên hai thử nghiệm 1âm sảng đa trung tâm, tiến cứu, phân nhóm ngẫu nhiên, không lảm mù. Nhỏm đối chứng đùng thuốc được điểu trị với phác để chứa cyc1osporin. Trong thử nghiệm lâm sâng tại châu Ẩu, bệnh nhãn được điếu trị bằng phác đồ dùng tacrolimus kết hợp với corticosteroid (n—264) hoặc cyciosporin kểt hợp với azathioprin vả corticosteroid (có hoặc không có globulin khảng tế bảo lympho) (n=265). Tỷ lệ sống cùa mô ghép (77, 5% so với 72,69%) và tỷ lệ sống cùa bộnh nhân (82, 9% so với 77,5%) được ghi nhận là tương đương giữa 2 nhóm điều trị Sự giảm đáng kể về tỷ lệ thâi ghép cấp (40, 5% so với 49. 8%), thải ghép cấp khảng trị (0 8% so với 5,3%) vả thải ghép mạn tính (1, 5% so với 5,3%) cũng đã được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng tacrolimus Trong thử nghiệm lâm sảng tại Mỹ, bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ tacrolimus- corticosteroid (n=263) hoặc phảc dộ dùng cyclosporin (chủ yếu 1ả phác để phối hợp 3 thuốc) (n=266), Tỷ 1ệ sông của mô ghép (82% so với 79%) và tỷ lệ sống của bệnh nhân (88 so với 88%) được ghi nhận lù tương đương giữa 2 nhóm điều trị. Tacrolìmus 1âm giảm có ý nghĩa tỷ lệ thải ghép cấp (68% so với 76%), thải ghép kháng corticosteroid (19% so với 36%) và thải ghép kháng trị (3% so với 15%). Hai thử nghiệm lâm sảng so sánh da trung tâm, ngẫu nhiên, không mù dược thực hiện với thận được ghép lấy từ người chết. Trong thử nghiệm lâm sâng ở Mỹ, bệnh nhân được điểu trị bằng phác đồ điều trị dùng tacrolimus (n=205) hoặc cyclosporin (n= 207) Cảc bệnh nhân cũng được điếu trị duy tri bằng azathioprin vả corticosteroid với giai doạn cảm ứng ban dầu bằng khảng thể kháng tế hảo lympho. Tỷ lệ sống cùa mô ghép (91 2% so với 87,9%) và tỷ lệ sống cùa bệnh nhân (95.6% so với 96,6%) đã dược ghi nhận là tương đương giữa nhóm bệnh nhân dùng tacrolimus vả nhóm dùng cyclosporin. Sự gìảm có ý nghĩa thái ghép cấp, khắng định thông qua sinh thiết (30, 7% so với 46,4%), tỷ 1ệ thải ghép cấp ở mửc độ trung binh đến nghiêm trọng (10, 7% so với 26,6%) và tỷ lệ phải sử dụng kháng thể khảng tế bảo lympho để điều trị thải ghẻp (10, 7 so vởi 25.1%) đã được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân điếu trị bằng tacrolimus Thử nghiệm lâm sâng tại châu Âu đã được thực hiện trên 2 nhóm bệnh nhân dược phân nhỏm ngẫu nhiên để so sánh 2 phảc đồ ức chế miễn dịch phổi hợp 3 thuốc dựa trên tacrolimus hay cyclosporin trong đó 303 bệnh nhân dùng tacrolimus và 145 bệnh nhân dùng cyciosporin. Tỷ lệ sống một năm của mô ghép (82,5% so với 86,2%) vả tỷ lệ sông thêm 1 năm của bệnh nhân M, 199.“ & SANDOZ (93, 0% so với 96 .5%) đã được ghi nhận là tương đương giữa 2 nhóm, tuy nhiên 0 nhóm dùng tacrolimus có sự giảm đáng kể tỷ lệ thải ghép cấp trong năm đầu tiên (32, 3% so với 54,5%), tỷ lệ thải ghép nhạy cảm với corticosteroid (24, 4% so với 42,1%) và tỷ lệ thải ghép khảng corticosteroid (10,2% so với 20,7%). ỦQẢ“. Hai thử nghiệm lãm sản so sảnh, ngẫu nhiên, nhãn mớ đã được thực hiện để đánh giá độ an toân và hiệu quả ức chê miễn dịch cùa tacrolimus vả cyclosporin trên phẫu thuật ghép tim toân bộ nguyên phát Trong nghiên cứu lâm sáng pha 3 được tiễn hảnh tại châu Ẩu, 314 bệnh nhân được diều trị bầng phác để cảm ứng bằng kháng thế, corticosteroid vả azathỉoprin phối hợp với tacrolimưs hoặc cyclosporin thay đổi trong vòng 18 tháng. Trong thử nghiệm iãm sâng với 3 nhóm điều trị thực hiện tại Mỹ, 331 bệnh nhân đã dùng corticosteroid vã tacrolimus kểt hợp với sirolimus. tacrolimus kết hợp với mofctil mycophcnolat (MMF) hoặc cyclosporin thay đổi kèm theo MMF trong vòng [ nãm. Trong một nghiên cứu lâm sảng pha 3 tại châu Ầu, tỷ lệ sống cùa mô ghép tại thời diềm 18 mảng sau ghép tạng tương đương giữa 2 nhóm, 91,7% ở nhỏm dùng tacrolimus và 89, 2% ở nhỏm dùng cyclosporin. Trong nghiên cứu tại Mỹ, thời gian sống của hệnh nhân vả cùa tan ghép tại thời điềm 12 tháng là tương đương với tỷ lệ sống 93, 5% ở nhỏm dùng tacroiimus kếgt hợp với MMF vả 86,1% ở nhỏm dùng cyclosporin thay đổi cùng với MMF Trong thử nghiệm lâm sâng tại châu Ẩn, 32%-98% bệnh nhân trong nhóm dùng cyc10sporine có nổng dộ dáy của cyclosporin luôn vưọ1 quả nồng dộ dích cân dạt (100-200 ng/ml ) ớ ngảy thứ 122 trở đi, trong khi 74%-86% bệnh nhân trong nhóm dùng tacrolimus đạt được nồn độ đáy mục tiêu (5-15 nglmL). Thứ nghiệm lãm sảng tại Mỹ bao gổm 3 nhóm dùng phảcđ diều trị kểt hợp sirolimus với iiều 2 mglngảy vả tacrolimus liều đầy dù; tuy nhiên, phác đồ điều trị náy không dược khuyến khích do 1ảm tãng nguy cơ biến chứng liền sẹo, suy giảm chức nảng thận và đái tháo đường phụ thuộc insulin sau ghép CÁC ĐẶC TỈNH DƯỢC ĐỌNG HỌC Hấp thu Ó nguời, tacrolimus đã được chứng minh có thể hấp thu suốt dọc đường tiêu hỏa. Sau khi uống viên nang tacroiimus, nông độ đinh (C……) cùa tacroiimus trong máu đạt được trong khoảng 1—3 giờ. Ở một số bệnh nhân, tacrolimus dường như được hấp thu liên lục trong một thời gian dải cho thấy tính hấp thu tương đổi on định. Sinh khả dụng đường uống trung bỉnh của tarolimus trong khoảng từ 20- 25%. Sau khi cho bệnh nhân ghẻp gan dùng đường uống (0,30 mg/kg/ngây), nồng dộ tacroiimus ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 3 ngùy ớ đa số bệnh nhân. Ở những đối tượng khóc mạnh, viên nang cứng Tacrolimus 0,5 mg, Tacroiimus `l mg vả Tacrolimus 5 mg đã đuợc chứng minh là tương đương sinh học, khi dược dùng ở liêu tương dương. Tốc độ vả mức độ hấp thu cùa tacrolimus cao nhất trong tình trạng nhịn đói. Sự hiện diện của thức ản lảm giám cá tốc độ vả mức độ hấp thu của tacrolimus. tác dụng nảy rõ rệt nhẳt sau một bữa“ an nhiều chất béo Tác dụng của một bữa ăn nhiều carbohydrat ít rõ rệt hơn. Ổ SANDOZ Ở những hệnh nhân ghép gan ốn định, s_inh khả đụng đường uổng của tacrolimus giảm khi thuốc được đùng sau một bữa ãn có chât béo vừa phâi (34% calo). Sự giảm AUC (27%), Cmax (50%) và tăng tmax (173%) trong máu toân phần lả rõ rệt. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân ghẻp thận ổn dịnh được dùng tacrolimus ngay sau một bữa điếm tâm kiểu lục đia tiêu chuẩn. hiệu quả trên sinh khả đụng đường uổng ỉt rõ rệt hơn. Sự gỉám AUC (2-12%), Cmax (15-38%) vả tăng tmax (38-80%) trong máu toân phần là rõ rệt. Dòng chảy của mật không ảnh hướng đến sự hấp thu tacrolimus. Có sự tương quan mạnh giữa AUC vả nồng độ đáy trong máu toân phần ở trạng thái ổn đinh. Vì vậy việc theo dõi nồng độ trong máu toán phân đem lại một ước lượng tõt về sự ngấm thuoc toèn thân. Phân bố vg` thặi trừ Ở người, sự phân bố tacrolimus sau khi truyền tĩnh mạch có thể được mô tả dưới dạng hai pha. '1'rong đại tuần hoán, tacrolimus gắn kết mạnh với hồng cẩu dẫn đến một tỷ 1ệ phân bố khoảng 20:1 về nồng độ trong máu toán phầnfhuyết lương. Trong huyết tương, tacrolimus gẫu kết cao với protein huyết tương (> 98,8%), chủ yếu với albumin huyết thanh vả u-l-aciđ glycoprotcin. Tacmlimus được phân bố rộng rãi trong cơ thế. Thể tich phân bố dựa trên nồng độ trong huyết tương ổn định vảo khoảng 1300 lit (ở những người khỏe mạnh). Cảc dữ liệu tương ứng đựa trên máu toản phần trung binh là 47,6 lit. Tacrolimus lả một chất có độ thanh thâi thấp. ó những người khỏe mạnh, độ thanh thải toản thân (TBC) trung bình được ước tinh từ nồng dộ trong máu toãn phần là 2,25 lít/giờ. ở những bệnh nhân người lớn ghẻp gan, thậm vả tim, dã quan sát thấy cảc trị số 4,1 lítlgiờ, 6,7 lít/giờ và 3,9 lítlgiờ tương ứng. Những bệnh nhân trẻ em dược ghép an có độ thanh thái toán thân xấp xỉ gấp 2 lần ở bệnh nhân người lớn ghép gan. Cảc yếu to như nồng độ haematocrit vả protein thẩp dẫn đến tãng phần không kết hợp cùa tacrolimus, hoặc chuyến hóa tãng do corticostcroid lá nguyên nhãn của tốc độ thanh thải cao hơn đã quan sảt thấy sau khi ghẻp. Thời gian bán hùy cùa tacrolimus dâi và hay thay đổi. Ở những người khỏe mạnh, thời gian bản hủy trung binh trong máu toản phần vâo khoáng 43 giờ. Ó bệnh nhân người lớn vả trẻ cm ghép gan, thời gian bản hủy trung binh là 1 1,7 giờ và 12,4 giờ tương ímg, so với 15,6 giờ ở bệnh nhân người lớn được ghép thận. Tốc độ thanh thải tăng góp phần vâo thời gian bản hủy ngắn hơn đã quan sảt thẩy ở người được ghép. Chuyến hóa vả hỉến đồi sinh hoc Tacrolimus được chuyển hóa phần lớn ở gan, chủ yểu bời cytochrome P450-3A4. Tacrolimus dược chuyền hóa đáng kể ở thânh ruột. Có một số chất chuyền hóa đã được xác định. Chỉ một 20 W @, SANDOZ trong số nây đã được chứng minh in vitro lá có hoạt tính ửc chế miễn dịch tương tự như cùa tacrolimus Các chất chuyến hóa khác chi có hoạt tính ức chế miễn dịch yểu hoặc không có. Trong dại tuần hoản. chỉ một trong các chất chuyên hóa không hoạt tính hiện diện ở nông độ thấp. Vì vậy, các chất chuyến hóa không góp phần vảo hoạt tinh dược lý cùa tacrolimus. Thải trừ Sau khi dùng tacrolimus có gắn phóng xạ 14C đường tĩnh mạch vả dường uống, hầu hết phóng xạ được thải trừ trong phân. Khoảng 2% phóng xạ được thải tlừ trong nước tiếu. Dưới 1% tacrolimus ở dạng không đối được phát hiện trong nước tiểu vả phân, cho thấy tacrolimus gần như được chuyền hóa hoản toản trước khi đuợc dảo thải: mật là đường thải trừ chính _ _ /ẹ TƯỚNG KY Tacrolimus k_hông tương hợp với PVC. Ống thông, ống tiêm vả cảc thiết bị khác được sử dụng đê chuân bị hoặc sử dụng hỗn dịch của thảnh phân chứa trong viên nang Tacrolimus không nên chứa PVC. HẠN DÙNG 24 tháng kể từ ngảy sản xuất Không dùng thuốc đã quá hạn sử dụng in trên bao bì. ẵ BẢO QUẢN ệể - Bảo quản ở nhìệt độ không quá 30°C. Giữ thuốc trong bao bì gốc để trán ẩm NHỮNG LƯU Ý ĐẶC BIỆT Thuốc nây chỉ dùng theo đơn cũa bâc sỹ Không dùng thuốc khi quá hạn sử dụng được ghi trên hao bì. Đế thuốc xa tầm tay trẻ em. Đ c ” hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. N u can thêm thông tin xin hỏi ý kiến của bác sỹ Bất kỳ thuốc nảo không dùng hoặc chất thải phải được hủy bỏ theo quy định của dịa phuơng. Ngảy phát hảnh thông tin: NEXAL AG 1ndustriastr, 25 83607 Hclzkủdmư Tel 0 80 24 -908 -0 21

+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận