BỘ Y TẾ
CỤFủL”ỢC
ĐÃ PHÊ DUYỆT
/›»"“m L_”"’fớo
"
,Ể VAN PHQNG Ê
Lẩu đã : ĩ ĐAI DIỆN 2
11 "aW/ỔỆMỀ/ _1___ _ _ _ … TAI _THÀNH PHỐ 9 +
_ _ [ Í…
s
/- ị ẫẳễỊ R 'I'huõcbintheodơn 0 ỂV
n . ., _, … ị
** Eliquis ffll ………p…… %
1 1 D
_...4 apỉxaban tgẳ
`iv\~,, no quitởnhlộtđệdưởl … mg le10 ma Lu
R Prescrlptlon only .
E 1 1 U IS zum u ũlm-coated tablets
a'pixa'bả'n
sum …… sơc s : … ũIm—ccuted tam
\
+ +
Buillo.lllqub 5 mo
0 0 0 00 0 0 0 8 0 00 03
0 8 0 80 .. 0 = 00 0 O
Note:
Variable data will be printed on
production I'me with format beiow:
LOT(Só Io):XXXX
MAN (NSX): DDMMYY
EXP (HD):DDMMYY
iw
! / - . , `~
ỵ’Ể` VAN PHONG\Ộ.
,'LU DẬI_DIẸN
'r.i TAI THANH PH
c 3 ẽ
ễễg R Thuõcbántheođơn w
z—: ẫ _Ễ ÀP
ElICJLJISo m Vlênnén baophlm
ap1xaban - . ,
Đọckỹhướng usn sử dụngtrước khỉdùng Hộp2víx10vlôn “
Đõxatẩmtaytréom Bio qu ởnhlỌtdộ dưới 30°C
…
R Prescription onty @ '
El ÍỐỢUÍSI . m gg film-coated tablets
a'pixa'bần '
Read the lnstrucitcn carefutty before use 2 x 10 tìlm-coated tablets
Keep out of reach of chltdren Store below 30°C
+
Braille Eli uis 5 m
' q g Note: ị
'oẾ .' ẫẵ ' .' .' ẫ '. " =: Variable data will be printed on
' ' " ' " ' production line with format below: ị
MAN (NSX): DDMMYY
EXP (HD): DDMMYY
LOT (Sô lỏ): XXXX \
1“
_Jl_
125 3 125 6
__ _ ) Elỉquis®Smg film-coated tablets apixaban
# # # # #
.H_ ( )) -~Jt 1
W;i= 1›1 …… ._ ty-_ưii ld,i
@ ® @ @ Ồ
ueqex;de smqez pa1eoa-unụ Sui g Ôsmbug
Eliquỉs® 5 mg filinuịcộated tablets apixaban
# # # # #
ỂỊ;Ễ 11- ….Ỉị rẮ n`
c 6 của G
ueqex1de sza1qez pazeoa-m1ụ 8… ; G,sgnbna
Eliquis® 5 mg film- coated tablets apixaban
# # # # #
²1…" M,cv … ›- w
Eliquis®Smg film-coated tablets apixaban EỂ 1 T
# # # # #
…: .)… ư-.m .… nn Wu , r J- '
_ ' …
.›.ị (. mụ ) :)) -.v,…, . …v-w.:t ›»,t, 1
<ìGG"OG ccn`,ọeôi
dl!
ueqe›qde sza1qe1 pazeoa-cum 6… ; ,,sgnbna ueqex1de smqez plh-ỊủcJ-LuịẺõui ; ,,smbna `
Eliquìs® 5 mg film- coated tablets apixaban U - Eliquis® 5 mg film- -coa ed tablets apixaban , ẽị
Mụ. …i-Mvv' > i-th_; ,
v iu; t…,»1n iiầii iụzi,
@ @ <ồ Ô Ồ
ueqe›qde s1alqe1 pa1eoa- ung 6… ; t,,smbna ueqexgde smqez pa1eoa- ung 6111 ; tỉ,smbng
dl!
IIUIIIIm
45
Eliquis® 5mg film- coated tablets apixaban Ế , Eliquỉs® Smg film- coated tablets apixaban ẽ` +
# # # # # # # # # # `
MigimLt_tt.tmc ;, 1 mui_w
p…_ọ… …, WĨẺr, it., …… Mục,LSLII Ễ
@ @ Ô @ ® , @ © @ @ fỐ
UBQEXỊdE SỊBIQEỊ p31203-U111J ỔLU S ®SỊnbllẫ ~ UEQBXỊdB SỊĐỊQE] pĐỊEOJ-LUIỤ ỒLU S ,,smbua L“ IL *
8
ẫ
8
E Note:
ẳ Variable data will be printed on
production line with format below:
LOT: XXXX
EXP: DDMMYY
180 mm
LPD T ille: Apixaban tabler
LPD Date: 10 Mqv 20] 6
(`ounrnv; l'iemam
Reference ('K SPC dale: Jan 2016
`
VĐAI DtệN JỀ'
TAI THÀNH PHỐ r
HỒ CHÍ MINH /lẾ/l
ELIQUlS®
Apixaban
Rx
CẨNH BÁO ĐẶC BIỆT:
Thuốc bán theo đơn.
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Không dùng quá liều chỉ định.
Tham khảo ý kiểu bác sĩ nếu có bẩt kỳ tác dụng không mong muốn nâo.
Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến bác sĩ.
Không sử dụng thuốc đã quá hạn dùng.
Để xa tầm tay trẻ em.
1. TÊN THUỐC
ELIQUIS®
z. THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH TÍNH JỄ
Mỗi viên nén bao phim chứa 2,5 mg hoặc 5 mg apixaban. JĨ
Cảc tá dươc với tảc dung đã biết
Mỗi viên nén bao phim 2,5 mg chửa 50,25 mg lactose (xem phần 4.4).
Mỗi viên nén bao phim 5 mg chứ:ỊjỦưlg lactose (xem phần 4.4).
Để xem danh sảch đầy đủ các tả dược, xem phẩn 6.1.
3. DẠNG BÀO CHẾ
Viên nén bao phim.
4. ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG
4.1 Chỉ định điều trị
Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (Venous Thromboembolic Events -
VTE) ở bệnh nhân trưởng thảnh đã trải qua phẫu thuật thay thế khớp hảng hoặc khớp gối theo
chương trình.
Phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân ở bệnh nhân trưởng thảnh bị rung nhĩ không do
bệnh van tim (NVAF), có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, như trưởc đó đã bị đột quỵ hoặc
thiểu mảu năo cục bộ tạm thời (TIA); tuối 2 75; tăng huyết ảp; đải thảo đường; suy tim có
triệu chứng (ì độ II theo phân loại của Hiệp hội tỉm mạch New York - NYHA).
Page ] of3]
LPD Tffle: Apixaban rabÌet
LPD Dare: 10 May 2016
C ountrv: I'iemam
Rẹference UK SPC dare: Jan 2016
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) vả tắc mạch phối (PE), và phòng ngừa tải phảt huyết
khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phôi ở người lớn (xem phần 4.4 cho bệnh nhân tăc mạch phôi
huyết động không ổn định).
4.2 Liều dùng vã cách dùng
Líều dùng
Phòng ngừa biển cố rhuvên lắc huvết khối lĩnh much (VTEJJJ': phẫu thuật 0… mé khớp háng
hoăc khớp Qối Iheo chương trình
Liều apixaban khuyến nghị lả 2,5 mg đường uống ngảy 2 lần. Liều đầu tiên nên dùng 12 đến
24 giờ sau phẫu thuật.
Bảc sĩ có thể xem xét cảc lợi ích tiềm năng cùa thuốc chống đông máu dùng trưởc đó để dự
phòng biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cũng như rùi ro bị xuất huyết sau phẫu thuật
khi quyết định về thời gian cho dùng thuốc trong khung thời gian nảy.
Ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật fhay lhể khóp háng
Thời gian điều trị khuyến nghị là 32 đến 38 ngảy.
0 bệnh nhân rrải qua phẫu thuậr thay Jhề khởp gối
Thời gian điều trị khuyến nghị lả 10 đến 14 ngảy.
Phỏng ngừa đo”: auv và rắc mach loản thân ở bênh nhân bi rung nhĩ khỏnz do bênh van tim
[NVAFỊ
Liều apixaban khuyến nghị là 5 mg đường uống ngảy 2 lần.
Giám liều dùng
Liều dùng apixaban được khuyến nghị là 2,5 mg đường uống ngảy hai lần ở bệnh nhân bị
rung nhĩ không do bệnh van tim và có ít nhất hai trong những đặc điểm sau đây: tuối ì 80,
trọng lượng cơ thể 5 60 kg, hoặc creatinin huyết thanh 2 M (133 micromollL).
Điều trị nên được duy trì lâu dải.
Điều … huvếr khổi rĩnh mach sáu (DVT). điểu …“ rắc mach phồi (PE) vả phòng ngừa tải phát
DVT vả PE (VTEt)
Liều dùng apixaban được khuyến nghị đê điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính và điều trị
tắc mạch phổi lả 10 mg đường uống, ngảy hai lằn trong 7 ngảy đầu tiên, sau đó là 5 mg đường
uống ngảy hai lần. Theo các hưởng dẫn y khoa hiện hảnh, thời gian điều trị ngắn (ít nhẩt 3
thảng) nên được dựa trên các yếu tố nguy cơ tạm thởi (ví dụ: mới phẫu thuật, bị chấn thuơng,
không cử động được).
Liều dùng apixaban được khuyến nghị đề phòng ngửa tải phảt huyềt khối tĩnh mạch sâu vả tắc
mạch phối iả 2,5 mg đường uống, ngảy hai lần. Khi chỉ định phòng ngừa tái phảt huyết khối
tĩnh mạch sâu và tắc mạch phối liều dùng 2,5 mg ngảy hai lần nên được bắt đầu sau khi hoản
tất 6 thảng điều trị vởi apixaban s mg ngảy hai lẩn hoặc với thuốc chống đông mảu khảc, như
chỉ định trong Bảng 1 dưới đây (xem phần 5.1).
Page 2 o_f3l
`/_\fl.x\
Ỉ/
LPD Title: Apixaban tabIel
LPD Date 10 May 2016
f'oumrv: I-ĩemam
Reference UK SPC date: Jan 2016
Bâng l:
, Liều dùn hản n ả ,
Lịch dùng thuôc ,. g g g ’
ton đa
Điều trị huyết khối tĩnh mạch li) mg ngảy hai lân Ìfong 7 ngảy 20 m g
sâu (DVT) vả tắc mạch phổi đâu Uên
(PE) sau đó là 5 mg ngảy hai lần 10 mg
Ngăn ngừa tải phảt huyêt
khối tĩnh mạch sâu (DVT)
vảz’hoặc tắc mạch phối (PE) 2,5 mg ngảy hai lằn 5 mg
sau khi hoản tất 6 thảng điều
trị DVT hoặc PE
Thời gỉan điều trị tống thể nên dược cả nhân hóa sau khi đảnh giả thận trọng lợi ích điều trị so
với nguy cơ xuất huyết (xem phần 4.4).
Ouén dùng rhuốc
Nếu quên dùng ! liều thuốc, bệnh nhân cần uống Eliquis ngay vả sau đó tiếp tục dùng ngảy 2
lần như trưởc đó.
Chuvền đỏz'
Việc chuyển phương pháp diều trị từ thuốc chống đông máu đường tiêm sang Eliquis (vả
ngược lại) có thể được thục hiện vảo lúc sử dụng liều kế tiếp theo lịch trình đíều trị (xem phần
4.5). Không nên dùng đồng thời cảc thuốc nảy.
C huyến Jừ điểu rrị ỏằng thưốc kháng rifamin K r'ỉ"iramin R A ilnagom'sf - VKJI) sang Eliquis
Khi chuyển bệnh nhân từ điều trị kháng vitamin K (VKA) firỉỷJiqũìs, warfarin hoặc thuốc
kháng vitamin K khác nên được ngừng diều trị và bắt đầu c 0 dùng Eliquis khi chỉ số bình
thường hóa quốc tế (INR) lả < 2.
Chuyển từ Eliquis sang điều trị bằng thuốc kháng vilamin K
Khi chuyển bệnh nhân từ Eliquis sang điều trị bằng thuốc kháng vitamin K, nên tỉếp tục cho
dùng Eliquis trong ít nhắt 2 ngảy sau khi bắt đầu đíều trị bằng thuốc khảng vitamin K. Sau 2
ngảy cho dùng Eliquis đồng thời với thuốc kháng vitamin K, INR nên được xảc định trưởc
khi sử dụng lỉều Eliquis kế tiếp theo lịch dùng. Nên tiếp tục cho dùng Eliquis đồng thời với
điều mị thuốc kháng vitamin K đến khi INR z_> 2.
Suv thân
Không cần điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy thậm nhẹ hoặc trung bình (xem phẩn 5.2).
Ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15—29 mLiphút), áp dụng các khuyến nghị
sau đây (xem phần 4.4 và 5.2):
— Để phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay thế
khóp hảng hoặc khởp gối theo chương trinh (VTEp), để điều trị huyết khối tĩnh mạch
sâu (DVT), điều trị tắc mạch phồi và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và
tắc mạch phối (VTEt), apixaban phải đuợc sử dụng thận trọng;
Puge 3 of31
\ li ~.\
1/
LPD Tille: Apíxaban fable!
LPD Date: 10 May 2016
founl›y: i'ỉelnam
Reference UK SPC dare: Jan 2016
— Để phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh
van tim (NVAF):
+ bệnh nhân nên dùng liều thấp hơn cùa apixaban là 2,5 mg ngảy hai lần.
+ bệnh nhân có creatinin huyết thanh 2 1,5 mgldL (133 mícromol/L) và co' tuồi ì
80 hoặc cân nặng S 60 kg cũng nên dùng liều thắp hơn của apixaban lả 2,5 mg
ngảy hai lần.
Ở cảc bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút, hoặc ở bệnh nhân trải qua lọc máu,
chưa có kinh nghiệm lâm sảng do đó apixaban không dược khuyến nghị (xem phẩn 4.4 và
5.2).
M
Eliquis chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh gan liên quan đến rối loạn đông mảu và nguy cơ
xuất huyết có ý nghĩa lâm sâng (xem phần 4.3).
Thuốc nảy không được khuyến nghị dùng cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần 4.4 và 5.2).
Thuốc nảy nên được sử dụng thận trọng ờ bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung binh (Child-
Pugh A hoặc B). Không phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (xem
phần 4.4 và 5.2).
Những bệnh nhân có enzym gan aianin aminotransferase ÁALT) Íaspartat aminotransferase
(AST) tăng > 2 x ULN (|giởi hạn trên của mức binh thư n ) hoặc bilirubin tổng thể ì 1,5 x
ULN đã được loại trừ trong cảc thử nghiệm lâm sảng. Do đé*Elỉtỉis phải được sử dụng thận
trọng ở nhóm bệnh nhân nảy (`xem phần 4.4 và 5.2). Trưởc khi bắt đầu cho dùng Eliquis, nên
tiến hânh xét nghiệm chức năng gan.
Cân năng cơ Ihế
Phòng ngừa biển cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp) vả điểu trị huyết khối tĩnh mạch
sâu, điêu trị tắc mạch phổi và phòng ngừa tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu vả tắc mạch phổi
(VTEt) - Không cần điều chinh liều (xem phần 4.4 và 5.2).
Bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim - Không cần điều chỉnh liều, trừ khi thóa mãn
tiêu chỉ giảm lìều dùng (xem Giảm liều dùng ơ đầu phẩn 4.2).
Giới tỉnh
Không cần đíều chỉnh liều (xem phần 5.2).
N2ườz' cao Iuôi
Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp) và điều trị huyết khối tĩnh mạch
sâu, điều trị tắc mạch phồi và phòng ngừa tải phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phối
(VTEt) — Không eần điều chỉnh liều [xem phần 4.4 và 5.2).
Bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim - Không cần điếu chinh liều, trừ khi thòa mãn
tiêu chí giảm liều dùng (xem Giảm liều dùng ở đằu phẫn 4.2).
Phuc hồi nhip tim (ở bẽnh nhán bí rung nhĩ không do bệnh vun ỉim)_
Bệnh nhân có thể tiếp tục dùng apixaban trong khi được lảm thủ thuật phục hổi nhịp tim
(cardioversion).
Page 4 qf 31
..ml
_ Mí. `\17\\
Il
LPD Title: Apixaban mblct
LPD Date: 10 May 2016
Country: Viemam
Rẹfèrence L-'K SPC dare: Jan 2016
Bênh nhân nhi
Chưa xác định được tính an toản và hiệu quả của Eliquis ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18
tuổi. Không có sẵn dữ iiệu.
Cách dùng
Dùng đường uống. Eliquis nên được uống vởi nước, cùng hoặc không cùng thức ăn.
Vởi bệnh nhân không thế nuốt cả viên nén, viên nén Eliquis có thế được nghiền nát vả khuấy
vảo nước, hoặc dextrose 5% trong nước (DSW), hoặc nước tảo hoặc trộn vởi táo xay nhuyễn
vả dùng ngay qua đường uống (xem phần 5.2). Ngoài ra, viên nén Eliquis có thế được nghiền
nảt vả khuấy vảo 60 mL nước hoặc DSW và cho dùng ngay qua ống thông mũi dạ dảy (xem
phẩn 5.2).
Viên nén Eliquis được nghiền nảt bền trong nước, D5W, nước tảo, vả tảo xay nhuyễn trong
tối đa 4 giờ.
4.3 Chống chỉ định
c Quả mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tả dược nảo được líệt kê trong phần 6.1.
0 Bệnh nhân đang bị xuất huyết đảng kể về mặt lâm sảng.
0 Bệnh gan liên quan đến rối loạn đông mảu và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa lâm sảng
(xem phần 5.2).
0 Tồn thương hoặc ở tình trạng được coi lả có yểu tố nguy cơ đảng kế gây xuất huyết
nghiêm trọng Điều nảv có thể bao gồm viêm loét đượjng tiêu hóa hiện tại hoặc gần
đây, sự hiện điện của u ảc tính có nguy cơ xuất huvt t’caan thương não hoặc cột
sống gần đây, phẫu thuật năo, cột sống hoặc mắt gần đây, xuất huyết nội sọ gần đây,
giãn tĩnh mạch thực quản dã biết hoặc nghi ngờ, dị dạng động tĩnh mạch, phỉnh mạch
mảu hoặc dị dạng mạch nội cột sống hoặc nội sọ nghiêm trọng.
«› Dùng đồng thời với bắt kỳ thuốc chống đông mảu nảo khảc, ví đụ: heparin không
phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thắp (cnoxaparin, dalteparìn...), cảc
dẫn xuất của heparin (fonđaparinux. . .), các thuốc chống đông mảu dùng đường uống
(warfaxin, rivaroxaban, dabỉgatran...) trừ các trường hợp chuyển đối thuốc chống
đông mảu cụ thể (xem phần 4.2) hoặc khi UFH được cho dùng ở liều cần thiết để giữ
cho ống thông tĩnh mạch hoặc động mạch trung tâm được thông thoảng (xem phần
4.5).
4.4 Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng
Neuv cơ xuất huvết
Giống như những ioại thuốc chống đông mảu khảo, bệnh nhân dùng Eliquis cần được theo dõi
cấn thận cảc dâu hiệu xuất huyết. Nên sử dụng thuốc nảy thận trọng với các tình trạng bị tăng
nguy cơ xuất huyết. Cần ngừng dùng Eliquis nếu bị xuất huyết nghiêm trọng (xem phần 4.8
vả 4.9).
Page 5 of3I
LPD TilIe: Apixaban rablef
LPD Dare: 10 May 2016
Country; ỉ'ielnam
Reference L-'K SPC date: Jan 2016
Mặc dù liệu pháp điều trị với apixapan không dòi hòi phải theo dõi thường xuyên nồng độ
thuốc trong máu, xét nghiệm định lượng tính đôi khảng yêu tô Xa (anti-Factor Xa) có hiệu
chuẩn có thẻ có ích trong những truờng hợp đặc biệt khi biêt được nông độ apixaban trong
máu có thề sẽ giúp ra cảc quyêt định lâm sảng, vỉ đụ như quả liêu vả phân thuật khâu câp
(xem phần 5.1 ).
Tưong tác với các thuốc khác anh hưởng đển viêc cẩm máu
Do nguy cơ xuất huyết tăng lên chống chỉ định điều trị đồng thời vởi bất kỳ thuốc chống
đông mảu nảo khảc [xem phần 4.3).
Việc sử dụng đổng thời ELIQUIS với chất kháng tiếu cầu lảm tăng nguy cơ xuất huyết (xem
phần 4.5).
Cần thận trọng nếu bệnh nhân được điều trị dồng thời với thuốc chống viêm không steroid
(Non-Stcroidal Anti-Inflammatory Drugs - NSAID), bao gồm acid acetyisalicylic.
Sau phẫu thuật, không nên dùng các chất ức chế kết tập tiều cằu khác đồng thời với Eliquis
(xem phần 4.5).
Ở bệnh nhân bị rung nhĩ và tình trạng cần liệu pháp kháng tiếu cầu đơn hoặc kép, cần đánh
giá thận trọng cảc lợi ich tiềm năng so vởi những nguy cơ có thể gặp trước khi kết hợp liệu
pháp nảy với Eliquis.
Aspirin (ASA) tăng nguy cơ gây xuất huyết nghiêm trọng cĩểĨopiỷan từ 1,8% một nảm iên
3,4% một năm và tăng nguy cơ xuất huyết của warfarin tù _._ °. một năm lên 4,6% một năm.
Trong thử nghiệm lâm sảng nảy, việc sử dụng đồng thời với liệu phảp khảng tiễu cầu kép lá
không nhiều (2,1%).
Trong một thử nghiệm lâm sảng trên những bệnh nhân bị runĨa nhĩ, việc sử dụng đồng thời với
Trong một thử nghiệm lâm sảng trên bệnh nhân mắc hội chứng hậu mạch vảnh cấp nguy cơ
cao, có đặc điếm mắc nhiều bệnh kèm theo liên quan đến tim và không liên quan đến tim,
được cho dùng Aspirin hoặc kết hợp Aspirin vả clopidogrel, có báo cảo tăng đáng kể nguy cơ
bị xuất huyết nghiêm trọng theo ISTH (Hiệp hội Quốc tế về Bệnh huyết khối và Cầm mảu)
với apixaban (5,13% một nãm) so với giả dược (2,04% một năm).
Dùng cảc chắt lảm tan huvết khổi để đỉều tri đôt qưv do thiếu máu cuc bộ cấp tinh
Có ít kinh nghiệm về việc dùng cảc chắt lảm inn huyết khối để điều trị đột quỵ do thiếu mảu
cục bộ câp tính ở bệnh nhân được cho dùng apixaban.
Bênh nhân dùng van tim nhân tao
Tính an toản vả hiệu quả cúa Eliquis chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân dùng van tim nhân
tạo. kèm hoặc không kèm rung nhĩ. Do đó, việc sử đụng Eliqưis không được khuyến nghị
trong trường hợp nảy.
Phẫu thuât vả cảc thủ thuât xâm lấn
Eliquis cằn được ngưng sử dụng ít nhất 48 giờ trước khi tiểu hảnh phẫu thuật theo chương
trình hoặc thủ thuật xâm lân có nguy cơ gây xuất huyết trung bỉnh hoặc cao. Các phẫu thuật
hoặc thủ thuật đó bao gôm các biện phảp can thiệp có xác suất xuất huyết đáng kể về mặt lâm
sảng không thê loại trừ được hoặc có nguy cơ xuất huyết không chấp nhận được.
Page 6 of3I
LPD Tille: Aplxabati rablel
LPD Dare: 10 May 2016
("oumry: ỉ'iemam
Reference L-='K SPC dare: Jan 20]6
Eliquis cần được ngưng dùng ít nhắt 24 giờ trước khi tiến hảnh phẫu thuật theo chương trinh
hoặc thủ thuật xâm lấn có nguy cơ gây xuất huyết thâp. Các phâu thuật hoặc thủ thuật đó bao
gồm cả các biện pháp can thiệp dự kiểu phải sinh xuât huyêt không đảng kê, không nghiêm
trọng ở nơi xuất huyết hoặc dễ kỉêm soát.
Nếu không thể trì hoãn việc lảm phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lẳn, cần cẩn trọng và lưuỷ đến
nguy cơ xuất huyết tăng lên. Nguy cơ xuất huyết cần được cân nhăc so với tính câp thiêt cùa
biện pháp can thiệp.
Eliquis cần được bắt đầu cho dùng lại sau khi tiến hảnh thủ thuật xâm lắn hoặc can thiệp bằng
phẫu thuật cảng sớm cảng tốt miễn là tinh trạng lâm sảng cho phép và đã cằm máu được thích
đáng (với phục hồi nhịp tim (cardioversion), xem phần 4.2).
Neưne thuốc tam thời
Việc ngưng sử dụng thuốc chống đông máu, bao gồm Eliquis, trong lúc đang có xuất huyết,
phẫu thuật theo chương trình` hoặc thủ thuật xâm lấn sẽ đặt bệnh nhân vảo tình trạng tăng
nguy cơ huyết khối. Cần trảnh ngưng dùng thuốc trong lúc đang điều trị vả nếu phải tạm
ngưng dùng thuốc chống đông mảu có Eiiquis vi bắt kỳ lý do nảo thì cần bắt đầu điều trị lại
cảng Sởm cảng tốt.
Gâv tê hoãc choc tủv sôncincoải mảnư cứnc
Khi tiến hảnh gây tê trục não tùy [gây tê tủy sống/ngoải mảng cứng) hoặc chọc tùy sống/ngoải
mảng cứng, bệnh nhân dược đỉều trị bầng chất chống đông mảu dễ phòng ngừa biến chứng
tắc mạch do huyết khối có nguy cơ bị khối tụ máu ngoải mảng 8ứng hoặc tủy sống, tình trạng
nảy có thể dẫn đến liệt lâu dải hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ cùa những bi cố nảy có thề tảng lên
do việc đặt ống dẫn lưu ngoải mảng cúng sau phẫu thuật hoặơđung đồng thời vởi cảc thuốc
khảc có ảnh hướng đến việc đông mảu. Ông thông trong mảng cứng hoặc nội tủy mạc phải
được tháo bỏ ít nhất 5 giờ trước khi dùng liều Eliquis đầu tiên. Nguy cơ đó có thể cũng tăng
do tổn thương hoặc chọc ngoải mảng cứng hoặc tùy sống lặp lại. Bệnh nhân cần được giám
sảt thường xuyên để tim những dấu hiệu hoặc triệu chừng tổn thương dây thần kinh (ví dụ: tê
hoặc yếu chân, rối loạn chức năng ruột hoặc bảng quang). Nếu ghi nhận tốn thương dây thần
kinh, cần chấn đoản và điều trị khẩn cẳp. Trước khi can thiệp vảo trục não tủy, bác sĩ cần xem
xét lợi ích tiềm năng so với ngưy cơ ở bệnh nhân đùng thuốc chống đông mảu hoặc bệnh nhân
sẽ được chống đông mảu trong đỉều trị dự phòng huyết khối.
Không có kinh nghiệm lâm sảng về việc dùng apixaban vởi việc đặt ống dẫn lưu ngoải mảng
cừng hoặc nội tùy mạc. Trong trường hợp có nhu cầu nảy và dựa trên những đặc điềm dược
động học tổng quát của apixaban, cần chờ một khoảng thời gian 20-30 giờ (tức là 2 x thời
gian bản thải) giữa iiều apixaban cuối cùng và thời điểm rút ống dẫn lưu, và bỏ qua ít nhất
một liều dùng trước khi rủt ống dẫn lưu. Có thể cho dùng liễu apixaban tiếp theo ít nhất 5 giờ
sau khi rút ống dẫn lưu. Giống như tẩt cả các thuốc chống đông máu tnới_ có rất ít kinh
nghiệm về gây tê vảo trục năo tùy vả do đó nên cực kỳ cẩn trọng khi dùng apixaban trong
trường hợp gây tê vảo trục não tủy.
Cảc bênh nhân tắc mach phối huvết đône không ổn đinh hoãc bênh nhân cần lảm tan huvết
khôi hoảc thủ thuât loai bò huvết khối ở ohối
Page 7 of3]
J.PD Title: Apíxaban zablel
LPD Dafe: … May 2016
Country: Ỉ'ĨL’II'IUH?
Reference UK SPC date: Jan 2016
Không nên dùng Eliquis thay cho heparin không phân đoạn ở bệnh nhân bị tắc mạch phổi
huyết động không ổn định hoặc có thế được lảm tan huyết khối hoặc thủ thuật loại bỏ huyết
khối ớ phối vì chưa thiết lặp được tỉnh an toản và hiệu quả của apixaban trong các tình huống
lâm sảng nảy.
Bênh nhân bi ung thư đang diễn tiến
Chưa thiết lập được tinh hiệu quả và an toản của apixaban trong điều ni huyết khối tĩnh mạch
sâu, điều trị tắc mạch phổi và phòng ngừa tái phảt huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi
(VTEt) ớ bệnh nhân bị ung thư đang diễn tiến.
Bênh nhân suv thân
Rất it dữ liệu lâm sảng cho thấy nồng độ apixaban trong huyết tương tăng lên ở bệnh nhân suy
thặn nặng (độ thanh thái creatinin 15-29 mL/phút) là tình trạng có thế đẫn đến nguy cơ xuất
hưyết tăng lên. Để phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay
thế khớp hảng hoặc khớp gối theo chương trình (VTEp), điểu trị huyết khối tĩnh mạch sâu
(DVT), đíều trị tắc mạch phôi (PE) và phòng ngừa tải phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc
mạch phôi (VTEt), cần sử dụng thận trọng apixaban ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải
creatinin 15—29 mL/phút) (xem phần 4.2 và 5.2).
Đề phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van
tim, bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinim h5—29 mL/phút), và bệnh nhân có
creatinin huyêt thanh ì 1.5 mgf'dL (133 micromolthJ vả gỏẵtuẤ' _ 0 hoặc trọng lượng cơ thể
5 60 kg nên dùng liều thắp hơn cùa apixaban lả 2,5 mg ngãy hai lần (xem phần 4.2).
Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phút, hoặc ở bệnh nhân trải qua lọc
máu, không có kinh nghiệm lâm sảng do đó apixaban không được khuyến nghị (xem phần 4.2
và 5.2).
Bênh nhân cao tuối
Tuổi cao có thể lảm tăng nguy cơ xuất huyết (xem phần 5.2).
Ngoài ra, nên thận trọng khi cho dùng Eliquis cùng với Aspirin ở bệnh nhân cao tuối vì nguy
cơ xuất huyết tiềm tảng cao hơn.
Cân năng cơ thể
Trọng lượng cơ thể thẳp (< 60 kg) có thể lảm tăng nguy cơ xuất huyết (xem phần 5.2).
Bênh nhân suv ưan
Eliquis chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh gan lỉên quan tới rối loạn đông mảu vả nguy cơ
xuât huyêt có ý nghĩa lâm sảng (xem phần 4.3).
Không nên dùng cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần 5.2).
Nên thận trọng khi đùng cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh A hoặc B)
(xem phần 4.2 và 5.2).
Bệnh nhân có enzym gan ALT/AST tảng > 2 x ULN (giởí hạn trên của mức binh thường)
hoặc bilirubin tông thê ì 1,5 x ULN đã được loại ra khói cảc thử nghiệm lâm sảng. Vì vậy
Page 8 of3I
|.PD Title: Apíxaban labler
LPD Dale: 10 May20]ỏ
Cuuniry: I`iemam
Reference E"K SPC date: Jan 2016
Eliquís nên được sư dụng thận trọng cho nhóm nảy (xem phần 5.2). Trước khi bắt đầu cho
dùng Eliquis, nên tiến hảnh xét nghiệm chức năng gan.
Tưonc tác với chắt ức chế của cá Cvtochrom P450 3A4 ( CYP3A4) vả P—eivcoprotein ( P-cp_ì
Không nên dùng Eliquis cho bệnh nhân đang được điều trị toản thân đồng thời vởi các chất ức
chế mạnh cùa cả CYP3A4 vả P-gp, như thuốc khảng nấm nhóm azol (ví dụ, ketoconazol.
itraconazol, voriconazol vả posaconazoi) và các chắt ức chế enzym protease HIV (ví dụ,
ritonavir). Các thuốc nảy có thế lảm tăng nồng độ apixaban trong máu lên gấp 2 lần (xem
phần 4.5), hoặc nhiếu hơn trong trường hợp có thêm các yếu tố lảm tăng nồng độ apixaban
trong mảu (ví dụ, suy thận nặng).
Tường tác với chắt ía,ảìv cám ứnc cùa cả CYP3A4 vả P—aD
Dùng đồng thời Eliquis với cảc chắt gây cảm ứng mạnh CYP3A4 vả P-gp (ví dụ, rifampicin,
phenytoin, carbamazepin, phenobarbital hoặc St. John’s Won) có thể khiến nồng độ apixaban
trong mảu gìảm ~50%. Trong một nghỉên cứu lâm sảng ở bệnh nhân rung nhĩ, đã quan sảt
thẳy giảm hiệu quả vả nguy cơ xuất huyết cao hơn khi cho dùng apixaban với cảc chất gây
câm ứng mạnh cùa cả CYP3A4 vả P—gp so với khi chi cho dùng apixaban.
Ở bệnh nhân được điều trị toản thân đồng thời với các chẳt gây cảm ửng mạnh của cả
CYP3A4 vả P-gp, ảp dụng cảc khuyến nghị sau đây ( xem mục 4.5):
_ - Đề phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay thế
khởp háng hoặc khởp gối theo chương trình, để pqifộng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản
thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh vati’ỊW phòng ngừa tải phát huyết
khối tĩnh mạch sâu vả tắc mạch phối, nên thận trọng khi sử dụng apixaban;
… Đề điểu trị huyết khối tĩnh mạch sâu và đỉều trị tắc mạch phổi. không nên sử dụng
apixaban do tính hiệu quả có thế bị ảnh hưởng.
Phẫu thuât qăv xương khởo hảnc
Apixaban chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sảng trên các bệnh nhân trải qua
phẫu thuật điều trị găy xương khớp hảng để đánh giá tính hiệu quả vả an toân ở cảc bệnh nhân
nảy. Do đó, không nên dùng cho cảc bệnh nhân nảy.
Cảc chi số xe't nchiêm
Xét nghiệm đông máu [ví dụ, thời gian prothrombin (PT), INR, và thời gian thromboplastin
hoạt hóa từng phân (aPTT)] theo dự kiến sẽ bị ảnh hướng bởi cơ chế hoạt động của apixaban.
Những thay đôi quan sảt thây trong các xét nghiệm đông mảu nảy ở liều điều trị là nhỏ và có
độ biến thiên cao (xem phần 5.1).
Thớntt tin về tá dươc
Eliquis có chứa lactose. Bệnh nhân có cảc vấn để di truyền hiếm gặp về tinh trạng không dung
nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hay kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng
thuôc nảy.
4.5 Tương tác với các thuốc khác và cảc dạng tương tác khảc
Chắt ức chế cùa CYP3A4 vả P-nn
Page 9 Qf3l
h | ..
LPD Title: Apichan mbỉet
LPD Dale 10 Mqv 2016
Country: l'iemam
Rejèrence UK SPC date: Jan 2016
Apixaban sử dụng cùng với ketoconazol (400 mg ngảy 1 lằn), một chât ức chế mạnh của cả
CYP3A4 vả P-gp, dẫn đến việc tảng gấp 2 lần AUC trung bình cùa apixaban và 1,6 lân Cmax
trung bình cùa apixaban.
Không nên dùng Eliquis cho bệnh nhân đang đuợc điều trị toản thân đồng thời với các chẳt ửc
chế mạnh của cả CYP3A4 vả P-gp. như thuốc khảng nấm nhóm azol (ví dụ, ketoconazol,
ỉtraconazol, voriconnzol vả posaconazol) vả cảc chất ức chế enzym protease cùa HIV (ví dụ,
ritonavir) (xem phần 4.4).
Cảc hoạt chất không được xem là chất ủc chế mạnh của cả CYP3A4 vả P-gp, (ví dụ.
diltiazcm, naproxen, amiodaron, verapamil, quinidin) dự kiến sẽ lảm tảng nồng độ apixaban
trong hưyết tưong ở mức độ thẳp hơn. Ví dụ diltiazem (360 mg ngảy ] lần) được xem là một
chắt ức chế trung bình của CYP3A4 vả ức chế nhẹ cùa P—gp, dẫn đến tăng 1,4 lần AUC trung
bình và tăng 1,3 lần Cmax cùa apixaban. Naproxen (500 mg, liều đơn), một chắt ửc chế cùa
P-gp nhưng không ức chế CYP3A4. dẫn đến việc tăng lần 1,5 lần vả 1,6 lần tương ứng ớ
AUC trung bình và Cmax của apixaban. Không phải điều chỉnh liều dùng apixaban khi dùng
đồng thời vởi các chất ức chế kẻm hiệu lực hơn cùa CYP3A4 vảfhoậc P-gp
Chắt .c.râv cảm ớnn cùa CYP3A4 vả P-tlD
Apixaban dùng đồng thời với rifampin, một chất gây cảm ứng mạnh cùa cả CYP3A4 vả P-gp,
dẫn đển giảm khoảng 54% và 42% tương ứng AUC trung bình và C,… cưa apixaban. Dùng
đổng thời apixaban với cảc chắt gây cảm ứng mạnh khác của CYP3A4 vả P-gp (ví dụ,
phenytoin, carbamazepin, pheno'oarbital hoặc St. John’s wtfm cũng có thẻ dẫn đến giảm nồng
độ apixaban trong huyết tương. Khỏng cần điều chỉnh liều đu'njzpiĩaban trong quá trình điệu
trị đồng thời với cảc thuốc nảy, tuy nhiên ở bệnh nhân được điều trị toản thân đồng thời với
cảc chất gây cảm ứng mạnh cưa cá C YP3A4 vả P-gp, nên thận trọng khi sử dụng apixaban đề
phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyềt khối tĩnh mạch trong phẫu thưật thay thế khớp háng
hoặc khớp gối theo chương trình, đề phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân ớ bệnh nhân
bị rung nhĩ không do bệnh van tim vả để phòng ngừa tải phảt huyết khối tĩnh mạch sâu và tấc
mạch phối.
Không nên dùng apixaban dễ điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và tấc mạch phổi ở bệnh nhân
được đìều trị toản thân đồng thời với cảc chất gây cảm ứng mạnh cùa cả C YP3A4 vả P—gp vi
tính hiệu quả có thể bị ảnh hưởng (xem phần 4.4).
Thuốc chống đông máu, chắt ức chế kết tân tiều cằn vả cảc NSAID
Do nguy cơ xuất huyết tảng iẽn, chống chi định điều trị đồng thời với bắt kỳ thuốc chống
đông máu nảo khảc (xem phần 4.3).
Sau khi dùng kết hợp enoxaparin (40 mg liều đơn) với apixaban (5 mg liều đơn), đã quan sảt
thắy tảc động hiệp đồng trên hoạt lực khảng yếu tố Xa.
Tương tảc dược động học hoặc dược lực học không rõ rảng khi apixaban được dùng đồng thời
với Aspirin 325 mg ngảy 1 lần.
Apixaban sử dụng đồng thời với clopidogrel (75 mg ngảy ] lằn) hoặc với kết hợp clopidogrel
75 mg vả Aspirin 162 mg ngảy một lần, hoặc vởỉ prasugrel (60 mg sau đó lả 10 mg ngảy ]
lần) trong nghiên cứu Pha 1 không cho thấy tăng thời gian chảy mảu, hoặc tăng Sự ức chế kết
tập tìêu cãu có liên quan so với khi không dùng thuốc chống kết tập tiếu cầu đồng thới với
Page lOof3l
LPD Tille: Apixaban rabIez
LPD Dare: 10 Mqv 2016
Country l"iemam
Rẹference FK SPC date: Jan 2016
apixaban. Hiện tượng các chỉ số trong xét nghiệm đông máu (PT, INR vả aPTT) tăng lả phù
hợp với các tảc dụng của apixaban khi dùng đơn lẻ.
Naproxen (500 mg), một chất ức chế P-gp dẫn đến tăng gắp 1,5 lần vả 1,6 lằn tương ứng
AUC trung binh và C,… của apixaban. Kết quả các xét nghiệm đông mảu tăng tương ứng
được quan sát thẳy ở apixaban. Không có thay đồi nảo được quan sảt thấy về tác đụng của
naproxen lên sự kết tập tiểu cầu do acid arachidonic gây ra và về mặt lâm sảng, không có sự
kéo dải liên quan nảo của thời gian xuất huyết được quan sảt thấy sau khi dùng đồng thòi
apixaban vả naproxen.
Bất chấp nhũng phảt hiện nảy, vẫn có thể có những người có đảp ứng dược lực rõ rảng hơn
khi cảc chất khảng tiếu cầu được dùng chung với apixaban. Nên thận trọng khi dùng đồng
thời Eliquis với NSAID (bao gồm cá acid acctyisalicylic) vì các thuốc nảy thường lảm tăng
nguy cơ xuất huyểt. Có bảo cảo tãng đảng kế nguy cơ xuất huyết khi kết hợp ba thuốc
apixaban, Aspirin vả clopidogrel trong một nghiên cứu lâm sảng ở bệnh nhân có hội chứng
mạch vảnh cấp (xem phần 4.4).
Không nên dùng đồng thời các thuốc líên quan đến tinh trạng xuắt huyết nghìêm trọng vởi
Eliquis, như: các chẳt lảm tan huyết khối, chẩt đối khảng thụ thể GPHb/IIIa, thíenopyriđin (ví
dụ, clopidogrel), dìpyridamol, dextran vá sulfinpyrazon.
Các liêu phản đồng thời khảc
Không có tương tác dược động học hoặc dược lực học có ý nghĩa về mặt lâm sảng nảo được
quan sảt thấy khi apixaban được dùng đồng thời với atenolol hoặc famotiđin. Apixaban 10 mg
đùng đổng thời với atcnolol 100 mg không có ánh hưiớtịg có ý nghĩa lâm sảng nảo với dược
động học của apixaban. 5… khi dùng hai thuốc cùhgjhaanUC trung binh và c,… của
apixaban thấp hơn 15% và 18% so với khi dùng apixaban riêng. Apixaban 10 mg dùng chung
với famotidin 40 mg không gây ảnh hưòng gì đển AUC hay Cmax cùa apixaban.
Tảc dung eủa anixaban đôi vởi cảc thuôc khác
Nghiên cừu về apixaban in vitro cho thấy không có tảo dụng ức chế nảo đối với hoạt động của
CYPIAZ, CYPZA6, CYP2B6, CYP2CS, CYP2C9, CYP2D6 hay CYP3A4 (1ng > 45 ụM) và
có tảc dụng ức chế yểu đối với hoạt động của CYP2C19 t1c50 > 20 ụM) ở nồng độ cao hơn
đảng kể so với nồng độ đỉnh trong huyết tương quan sảt được trên bệnh nhân. Apixaban
không gây cảm ứng CYPIA2, CYP2B6, CYP3A4/S ớ nồng độ iên đến 20 nM. Do đó.
apixaban đuợc cho là sẽ không lảm thay đối độ thanh thải qua chuyến hóa của cảc thuốc dùng
đổng thời được chuyển hóa bời cảc cnzym nảy. Apixaban không phải lả chất ức chế đảng kể
của P-gp.
Ở những nghiên cứu được tiến hảnh trên đối tượng khỏe mạnh như mô tả bên đười, apixaban
không lâm thay đối dược động học của digoxin, naproxcn hay atenolo] một cảch có ý nghĩa.
Digoxin
Apixaban (20 mg ngảy 1 lần) sử dụng đồng thời với digoxin (0,25 mg ngảy ] lần), một cơ
chất của P-gp, không ảnh hướng đến AUC hay C…… cùa digoxin. Do đó, apixaban không ức
chế sự vận chuyên cơ chắt qua trung gian P-gp.
Naproxen
Page )] Qf3]
\\
LPD TIIIe: Apixaban !ablez
LPD Dafer 10 Muy 2016
Counter: l'i'etnam
Reference UK SPC date: Jan 2016
Apixaban (10 mg) liều đơn sử dụng đồng thời với naproxen (500 mg), một NSAID được sử
dụng phố biển, không có bất kì tác dụng nảo đến AUC hay C ma, của naproxen.
Alenolol
Apíxaban (10 mg) liếu đơn sư dụng đồng thời với atenolol (100 mg), một loại thuốc chẹn beta
phổ biến, không lảm thay đổi dược động học cùa atcnolol.
Than hoat tính
Cho dùng than hoạt tính lảm giảm nồng độ apixaban [xem phần 4.9).
4.6 Ảnh hưởng đến khả nãng sinh sản, phụ nữ mang thaivả cho con bú
Phu nữ mang thai
Không có dữ liệu về việc đùng apixaban trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật
không cho thẳy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đên độc tính đôi vởi chức năng sinh
sản. Apixaban không được khuyến cáo dùng trong thời gian mang thai.
Phu nữ cho con bú
Việc apixaban vả cảc chất chuy en hoá của nó có tiết qua sữa người hay không chưa được xác
định Dữ liệu sẫn có trên động vật cho thẳy apixaban dó tiết sữa. Trong sữa chuột cống,
nhận thấy rằng tỷ lệ thuốc trong sữa so với trong huyết mơểằĨa cả thế mẹ cao (C,… xắp xỉ
8, AUC xấp xỉ 30), có thế do thưc sự có quá trinh vận chuyển thuốc vảo sữa. Nguy cơ cho trẻ
sơ sinh và ttc nhớ không thể được loại trừ.
Cần quyết định ngưng cho con bú hoặc ngưng/tránh dùng liệu phảp apixaban.
Khả năng sinh sản
Các nghiên cứu trẽn động vật được cho dùng apixaban đã cho thắy không có ảnh hưởng đến
khả năng sinh sản (xem phần 5.3).
4.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hãnh máy móc
Eiiquis không ảnh hướng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lải xe và vận hảnh
máy móc.
4.8 Các tác đụng không mong muốn
Tóm tắt về tinh an toản
Tính an toản của apixaban đã được nghiên cứu trong 7 nghiên cứu lâm sảng Pha 111 bao gồm
hơn 21.000 bệnh nhân: hơn 5.000 bệnh nhân trong các nghiên cứu phòng ngừa biến cố thuyến
tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp), hơn 1 1.000 bệnh nhân trong cảc nghiên cứu rung nhĩ không
do bệnh van tim và hơn 4.000 bệnh nhân trong cảc nghiên cứu điếu trị biến cố thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch (VTEt), với tống thời gian dùng thuốc trung bình tương ứng là 20 ngảy,
1,7 năm và 221 ngảy (xem phần 5.1).
Cảc tảc dụng không mong muốn thường gặp là xuất huyết, vết bẩm tím, chảy máu cam, vả tụ
máu (xem Bảng 2 để biết thông tin về tảc dụng khỏng mong muốn và tần suất theo chỉ định).
Page 12 oj'3]
LPD 'l`ỉtle: Apixaban table!
LPD Dale: 10 May 2016
Country: í—'ietnam
Rẹference UK SPC date: Jan 2016
Trong các nghiên cứu phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp), tổng
cộng 11% bệnh nhân điều trị bảng apixaban 2,5 mg ngảy 2 lân có tảo dụng khỏng mong
muốn. Tỷ lệ tồng thể của các tảc dụng không mong muốn liên quan đến xuất huyết khi dùng
apixaban là 10% trong nghiên cún so sánh apixaban vởi enoxaparin.
Trong cảc nghiên cứu rung nhĩ không do bệnh van tim, tỷ lệ tống thề của cảc tác dụng khỏng
mong muốn liên quan đến xuất huyết khi dùng apixaban là 24,3% trong nghiên cứu so sánh
apixaban với warfarin vả 9,6% trong nghiên cứu so sánh apixaban với acid acetyisalicylic.
Trong nghiên cứu so sảnh apixaban với warfarin tỷ lệ xuất huyết đưòng tiêu hóa nghiêm trọng
theo ISTH (_bao gồm đường tiêu hóa trên, đường tiêu hóa dười, và xuất huyết trực trảng) khi
dùng apixaban lả O,76%/năm. Tỷ lệ xuắt huyết nội nhãn nghiêm trọng theo ISTH khi dùng
apixaban lả O,lS%/năm.
Trong các nghiên cứu đỉều trị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEt), tần suất tống
thế cùa cảc tác dụng không mong muốn 1iên quan đến xuất huyết khi dùng apixaban là 15,6%
trong nghiên cứu so sảnh apixaban với cnoxaparinl'warfarin vả 13,3% trong nghiên cứu so
sảnh apixaban với giả dược (xem phần 5.1).
Bảng danh sách cảc tác dung không mong muốn
Bảng 2 cho thắy cảc tác dụng không mong muốn được xếp theo phân loại hệ cơ quan và tần
suất, sử dụng các quy ước sau đảy: rất thường gặp tì lflO`);41hường gặp (2 1/100 đến < 1/ 10);
it gặp tì 111.000 đến < ]i'100); hiếm gặp (ì 1110.000i ẵnúỹ/ihũti); rắt hiếm gặp
(< 1/10.000); chưa biết tjkhớng thể ước tính từ dữ liệu có sẵn `* ượt với phòng ngùa biến cố
thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp), rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF), vả điếu trị
bỉến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEt).
Bảng 2
Phòng ngừa biển
cổ tíhuyêẩn tĨ'ic Phòng négừa đột Điều tri huyễt
huyet khm t1nh quỵ va tac mach ;.` _
_ A , _ _' khm t1nh
mạch ơ bẹnh toan than ơ ,,
, … - ,, mạch sau
nhan trương bẹnh nhan , g
, .. … , , . (DVT) va tac
, _ , thanh đa trai trương thanh b] ,……
Phan loại theo hẹ cơ quan 2 _ _ ' mach pth
qua đợt phau rung nhi khong (1’E) ,,
thuật thay thế do bệnh van h` ’ wtt
khớp háng hoặc tim, có một hoặc p _ ong ngưa
. x. .t A ; ta1phatDVT
khơp gm theo nhieu yeu to ` PE (VTEt)
va
chương trình nguy cơ (NVAF)
(VTEp)
Rối ỉoạn máu và hệ bạch huyếl
Thiếu máu Thường gặp - -
Giảm tiêu câu It gặp - -
Rối Ioạn hệ miễn dịch
Quá mẫn, phủ do dị úng vả Sổc phán HỄĨn gặp Ít gặp -
Vẽ
Ngứa ỉt cặp Ít gặp Ít gặp*
Page 13 of3l
LPD T irle: Apixaban lablet
LPD Dule 10 May 2016
Country.- I’iemam
Reference UK SPC date: Jan 2016
Phòng ngừa biễn
cổ thuyên tắc
huyễt khối tĩnh
mạch ở bệnh
nhân trưởng
thânh đã trải
Phòng ngừa đột
quỵ vả tắc mạch
toản thân ở
bệnh nhân
trưởn thảnh bị
Điếu trị huyết
khôi tĩnh
mạch sâu
(DVT) vã tắc
Phan loại theo hẹ cơ quan qua đợt phẫu rung iikhông mịtễl phoi
thuật thay thế do b_ ' an liòn ),n` aira
khớp háng hoặc tim, có một hoặc 'Ĩ_ ẳ g
_ _v_ _, , , ta1phatDVT
khơp gm theo nhieu yeu to và PE (VTEt)
chương trình nguy cơ (NVAF)
(VTEp)
Rối loạn hệ thần kinh
Xuất huyết não ] — ị it gặp Hiếm gặp
Rôi Ioạn măt
Xuất huyết ở mắt (bao gồm xuất Hiếm gặp Thường gặp Ít gặp
huyết kết mạc)
Rối Ioạn mạch máu
Xuất hưyết, tụ mảu Thường gặp Thường gặp Thường gặp
Hạ huyết ảp (bao gồm hạ huyết áp It gặp — -
do thủ thuật)
Xuắt huyết trong ô bụng - it gặp -
Rồi loạn hô hẩp. ngực và Irzmg rhâ'r
Chảy máu cam Ít gặp Thường gặp Thường gặp
Ho ra máu Hiểm gặp it gặp Ít gặp
Xuât huyêt đường hô hắp - H iếm gặp Hiếm gặp
Rồi loạn tiêu hóa
Buồn nôn Thường gặp — —
Xuất huyết tiêu hoá it gặp Thường gặp Thường gặp
Xuất huyết do trĩ, xuất huyết miệng — Ít gặp -
Đại tiện phân có mảu Ít gặp 1t gặp Ít gặp
Xuất huyết trực trảng, chảy máu Hiếm gặp Thường gặp Thường gặp
chân răng
Xuât huyêt sau mảng bụng - Hiếm gặp -
Rối loạn gan mật
Tảng transaminase, tãng aspartat Ít gặp ~ -
aminotransferase, tâng gamma-
glutamyltransferase, xét nghiệm
chức năng gan bất thường, tăng
phosphatase kiềm huyết. tăng
bilirubin huyết
Rối Ioạn da và mô dưới da
Phảt ban da - J Ít gặp -
Page 14 of3]
\M. .
LPD Title, Apixaban table!
LPD Date: 10 May 2016
C ounlưv; l'ỉemam
Reference FK SPC dare: Jan 2016
Phân loại theo hệ cơ quan
Phòng ngừa bỉến
cổ thuyên tắc
huyễt khổi tĩnh
mạch ở bệnh
nhân trưởng
thảnh đã trải
qua đợt phẫu
thuật thay thế
khớp háng hoặc
khớp gổi theo
chương trình
(VTEp)
Phòng ngừa đột
quỵ vả tắc mạch
toản thân ở
bệnh nhân
trưởng ,t ânh bị
tim, có một hoặc
nhiều yểu tố
nguy cơ (NVAF)
rung nẳíỆhôẩ_
do bộ an
Điếu trị huyểt
khổi tĩnh
mạch sâu
(DVT) vả tắc
mạch phổi
(PE), vả
phông ngừa
tái phát DVT
vả PE (VTEt)
Rối loạn cơ xương vả mô liên kẻ!
Xuất huyết cơ ]
Hiểm gặp
J -
Rôi loạn rhận vả tiẻr niệu
Tiếu tiện ra máu ]
Ìt gặp
| Thường gặp
Thường gặp
RỐỈ Ioạn hệ sinh sán vả vú
Xuât huyết âm đạo bắt thường. xuất
huyết niệu sinh dục
It gặp
Ìt gặp
Rối Ioạn chung vả rình trạng rại nơi sử dụng thuốc
Chảy mảu nơi đùng thuốc |
1 Ìt gặp
Kết qua xét nghiệmkz'ém tra
Xét nghiệm máu ân dương tinh 1
| Ít gặp
It gặp
T ỏn thương, nhiễm độc vả các biến chửng do Ihủ thuật
Vết bầm tím
Thường gặp
Thường gặp
Thường gặp .
Xuất huyết sau khi lảm thủ thuật
(bao gồm tụ máu sau khi lâm thủ
thuật, xuất huyết ở vết thương. tụ
mảu nơi châm kim 1ắy mảu vả xuất
huyết nơi đặt ống thông), vết thương
cháy dịch, xuất huyết ớ vết rạch mồ
( bao gồm cả tụ mảu ớ vết rạch mô),
xuất huyết do phẫu thuật
Ỉt gặp
` _5'
Xuất huyết do chấn thương, xưẫt
huyết sau khi lảm thủ thuật, xuất
huyết ở vết rạch mô
Ít gặp
Ỉt gặp
* Không xuât hiện tình trạng ngứa lan toa trong CV185057 (phòng ngừa dải hạn biên có thuyên tãc huyêt khôi
tĩnh mạch)
Dùng Eliquis có thế líên quan đến tãng nguy cơ xuất huyết ẩn hoặc xuất huyết nhin thẩy được
từ bất kì mô hay co quan nảo in tỉnh trạng có thể dẫn đến thiếu mảu sau xuất huyết. Dấu hiệu,
triệu chứng vả mức độ nghiêm trọng sẽ khảc nhau tùy theo vị trí và mức độ hoặc quy mô xuất
huyết (xem mục 4.4 và 5.1).
Page 150f31
LPD Tille: Apixaban fabler
LPD Date; 10 May 2016
C ounfer: l'iemam
Reference I "K SPC dale: Jan 2016
Báo cáo các tảc đune không mong muốn nghi ngờ
Việc bảo cảo cảc tác dụng không mong muốn đảng nghi ngờ sau khi thuốc được phê duyệt lả
rắt quan trọng. Điều nảy cho phép tiếp tục theo dõi sự cản băng giữa lợi ích/nguy cơ cùa
thuốc. Cảo chuyên gia y tế được khuyến khích báo cảo bất kỳ tác dụng không mong muôn
đảng nghi ngờ nảo.
4.9 Quá liều
Eliquis khỏng có thuốc giải độc. Dùng quá liếc apixaban có thể dẫn đến nguy cơ xuất huyết
cao hơn. Trong trường hợp bị biến chứng xuất huyết, phải ngưng điều trị và điều tra nguyên
nhân gây xuất huyết. Tiến hảnh điều trị thich hợp, vi đụ, cầm mảu trong phẫu thuật hay truyền
huyết tương tươi dông lạnh nên dược xem xét.
Trong cảc thử nghiệm lâm sảng có đối chứng, sư dụng apixaban đường uống trên đối tượng
khớe mạnh với liễu dùng tối đa 50 mg mỗi ngảy từ 3 đến 7 ngảy (25 mg ngảy 2 lằn trong 7
ngảy hoặc 50 mg ngảy ] lần trong 3 ngảy) không có tảc động bất lợi có ý nghĩa lâm sảng.
anixaban lảm giảm lần lượt 50% và 27% AUC trung bỉnh! ỷaban và không ánh hướng
đến Cmax. Thời gian bản thải trung bình của apixaban gi 13,4 giờ khi apixaban được
dùng riếng xuống lần lượt 5,3 giờ và 4,9 giờ khi dùng than hoạt tính sau 2 vả 6 giờ sử dụng
apixaban. Do đó, sử dụng than hoạt tính có thể có ích trong việc điều trị quả liếu apixaban
hoặc vô tinh nuốt apixaban.
Ở đối tượng khóe mạnh, sử đụng than hoạt tinh từ 2 đến 6 iờ sau khi uống một líều 20 mg
ỄĨ a
4,
Nếu tinh trạng xuất huyết đe dọa đến tính mạng khớng thể kiếm soát được bằng các biện phảp
nói trên, có thể xem xét sư dụng phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố VIIa tải tố họp.
Đã thấy sự đảo ngược cảc tác dụng dược lực của Eliquis, như thể hiện bởi cảc thay đối trong
xét nghiệm sản sinh thrombin ở cuối quá trình truyền và đạt giá trị ban đầu trong vòng 4 giờ
sau khi bắt đầu quá trình truyền PCC 4 yếu tố trong 30 phút ớ các đối tượng khỏe mạnh. Tuy
nhiên, không có kinh nghiệm lâm sảng về việc sử đụng cảc sản phẩm PCC 4-yếu tố để đảo
ngược quá trình xuất huyết trên những bệnh nhân đùng Eliquis. Hiện chưa có kinh nghiệm về
việc sử dụng yếu tố VIIa tái tổ hợp trên những bệnh nhân đùng apixaban. Có thể xem xét vả
điều chinh lại hoặc xảc định liều cho yếu tố VIIa tải tổ hợp tùy thuộc vảo tình trạng xuất
huyết được cải thiện.
Nếu có chuyên gía tại cơ sờ, nên xem xét tham khảo ý kiển của họ về đông máu trong trường
hợp xuât huyêt nghiêm trọng.
Thẩm tảch máu lảm giảm 14% AUC của apixaban ớ cảc đối tượng mắc bệnh thận giai đoạn
cuối (ESRD), khi một liều đớn apixaban 5 mg được cho dùng qua đường uống. Do đó, thấm
tảch mảu nhiều khả năng không phải in một cách hiệu quả để kìểm soát quả liễu apixaban.
5. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ
5.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý lâm sảng: Chẳt chống đông máu, chắt ức chế trực tiếp yếu tố Xa, mã ATC:
BOlAF02
Page 160f31
\.v A
LPD Title: Apixaban fablel
LPD Date: 10 May 2016
Country: Ì'i'elnam
Reference UK SPC dare: Jan 2016
Cơ chế hoat động
Apixaban lả một chắt ưc chế mạnh, dùng qua đường uống,ửc chế trực tiếp, thuận nghịch vả có
tính chọn lọc cao vị trí tảc dụng của yểu tố Xa. Apixaban không đòi hòi phải có antithrombin
111 đề có tác dụng chống đông máu. Apixaban ức chế yếu tố Xa tự do vả yếu tố Xa đã gắn
huyết khối và hoạt tính cùa prothrombinase. Apixaban không có tác dụng trực tiếp lên kết tập
tiều cầu nhưng giản tiếp ức chế kết tập tiếu cầu khởi phát bời thrombin. Bằng cảch ưc chế yếu
tố Xa, apixaban ngăn cản sự hình thảnh thrombin vả sự phảt triến cục máu đông. Cảc nghiên
cứu tiền lâm sảng cưa apixaban trên mô hình động vật dã chứng minh apixaban chống đông
mảu hiệu quả trong ngãn ngừa huyết khối ở động mạch và tĩnh mạch ở những liếu vẫn có tác
dụng duy tri cầm máu.
Tảo đông dườC lưc hoc
Tác động dược lưc học của apixaban phản ánh cơ chế tảc dụng của nó (sự ức chế yếu tố Xa).
Do kết quả của sự ức chế yếu tố Xa, apixaban kéo dải thời gian trong các xét nghíệm đông
máu như thời gian prothrombin (Prothrombin Time — PT), INR và thời gian thromboplastin
hoạt hóa từng phần (Activatcđ Partial Thromboplastin Tim — aPTT). Những thay đối quan sảt
thấy trong các xét nghiệm đông máu nảy ở liếu tii liệu d_ Ắ nhỏ và có độ biển thiên cao.
Không nên dùng những thay đối nảy để đánh giá tác động'liược lực học của apixaban. Trong
xét nghiệm sản sinh thrombin, apixaban giảm thrombin nội sinh tiềm tảng, một thước do sự
sản sinh thrombin trong huyết tưong ở người.
Apixaban cũng thế hiện hoạt tính kháng yếu tố Xa, bằng chứng là việc giảm hoạt tinh cùa
cnzym yếu tố Xa trong nhiều bộ kit thương mại khảng yếu tố Xa, tuy nhiên kết quả giữa các
bộ kít là khác nhau. Chi có sẵn dữ liệu từ thủ nghiêm lâm sâng cho phép định lượng tạo mảu
Heparin Rotachrom'ẵ Hoạt tính khảng yếu tố Xa có mối tương quan tuyến tính chặt chẽ vởi
nồng độ apixaban trong huyết tương, đạt giá trị cục đại tại thời điếm nồng độ apixaban trong
huyết tương đạt đinh. Mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và hoạt tính
kháng yểu tố Xa gần như là tuyến tính trên một phạm vi rộng cùa Iiếu dùng apixaban.
Bảng 3 bên dưới trình bảy nồng dộ trong máu ở trạng thải ốn định dự kiến và hoạt tính khảng
yếu tố Xa đối với từng chỉ định. Ớ bệnh nhân dùng apixaban để phòng ngừa biến cố thuyên
tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế khởp háng hoặc khớp gối, cảc kết quả cho
thấy mức độ dao động từ đỉnh đến đảy in dưới 1,6 lần. ờ bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh
van tim dùng apixaban đề phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân, các kết quả cho thấy
mức độ dao động từ đinh đến đáy lả dưới 1,7 lằn. ó bệnh nhân dùng apixaban dễ điều trị
huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi hoặc phòng ngừa tải phảt huyết khối tĩnh mạch sâu
vả tắc mạch phỏi, cảc kết quả cho thấy mức độ dao động từ đỉnh đến đáy là dưới 2,2 lần.
Page !? of3ỉ
ff~
LPD Tille: Apixaban tublef
LPD Dale: 10 May 2016
Countrv: l-"iemam
Rẹference [J`K SPC" dare: Jan 2 01 6
Bảng 3: Nồng độ trong mảu ở trạng thái ổn định dự kiến và hoạt tính khảng yếu tố Xa của
Apixaban
Hoạt tính Hoạt tỉnh
kháng yếu tố kháng yếu tố
Cmax (ng/m L) Cmin (nglmL) Xa tối đa Xa tổì thiểu
của apixaban của apixaban (IU/mL) °ủa (IU/mL) của
apixaban apixaban
Trung vị (phân vị thứ 5, 95)
Phỏng ngừa biển cổ thuyên rắc huyết khổÍ tĩnh mạch ( VTE) : phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc
khớp gối lheo chương Irinh
2,5mgngảyhailằn 77[41;146] 51[23;109] 1.3[0,67;2,4] 0,84[0,37;1,8]
Phỏng ngùa đột quỵ vả lắc mạch roản thân: rung nhĩ không do bệnh van tim (N VAF )
2,5mgngảyhailẩn* 123[69;221] 79[34;162] 1,8[1,0;3,3] 1,2 [0,51;2,41
Smgngảyhaỉlần 171[91;3211 103[41;2301 2,6[1,4;4,8] 1,5[0,61;3,4]
Điểu lr_i huyết khối tĩnh mạch sáu (DVT), điều lrị tắc mạch phối (PE) vả phỏng ngừa lái phát
DVT vả PE (VTEI)
2,s mg ngảy hai lằn 67 [301 153] 32[11;901 1,0 [0,46; 2,51 0,49 [0,17; 1,41
5mg ngảyhailần 132[59;3021 63 [22;1771 2,1[Ộổ1;5,211 1,0[0,33;2,91
10 mg ngảy hai lần 251 [111; 572] 120 [4]; 335] 4,2 [lkfyẵl/Oẳ] 1,9 [0,64; 5,8]
* Nhóm đối tượng được điếu chỉnh liếu dùng dựa trên tiêu chỉ giảm 2 trong 3 liều trong nghiên cứu ARlSTOTLE.
Mặc đù liệu pháp điều trị với apixapan không đòi hói phải theo dõi thường xuyên nồng độ
thuốc trong máu, xét nghiệm tinh dối khảng yếu tố Xa có hiệu chuân có thế có ích trong
những trường hợp đặc biệt khi biết được nồng độ apixaban trong máu có thể hỗ trợ cho cảc
quyết định lâm sảng, ví dụ như quả liếu vả phẫu thuật khắn cấp.
[ liêu quá và an toản lâm sảng
Phòng ngừa biến cố tlmvện tắc huvết khối tĩnh mach (VTEQ): ghẫn rhuât rhav thế khớg háng
hoãc khớp gối lheo chương lrình
Chương trinh thử nghiệm lâm sảng của apixaban được thiết kế để chứng minh tinh hiệu quả
và an toản của apixaban trong phòng ngùa biển cố thuyến tắc huyết khối tĩnh mạch trên nhiều
đối tượng bệnh nhân trường thảnh trải qua phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo
chương trinh. Tồng số 8.464 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vảo hai nghiên cứu then
chốt, mù đôi, đa quốc gia so sảnh apixaban 2,5 mg dùng đường uống ngảy hai lần (4.236 bệnh
nhân) hoặc enoxaparin 40 mg ngảy một lẩn (4.228 bệnh nhân). Bao gồm trong tổng số nảy là
1.262 bệnh nhân (618 trong nhóm apixaban) từ 75 tuối trở lên, 1.004 bệnh nhân (499 trong
nhóm apixaban) có trọng lượng cơ thể thẩp (S 60 kg), 1.495 bệnh nhân (743 trong nhóm
apixaban) có BMI 2 33 kg/m²,vả 415 bệnh nhân (203 trong nhóm apixaban) bị suy thận trung
bình.
Nghiên cứu ADVANCE-3 bao gồm 5.407 bệnh nhân được thay thế khớp háng theo chương
trinh, vả nghiên cứu ADVANCE-2 bao gồm 3.057 bệnh nhân được thay thế khớp gối theo
Page 18 of3]
, A
LPD Title. Apixaban rabỉet
LPD Daie` 10 May 2016
C oumr_v: l’iemam
Reference CK SPt" dale: Jan 2016
chương trình. Các đối tượng dùng apixaban 2,5 mg qua đường uống ngảy 2 lần (po bid) hoặc
enoxaparin 40 mg tiêm dưới da ngảy 1 lần (se od). Liều apixaban đầu tiên được cho dùng 12
đến 24 giờ sau phẫu thuật, trong khi enoxaparin được bắt đầu cho dùng 9 đến 15 giờ trước
phẫu thuật. Cả apixaban vả enoxaparin đều dược cho dùng trong 32-38 ngảy trong nghiên cứu
ADVANCE-3 và trong 10-14 ngảy trong nghiên cứu ADVANCE-Z.
Dựa trên bệnh sủ cùa bệnh nhân trong nhóm nghiên cưu ADVANCE—3 vả ADVANCE-Z
(8.464 bệnh nhân), 46% bị tăng huyết ảp, 10% bị tăng lipid mảu, 9% bị bệnh tiểu đường, vả
8% bị bệnh động mạch vảnh.
Apixaban cho thắy có mức giảm vượt trội về mặt thống kê ở tiêu chỉ đảnh giả chính là tiêu chí
tổng hợp của tất cả cảc biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch/tử vong đo mọi nguyên nhân,
và ở tiêu chí đảnh giả biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch nghiêm trọng là tiêu chí phức
hợp của huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần, tắc mạch phối] ông gây tử vong, và tử vong liên
quan đến biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, so với arin trong cả phẫu thuật thay
thế khớp hảng hoặc khớp gối theo chương trình (xem Bảng 4).
Bảng 4: Kết quả về tính hiệu quả từ các nghiên cửu pha … then chổt
Nghiên cứu ADVANCE-3 (khớp háng) ADVANCE-Z (khớp gổi)
Phương pháp điếu Antxaban Enoxaparm Ap1xaban Enoxaparm
_ _, , 2,3 mg 40 mg 2,5 mg 40 mg
trị trong nghien cưu . … . . ., …
Liều dùn po b1d se od G1a trị p po b1d sc od Gia trị p
… . g., . 35h3 35ì3 12:1:2 1242
Thơl gian đ1eu tri , , , ,
ngay ngay ngay ngay
Tồng biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch /tử vong do mọi nguyên nhân
Ễẵ,ẵẵỉỆỉẵen 2711.949 74.11.917 1471976 2431997
T ,l lê biến cgố 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%
y ' < 0,0001 <00001
Nguy cơ tương 0 36
đối (Relative risk) (0,22; 0,54) 0,62
CI 95% (0,51; 0,74)
Biên cô thuyên tăc huyêt khối tĩnh mạch nghíêm trọng
8² 1 h'² _
cẵjđ'ễỉ'tlẵơn'en 101-21 99 25/2.195 1311 .195 26/1 . 199
_ _ .; Ễ 0,45% 1,14% 1,09% 2,17%
Ty lẹ bien co
N 11 cơ tươn 0,0107 0,0373
Ê y . g. 0,40 0,50
đm (Relat1ve risk) (0 15_ 0 80) 0 26' 0 97
CI 95% 3 9 › ( 9 : s )
Tiêu chí đảnh giả về độ an toản đối với xuất huyết nghiêm trọng, một tiêu chí phức hợp cùa
xuất huyết nghiêm trọng và xuất huyết không nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sảng (Clỉnỉcally
Relevant Non-Major - CRNM), và tất cả cảc loại xuất huyết cho thắy tỷ lệ tương tự ở các
bệnh nhân dược đỉều trị với apixaban 2,5 mg so với enoxaparin 40 mg (xem Bảng 5). Tắt cả
các loại xuất huyết bao gồm cả xuất huyết tại vị trí phẫu thuật.
Page lOof3)
LPD Title: Apixaban fablef
LPD Dare: ]0 May 2016
Country: IJ'ielnam
Reference UK SPC date: Jan 2016
Bâng 5: Kết quả về xuất huyết từ nghiên cứu pha … then chốt*
ADVANCE-3 ADVANCE-2
Apixaban Enoxaparín Apixaban Enoxaparin
25 mg đường 40 mg tiêm 2,5 mg đường 40 mg tiêm
uống ngảy hai dưới da ngảy uống ngảy hai dưới da ngảy
lẩn một lần lằn một lần
35 i 3 ngảy 35 i 3 ngảy 12 i 2 ngảy 12 :1: 2 ngảy
SO_lượng bẹỈh _ 11 = 2.673 11 = 2.659 11 = 1.501 n = 1.508
nhan được đ1cu trị
Thời gìan điều @
Nghiêm trọng 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Tử vong 0 0 0 0
Nghiêm trọng + ,, ., o . 0
CRNM 129 (4,8%) 164 (5,0%) 53 (6,5 4) 72 (4,8 %)
Tống cộng 313 (11.7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Thời gian điều lrị sau phẫu lhuật2
Nghiêm trọng 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Tử vong 0 0 0 0
Ểẳịẵẵ“ trọng + 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
Tống cộng 261 (9,8%) 293 (1 1,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)
* Tất cả các loại xuất huyết bao gồm cả xuât huyết tại vị trí phẫu thuật
' Bao gồm cảc biến cố xảy ra sau liều enoxaparin đầu tiên (trước phẫu thuật)
² Bao gổm các biến cố xảy ra sau liều apixaban đầu tiên (sau phẫu thuật)
Tỷ lệ tổng thể của các tảc dụng không mong muốn xuất uyết, thiếu mảu vả transaminase bất
thường (ví dụ, nồng độ ALT) có trị số thấp hơn ở nhữỉẩẻaệ /nhân đùng apixaban so với
enoxaparin trong cảc nghiên cứu pha II vả pha III trong phau thuật thay thế khớp hảng hoặc
khớp gối theo chương trình.
Trong nghiện cứu phẫu thuật thay thế khớp gối trong suốt thời gian điều trị dự kiến, 6 nhánh
apixaban chấn đoán được 4 trường hợp tắc mạch phổi so với khỏng có trường họp tắc mạch
phổi nảo ở nhảnh enoxaparin. Không có cảch giải thích nảo cho số trường hợp tắc mạch phồi
cao hon nảy.
Phòmz ngừa đôi auv vả lắc mach toản thân ơ bénh nhân bi rung nhĩ không7 do bênh van tim
(NVAF)
Tồng cộng 23.799 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong chương trình lâm sảng
(ARISTOTLE: apixaban so với warfarin, AVERROES: apixaban so với Aspirin) bao gồm
11.927 được phân bố ngẫu nhiên dùng apixaban. Chương trình được thiết kế để chứng minh
tính hiệu quả và an toản cúa apixaban đề phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân ở bệnh
nhân rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) và có thêm một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ bổ
sung, như:
. trước đó đã bị đột quỵ hoặc bị cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (TIA)
Page 20 qf3l
`*I
l/ /IE
LPD Tílle: ẢJJthaban !able!
LPD Date: 10 May 2016
(“oumryr ỉ'i'etnam
Rẹference L’K SPC date; Jan 2016
0 tuổi ì 75
0 tăng huyết ảp
o đải thảo đường
0 suy tim có triệu chứng (2 độ 11 theo phân loại cùa Hỉệp hội tim mạch New York -
NYHA)
NGHIÊ N CỬU ARIS TOTLE
Trong nghỉên cứu Aristotle tống cộng 18.201 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiện cho điếu trị
mù đôi với apixaban 5 mg ngảy hai lẩn (hoặc 2,5 mg ngảy ha' `^n & cảc bệnh nhân chọn lọc
[4,7%], xem phẩn 4.2) hoặc warfarin (khoáng INR mục tiêu -3.0 bệnh nhân được cho
dùng thuốc nghiến cửu trong trung bình 20 thảng. Tuổi tr binh là 69,1 năm, điếm
CHADS² trung binh lả 2,1 và 18,9% bệnh nhân bị đột quỵ hoặc TIA trước đó.
Trong nghiên cứu, apixaban đạt được tính ưu việt rõ rảng về mặt thống kê ở tiêu chỉ đảnh giả
chinh vệ phòng ngừa đột quỵ (xuât huyết hoặc thiếu mảu cục bộ} và tắc mạch toản thân (xem
Báng 6) so vởi warfarin.
Bâng 6: Kết quả về tính hiệu quả trên bệnh nhân rung nhì trong nghiên cứu
ARlSTOTLE
Apixaban Warfarin Tỷ lệ nguy cơ Giá tri
N=9.120 N=9.081 (Hazard Ratio) ~
11 (%lnãm) n (%lnăm) (Cl 95%) p
Đột quỵ hoặc tắc mạch toản thân 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
Đột quỵ
Ệẳỉịìỉẵẵặịbọ hoạc 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
Xuất huyết 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Tắc mạch toản thân 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)
Đối với bệnh nhản được chọn ngẫu nhiên dùng warfarin, phần trảm trung bình thời gian trong
phạm vi trị liệu (TTR) (INR 2-3 ) 151 66%.
Apixaban cho thấy sự giảm đột quỵ vả tắc mạch toản thân so vởi warfarin qua cảc mức trung
tâm TTR khác nhau; trong điêm tử phân vị cao nhất của TTR theo trung tâm, tỷ lệ nguy cơ
cho apixaban so vởi warfarin lả 0,73 (C 1 95%, 0,38; 1,40).
Tiêu chí đảnh giá phụ quan trọng lả xuất huyết nghiêm trọng và tử vong do mọi nguyên nhân
đã được thử nghiệm bằng chiến lược thư nghiệm theo thứ bậc được xác định trước để kiềm
soát sai số loại l(type l error) tống thể trong thử nghiệm. Tính ưu việt rõ rảng có ý nghĩa
thống kế cũng đạt được trong tíêu chí đảnh giá phụ quan trọng của cả xuất huyết nghiêm trọng
và tử vong do mọi nguyên nhân (_xem Bảng 7). Khi INR được theo đõi tốt hơn, apixaban đã
cho thấy lá có lợi hơn wariầrin vì giám được tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.
Page 21 of3l
-.w_u_
li
LPD Tiưe: Apixabarz fabỉe!
LPD Dale: 10 Man» 2016
Coumnv: l'iemam
Reference L’KSPC date Ja172016
Bâng 7: Tỉêu chí đánh giá phụ ở bệnh nhân rung nhĩ trong nghiên cửu ARISTOTLE
Apixaban Warfarin Tỷ lệ nguy cơ
N = 9.088 N = 9.052 (Hazard Ratio) Giá trị p
n (%lnãm) n (%lnãm) (CI 95%)
Kểt quả xuất huyết
Nghiêm trọng* 327 ('2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0.000]
Tử vong 10 (0,06) 37 (0,24)
Nội sọ 52 (0,33) 122 (0,80)
N ghiêm trọng + _ -
CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61, 0,75) < 0,0001
Tông cộng 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0.75) < 0,0001
Cảc tiêu chí đánh giá khảc
Tử vong do mọi , , _
nguyên nhân 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0.80; 1,00) 0,0465
Nhồì máu 00 tìm 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)
* Xuât huyêt nghiêm trọng được xảo định thco liêu chí của Hiệp hội Quôc tê vê Bệnh huyêt khối và Câm máu
(ISTH).
Tỷ lệ ngưng thuốc tống thể do tảc dụng không mong muốn lả 1,8% đối vởi apixaban và 2,6%
' đối vởi warfarin trong nghiên cửu ARISTOTLE.
Kết quả về tính hiệu quả cho cảc phân nhóm được xác định 111 'c, bao gồm điếm CHADS²,
độ tuổi, trợng lượng cơ thể, giởi tính, tinh trạng chức năng thậ _Ếi _t quỵ hoặc TIA trước đó
vả bị bệnh tiểu đường là nhất quản với kết quả chính về tính hiệu quả cho toản bộ nhóm
nghiên cửu trong thử nghỉệm.
Tỷ lệ xuất huyềt đường tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH (bao gồm đường tiêu hóa trên,
đường tiêu hóa dưới, và chảy máu trực trảng) lả 0,76%/11ăm đổi VỞỈ apixaban vả 0,86%fflăm
đối vởi warfarin.
Kết quả về xuất huyết nghiêm trọng cho các phân nhóm được xảc định trưởc, bao gồm điểm
CHADSZ, độ tuổi, trọng lượng cơ thể, giởi tính, tình trạng chức nãng thận, bị đột quỵ hoặc
TIA trưởc đó và bị bệnh tiểu đường là nhất quán vởi kết quả cho toản bộ nhóm nghiên cứu
trong thứ nghíệm.
NGHIÊN CỨUA VERR OES
Trong nghỉên cứu AVEROES, tồng cộng 5.598 bệnh nhân được các nghiên cửu viên cho là
không thích hợp vởi thuốc khảng vitamin K được chọn ngẫu nhỉên để điều trị với apixaban 5
mg ngảy hai lần (hoặc 2,5 mg ngảy hai lần ở các bệnh nhân chọn lọc [6,4%], xem phẳn 4.2)
hoặc Aspirin. Aspirin được cho dùng ngảy một lần vởi liều 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243
(2,1%), hoặc 324 mg (6,6%) theo quyết định cúa nghìên cửu viên. Bệnh nhân được cho dùng
thuốc trong trung bình 14 thảng. Tuổi trung bình lả 69,9 năm, điểm CHADS2 trung bình lả 2,0
và 13,6% bệnh nhân bị đột quỵ hoặc TIA truớc đó.
Lý do không thích hợp với liệu phảp thuốc kháng vitamin K thường gặp trong nghiên cứu
AVERROES bao gồm không thếanhiểu khả năng không đạt được các giá trị INR trong phạm
vì yêu câu (42,6%), bệnh nhân từ chối điều trị Với lhuốc kháng vitamin K (37,4%), điểm
Page 22 of3]
LPD TiIIe: Apixaban tablet
LPD Dale: 10 May 2016
Country: l"ietnam
Rẹference UK SPC daíe: Jan 2016
CHADS2 = ] và bảo sĩ không khuyến nghị dùng thuốc kháng vìtamin K (21,3%), không tin
tưởng bệnh nhân sẽ tuân thủ hướng dẫn sử dụng thuôo khảng vitamin K (15,0%), vả khó
khăn/khó khăn được dự đoán trước sẽ gặp khi liên lạc với bệnh nhân trong trường hợp thay
đổi liều dùng khẩn cấp (11,7%).
AVERROES được ngừng trước dự kiến theo đề nghị của Ủy ban Gìảm sảt Dữ liệu độc lập do
có bắng chứng rõ rảng về việc giảm đột quỵ vả tắc mạch toản thân và đặc tính an toản dạt yêu
cầu của thuốc thử..
Tỷ lệ ngưng tống thể đo tảo dụng không mong muốn là 1,5% đối vởi apixaban vả 1,3% đối
với Aspirin trong nghiên cửu AVERROES.
Trong nghỉên cứu, apixaban đạt được tính ưu việt rõ rảng về thậậ kê ’ tiêu chí đảnh giả
chính về phòng ngừa đột quỵ (do xuất huyết vả thiếu mảu cục bộ) vaấấc mạch toản thân (xem
Báng 8) so vởỉ Aspirin.
Bảng 8: Kểt quả về tính hiệu quả quan trọng ở bệnh nhân rung nhĩ trong nghiên cứu
AVERROES
Apixaban Aspirin Tỷ lệ nguy cơ
N = 2.807 N = 2.791 (Hazard Ratio) Giá trị p
- n (%lnãm) n ("/o/nãm) (CI 95%)
Đột quỵ hoặc tắc mạch loản thân* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001
Đột quỵ
Thiếu mảu cuc bô hoăc ,
- ~ - ~ 1 0 44 3 - .
không Xảc định 45 (1,37) 97 (3, 1) , (0, 1, 0,63 )
Xuất huyết 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24, 1,88)
Tắc mạch toản thân 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)
Đột quỵ, tắc mạch toản thân, nhổi
mảu cơ tỉm (MI) hoặc từ vong do 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003
tai biến mạch máu“
Nhôi mảu cơ tim 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)
Tử vong do tai biến mạch máu 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)
Tử vong do mọi nguyên nhâan 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068
* Đảnh gíá bắng phương phảp kiểm định tuần tự dược thiểt kế nhằm kiêm soát sai số loại 1 (type 1 error) tôn g
thế trong thử nghiệm.
† Tiêu chí đánh giá phụ.
Không có chênh lệch đáng kể về thống kê trong tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng giũa apixaban
Vả Aspirin (xem Bảng 9).
Puge 23 of3l
LPD Tirle' Apixaban lableì
LPD Dare: ]0May 2016
Fountry~ ỉ'iemam
Reference UK SPC“ date: Jan 2016
Bâng 9: Biển cố xuất huyết trên bệnh nhân rung nhì trong nghiên cửu AVERROES
Apixaban Aspirin ~, ,
N = 2.798 N = 2.780 Ịẵoẳ)"guy cơ (CI Giá trị p
n (%lnãm) n (%fnăm)
Nghiêm trọng* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45) 0,0716
Tử vong, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Nội sọ, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Nghiêm trọng + 140 (4 46) 101 (3 24) 1 38 (1 07- 1 78) 0 0144
CRNM’f ’ ’ ’ ’ ’ ’ ’
Tất cả 325 (10.85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
*Xuẫt huyểt nghiêm trọng được xảc dịnh theo tiêu chí cùa Hiệp hội Quốc tế về Bệnh huyết khối và Cầm mảu
(ISTH).
+ Không nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sảng
Điểu rri huvết khối tĩnh mach sâu ( DVT ). điều tri tắc mach phôi (PE) vả phỏng ngừa rái phát
DVT vả PE (VTEt)
Chương trình thử nghiệm lãm sảng (nghiên cứu AMPLIFY: apixaban so với
enoxaparin/warfarin. nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG: apixaban so vởi placebo ) được thiết
kế để chứng minh tính an toản vả hiệu quả của apixaban trong điều trị huyết khối tĩnh mạch
sâu và tắc mạch phổi (nghiên cửu AMPLIFY) vả liệu phảp mở_rộng để phòng ngừa tái phảt
huyết khối tĩnh mạch sâu vảJhoặc tắc mạch phổisau 6 đến 12 g điz trị bằng thuốc chống
đông máu cho huyết khối tĩnh mạch sâu vả/hoặc tắc mạch ph _hiên cứu AMPLIFY-MỞ
RỘNG). Cả hai nghiên cứu lả thư nghiệm ngẫu nhỉên, nhóm song song, mù đôi, đa quốc gia
trên bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần có triệu chứng vảl'hoặc tắc mạch phổi có
triệu chứng. Tất cả cảc tiêu chí đảnh giả về tính an toản vả hỉệu quá quan trọng được giám
định bởi một hội đồng mù độc lặp.
Nthẽn cứu AMPLIFY
Trong nghiên cứu AMPLIFY tống cộng 5.395 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị
với apixaban 10 mg ngảy hai lần qua dường uống trong 7 ngảy, sau đó là apixaban 5 mg ngảy
hai lần qua đường uống trong 6 tháng, hoặc enoxaparin 1 mgx'kg ngảy hai lần tiêm dưới da
trong ít nhất 5 ngảy (đến khi INRz 2) vả warfarin (khoảng INR mục tiêu 2,0-3,0) qua đường
uống trong 6 tháng.
Độ tuổi trung binh lả 56,9 và 89,8% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên bị biến cố thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch vô căn.
Đối với bệnh nhân được tuyền ngẫu nhiên dùng warfarin, phần trăm trung binh thời gian
trong phạm vi trị liệu (INR 2,0-3,0) là 60,9. Apixaban cho thấy giảm biến cố thuyên tắc huyết
khối tĩnh mạch có triệu chứng tái phảt hoặc tử vong liên quan đến biến cố thuyên tắc huyết
khối tĩnh mạch qua các mức trung tâm TTR khảo nhau; trong điểm từ phân vị cao nhất của
TTR theo trung tâm, nguy cơ tương đối (Relatỉve risk) của apixaban so vởi
enoxaparinfwarfarin lả 0,79 (CI 95%, 0,39; 1,61).
Trong nghiên cứu. apixaban thể hiện tính không thua kém so vởi enoxaparin/warfarin trong
tiêu chí đảnh giá chính kêt hợp biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tải phảt có trìệu
Page 24 of3I
O
Í'W'
LPD Tilie; Apixaban rabler
LPD Dare. 10 May 2016
Country: I'iemam
Reference UK SPC dale: Jan 2016
chứng đã được kết luận (huyết khối tĩnh mạch sâu không gây tử vong hoặc tăc mạch
phốíkhông gây từ vong) hoặc tử vong liên quan đên bỉẽn cô thuyên tảc huyêt khôi tĩnh mạch
(xem Bảng 10).
Bãng 10: Kết quả về tính hiệu quả trong nghiên cứu AMPLIFY
Apixaban Enoxaparin/Warfarin Nguy cơ tương đổi
N=2.609 N=2.635 (Relative risk)
n (%) n (%) (CI 95%)
Bỉến cố thuyên tắc huyết khối
tĩnh mạch (VTE) hoặc tử vong 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
liên quan đến VTE
Huyềt khối tĩnh mach sâu ,)
' 20 0 7 73 1,2
Tắc mạch phối (PE) 27 (1,0) 23 (0,9)
Tử vong liên quan đến
12 4 15 0 6
VTE (o, ) ( , ›
VTE,hoạc Ỉư "ong do m” 84 (3,2) 104 (4,0) 0.82 (0,61; 1,08)
nguyen nhan
VTE hoăc tử vong liên quan ,
. ' 61 7 29 0.80 0,57; 1,11
đên tim mạch (2’3ì 7 ( ’ ) ( )
VTE, tử vong lỉẽn quan đến
VTE hoặc xuất huyết nghiêm 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)
trọng
* Tinh không thua kém so sảnh vởi enoxaparinấwarfarin (giá trị p <:ẹ 0,0001)
'l`ính hiệu quả cúa Apixaban trong điều trị ban đầu cho biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh
mạch là nhắt quản giữa các bệnh nhân được điểu trị tắc mạch phối [nguy cơ tương đối 0,9; C1
95% (0,5; 1,6)] hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu [nguy c ơng đối 0,8; CI 95% (0,5; 1,3)].
Tính hiệu quả trong cảc nhóm phụ. bao gồm dộ tuổi, giởi 1 số khối cơ thể (Body Mass
Index - BMI), chửc năng thận, phạm vi chỉ số tắc mạch phối, vị trí cục máu đông trong huyết
khối tĩnh mạch sâu, và đã từng tiêm heparin trước đó nhìn chung là nhắt quản.
Tiêu chí đánh giá chính về tinh an toản lả xuất huyết nghiêm trọng. Trong nghiên cứu,
apixaban ưu việt hơn về thống kê so với enoxaparim’warfarin trong tiêu chí đảnh giả chính về
tính an toản [Nguy cơ tương đối (Relatíve Rỉsk) 0,31, khoảng tín cậy 95% (0,17; 0,55), giá trị
p < 0,0001] (xem Bảng 11).
Bãng 11: Kết quả xuất huyễt trong nghiên cứu AMPLIFY
Apixaban Enoxaparin/Warfarin Nguy cơ tương đổi
N=2.676 N=2.689 (Relative risk)
n (%) n (%) (CI 95%)
Nghiêm trọng 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
ỀỄỄỈÊ trọng + 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Không nghiêm trọng 313 (1 1,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Tất cả 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)
Page 25 of3 ]
…\
' I’rv'f AẢ
I_O
LPD Tille. Api.raban !abIe!
LPD Dare: 10 May 2016
Country; 1"1'emam
Reference [.'KSPC dale: Jan 2016
Xuất huyết nghiêm trọng đã được kết luận và xuất huyết CRNM tại bất kì vị trí phẫu thuật
nảo nhìn chung đều thấp hơn trong nhỏm apixaban so vởi nhóm enoxaparim’warfarin. Xuảt
huyết tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH đã được kêt luận xảy ra ở 6 ( 0,2%) bệnh nhân đỉêu trị
bằng apixaban vả 17 (0,6%) bệnh nhân điểu trị bằng enoxaparirư'wartầrín.
NGHIÊN CỬU A MPLIFY-MỞ RÔNG
Trong nghiên cửu AMPLIFY-MỚ RỘNG, tống cộng 2.482 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên
để đỉều trị bằng apixaban 2,5 mg ngảy hai lẩn qua đường uống, apixaban 5 mg ngây hai lần
qua đường uống, hoặc gíả dược trong 12 thảng sau khi hoản tất từ 6 đến 12 tháng điều trị ban
đầu bằng thuốc chống đông máu. Trong số nảy, 836 bệnh nhân (33,7%) tham gia vảo nghiên
cửu AMPLIFY trước khi ghi danh vâo nghiên cứu AMPLIFY-MỚ RỘNG.
Độ tuổi trung binh lả 56,7 và 91,7% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên bị biến cố thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch vô căn.
Trong nghiên cứu, cả hai liều apixaban đều ưu việt hơn về thống kê so vởí giả dược trong tiêu
chí đảnh giả chính cùa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạcti ` phápcó triệu chứng (huyết
khối tĩnh mạch sâu không gây tử vong hoặc tắc mạch phối khô ay’tứ vong,) hoặc tử vong
do mọi nguyên nhân (xem Báng 12).
Bãng 12: Kết quả về tính hiệu quả trong nghiên cứu AMPLIFY-MỚ RỘNG
. . ., Nguy cơ tương đối (Relatìve Risk)
Ap1xaban Ap1xaban Gla dược (CI 9 50 10)
2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg
(N=840) (N=813) (N=829) so với giả dược so với giả dược
n (0/6J
Biển cố thuyên
tắc huyết khối
tĩnh mạCh 0 24 0 19
1(1V,TE),tffl phat 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) (0,15; 0,40Ỹ (0,11;0,33f
oạc tư vong
do mọi nguyên
nhân
Huyết khối
tĩnh mạch 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
sâu (DVT)”
Tăc mach
phổi (PEf 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Tử vong do
mọi nguyên 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
nhân
VTE tải phát
hoặc tử vong 0,19 0,20
liên quan đến 14 (1’7) 14 (1’7) 73 (8’8) (0,11; 0,33) (0,11; 0,34)
VTB
VTE tải phát 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19
Page 26 of 3 l
J\
LPD Tille .4pixaban lablel
LPD Date 10 May 2016
Country: I 'iemam
Reference L`K SPC date: Jan 2016
hoặc tử vong (0,10; 0,32) (0,11; 0,33)
liên quan đến
tim mạch
Huyết khối tĩnh
mach sâu 0.11 0,15
' ,7 8 '1,0 5“ 6,4 '
không gây tử 6 (0 ) { ) J (' ) (0,05; 0,26) (0,07; 0,32)
vongỷ
Tắc mach phôi
, ' . , , 0,51 0,27
khonẹ gaytư 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) (0222; 1,21) (0109; 0,80)
vong
Tử vong liên __ 0,28 0,45
quan đến VTE 2 (0’2Ì 3 Í`0’4) 7 (0’8) (0,06; 1,37) (0,12; 1,71)
`giả trị p < 0,0001
* Đối vởi bệnh nhân có nhiều hơn một biến cố được đưa vảo tiêu chỉ đảnh giả phức hợp, chỉ có biến cố đâu tiên
được báo cảo (ví đụ: nếu đối tượng bị cả huyết khối tĩnh mạch sâu vả sau đó bị tắc mạch phổi, chỉ có huyết khối
tĩnh mạch sâu đuợc bảo cáo)
7 Đối tượng có thể bị nhiều hơn một bỉển cố vả được trình bảy 0 cả hai nhóm phân loại
Tính hiệu quả cùa apixaban trong phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tải
phảt được duy trì xuyên suôt cảc nhóm phụ, bao gỏm độ tuôi, giới tính, BMI và chức năng
thận.
Tiêu chí đánh giá chính về tinh an toản lả xuất huyết nghiêm trone. trong suốt thời gian nghỉên
cửu. Trong nghiên cứu. tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng cho ' ai/liềú apixaban không có
chênh lệch về mặt thống kê so vởi giả dược. Không có chènh l,oốfcĩáng kể về thống kê trong
tỷ lệ bị xuất huyết nghiêm trọng + CRNM, không nghiêm trọng, và tất cả cảc loại xuất huyết
giữa nhóm dùng apixaban 2,5 mg ngảy hai lần và nhóm điều trị bằng giá dược (xem Bảng
13 ).
Bảng 13: Kết quả xuất huyết trong nghiên cửu AMPLIFY-MỚ RỘNG
&. o o
Apixaban Apixaban Giả dược Nguy cơ tương đ… (Relatue Rlsk) (C!
95%)
2,5 mg 5,0 mg Apìxaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg
(N=840) (N=811) (N=826) so vói giả dược so với giả dược
n (%)
Nghiêm 0 49 0.25
2 0,2 1 0.1 4 0,5 ’ ’
trọng ( ) ( ) ( ) (0,09; 2,64) (0,03; 2,24)
Nghiêm 1 20 1 62
trọng + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) ’ . ’ _
CRNM (0,69, 2,10) (0,96, 2,73)
Không
' . 1 26 1 70
7h ' 75 8,9 9 , , ’ . ’ _
ng, tem ( ) 8(121) 58 (7 0) (0391; 1,75) (1,25;2,31)
trọng
. 1 24 1 65
Tâtc” 94 11,2 121 ’14,9 74 9, ’ _ ’
a ( ) ( ) ( 0) (0,93; 1,65) (1,26; 2,16)
Page2ĩ' of3l
.- lì :
LPD Tille: Apz'xaban labIel
LPD Dam: 70 May 2016
Country: ỉ’1'etnam
Reference UK SPC date: Jan 20! 6
Xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH đã được giảm định xảy ra ở 1 (0,1%) bệnh nhân
được điều trị bằng apixaban liều 5 mg ngảy hai lần, 0 bệnh nhân dùng liều 2,5 mg ngảy hai
lần vả 1 (0,1 %) bệnh nhân điều trị bằng giá dược.
5.2 Cảc đặc tính dược động học
,
Hap thu
Sinh khả dụng tuyệt đối cúa apixaban lả khoảng 500/o đối với liều lên đến 10 mg. Apixaban
được hấp thu nhanh với nồng dộ tối đa (C.…) xuất hiện 3 đến 4 giờ sau khi đùng thuốc. Dùng
cùng vởi thức ăn không ánh hướng tởi AUC hay me của apixaban ở lỉều 10 mg. Apixaban
có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Apixaban có dược động học tuyến tính với nổng độ thuốc trong máu tăng tỷ lệ thuận với liều,
đối vởi các liều lên đến 10 mg dùng đường uống. Ở liều a 25 mg, sự hắp thu của apixaban bị
hạn chế bởi tốc độ hòa tan nên sinh khả dụng giảm xuống. Các chí số về nồng độ apixaban thể
hiện độ biến thiên từ thấp tới trung binh được phản ảnh bởi hệ số biến thiên (coefficients of
variation - CV) trong từng đối tượng và giữa cảc đối tượng lấn lượt là ~20% vả ~30%.
Sau khi dùng đường uống 10 mg apixaban dưới dạng 2 viên nén 5 mg nghiền nảt khuấy vảo
30 mL nước, nồng độ thuốc trong máu lả tương tự như nồnãểjtghgốg, trong máu sau khi dùng
đường uống. 2 viên nén 5 mg nguyên viên. Sau khi dùng ỗng 10 mg apixaban dưới
dạng 2 viên nén 5 mg nghiền nát cùng 30 g táo xay nhuyễn, Ốmax vả AUC giám tương ứng 121
20% và 16% so với khi dùng 2 viên nén 5 mg nguyên viên. Mức giảm nảy của nồng độ thuốc
trong mảu không được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sảng.
Sau khi cho dùng một viên nén apixaban 5 mg nghiền nảt phân tản trong 60 mL D5W và đưa
vảo qua một ống thông mũi dạ dảy, nống độ thuốc trong mảu lả tương tự như nồng độ thuốc
trong máu đã thấy trong các thử nghiệm lâm sảng khảc có liên quan đển cảc đối tượng khóc
mạnh dùng đường uống liều đơn viên nén apixaban 5 mg.
Với đặc tính dược động học có thể dự đoán và tỷ lệ với liều của apixaban, kểt quả sinh khả
dụng từ cảc nghiên cứu đã được tiến hảnh có thế áp dụng đối vởi cảc liều apixaban thấp hơn.
Phân bố
Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương ở người là khoảng 87%. Thể tích phân bố (Vss) lả
khoảng 21 lít.
Chuvền hóa sinh hoc vả thải trừ
Apixaban được thải trừ qua nhiều con đường. Ớ liều apixaban dùng trên người, khoảng 25%
được thải trừ ở dạng cảc chất chuyền hóa, vởi phần lớn được-dảo thải qua phân. Thải trừ
apixaban qua thận chiếm khoảng 27% tống lượng thanh thải. Thái trù thêm qua mật vả trực
tiếp qua ruột được quan sảt thẩy lần lượt trong các nghiên cứu lâm sảng vả tỉền lâm sảng.
Apixaban có độ thanh thải tống cộng khoảng 3,3 L/giờ và thời gian bán thái khoảng 12 giờ.
Sư khử nhóm O-methyl vả hydoroxyl hóa tại nhóm 3-oxo pỉperìdỉn là những phản ửng
chuyển hóa sinh học chính. Apixaban được chuyền hóa chủ yếu qua CYP3A4st vả một phẩn
nhỏ qua CYPIA2, 2C8, 2C9, 2C19, và 212. Apixaban dạng chưa chuyển hóa lả thảnh phẳn
Page 28 of3l
LPD T in’e: Apixaban !abÌef
LPD Date: … May 2016
Country.- I—’iemam
Reference UK SPC daie: Jan 2016
chinh lỉên quan đến thuốc trong huyết tương ộ ngưới vả không có chất chuyền hóa có hoạt
tinh nảo được tìm thấy trong mảu. Apixaban là một cơ chât của các protein vận chuyên, P-gp
vả protein khảng ung thư vú (BC RP).
Suv thân
Suy giảm chức năng thận không gây ảnh hướng đến nồng độ đinh cùa apixaban. Nồng độ
trong máu của apixaban tăng tương ưng với độ suy giảm của chức năng thận, đảnh giả qua
việc đo độ thanh thải creatinin. Ở người bị suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 51-80
mL/phút), trung bình (độ thanh thải creatinin 30-50 mL/phút) và nặng (độ thanh thải creatinin
15-29 mL…fphưt), nồng độ apixaban trong huyết tương (AUC) tâng lằn lượt 16%, 29% vả 44%
so với người có độ thanh thải creatinin bình thường. Không có bằng chứng lả suy thận tác
động đển mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và hoạt tinh khảng yếu tố
Xa.
Ở những đối tượng bị suy thận giai đoạn cuối (End Stage Rena1 Disease - ESRD), AUC cúa
apixaban tăng lên 36% khi dùng liều đon apixaban 5 mg ngay lập tức sau khi thẩm tảch mảu,
so với AUC quan sảt thắy 6 đối tượng có chức năng thận biniv,thưộng. Việc thẳm tảch máu
bắt đầu hai giờ sau khi dùng liều đơn apixaban 5 mg lảm giđv ụọciia apixaban 14% trên
những đối tượng ESRD nảy, tương ửng với độ thanh thải qua 'fẾâm tách cùa apixaban là 18
mL/phủt. Do đó, thẳm tảch mảu nhiều khả năng kbông phải là một cách hiệu quả để kiềm soát
quá liều apixaban.
Suv gan
Trong một nghiên cứu so sánh 8 đối tượng bị suy gan nhẹ, Child-Pugh A điềm 5 (n = 6) vả
điêm 6 (n = 2), và 8 đối tượng bị suy gan trung bình (Chi]d-Pugh B đỉếm 7 (n = 6) vả điểm 8
(n = 2), đối chiếu với 16 đối tượng khỏe mạnh, dược động học và được lực học liều đơn của
apixaban 5 mg khỏng thay đồi ở các đối tượng bị suy gan. Cảc thay đối trong hoạt tính khảng
yếu tố Xa vả INR tương đương với nhau giữa cảc đối tượng bị suy gan nhẹ và trung bình và
đổi tượng khóe mạnh.
Neười cao tuối
Bệnh nhân cao tuồi (trên 65 tuối) có nồng độ trong huyết tương cao hơn so với bệnh nhân trẻ
tuối, với giá trị AUC trung bình cao hon khoảng 32% vả khỏng chênh lệch trong Cmu.
Giới tính
Nồng độ trong máu của apixaban ở nữ giới cao hơn khoảng 18% so với nam giới.
Ẹguồn gốc dân tôc vả chùng tõc
Kết quả qua cảc nghiên cửu pha 1 khỏng cho thấy sự khảo biệt rõ rảng Về dược động học của
apixaban giữa cảc đối tượng lả người da trắng, người Châu Á vả người da đenfngười Mỹ gốc
Phi. Phân tích dược động học theo quần thể trên cảc nhóm đối tượng bệnh nhân dùng
apixaban nhìn chung lả nhắt quản với cảc kết quả cùa nghiền cứu pha 1.
Cân nãnsz co thê
Khi so sảnh với những đối tuợng có cân nặng từ 65 đến 85 kg thì nhóm có cân nặng > 120 kg
có nông độ apixaban trong mảu thấp hơn khoảng 30% và nhóm có cân nặng < 50 kg có nồng
độ apixaban trong mảu cao hơn khoảng 30%.
Page 29 of3l
LPD Tille Apixaban Iable!
LPD Date' 10 May 2016
C ountr_v: l'iemam
Reference L"KSPC dare: Jan 2016
Mối tươnE quan dươc đônư hocfdươc lưc hoc
Mối tương quan dược động họcfdược lực học (Pharmacokinetic/Pharmacodynamic - PK/PD)
giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và nhiều tiêu chỉ đánh giá được lực học (hoạt tinh
khảng yếu tố Xa, INR, PT, aPTT) đã được đánh giả sau khi dùng phạm vi liếu rộng (0,5 - 50
mg). Mối tưong quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tượng và hoạt tính khảng yếu tố Xa
được mô tả rõ nhất bằng mô hình tuyến tính. Mối tương quan PK/PD quan sải được ở cảc
bệnh nhân nhắt quán với mối tưong quan thiết lặp được 6 các đối tượng khỏe mạnh.
5.3 Dũ-1iệu an toản tiền lâm sảng
Dữ liệu tiền lâm sảng thế hiện không có mối nguy hiểm đặc bìệt nảo cho con người dựa trên
cảc nghiền cứu thông thường về dược lý học của tính an toản. độc tính liều lặp lại, độc tính
trên gen, khả năng gây ung thư, kha năng sinh sản và sự phát triền của phôi thai-thai nhi và
độc tinh đối với thanh thiếu niên.
Cảc tảc dụng chinh quan sảt được trong cảc nghiên cưu độc1ẵỄh liều lặp lại lả những tảc dụng
iiên quan đến tảc dụng dược lực học của apixaban trên các c ,sô đ mảu. Trong các nghiên
cứu độc tính, thấy tăng it hoặc không tăng nguy cơ xuất huyết. Tuy nhiên, vì điều nảy có thề
lả do độ nhạy thắp hơn cùa các loải động vật so với con người, kết quả nảy cần được diễn giải
thận trọng khi ngoại suy cho người.
6. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC
6.1 Danh mục tá dược
Lõi viên:
Lactose khan, cellulose vi tinh thế. natri croscarmellose, natri lauryl sulfat, magnesi stearat.
Vỏ bao phim:
Lactose monohydrat, hypromellosc, titan dioxid, trỉacetin, vả oxid sẳt vảng (viên nẻn 2,5mg)
hoặc oxid săt đò (viên nén 5 mg).
6.2 Không tương thích
Không ảp dụng.
6.3 Hạn dùng
36 thảng kế từ ngảy sản xuất.
6.4 Thận trọng đặc biệt khi bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C.
6.5 Tính chẩt vả thảnh phần của hao bì đóng gói
2,5 mg; 5 mg:
— Hộp chứa 2 vì PVC/PVDC x 10 viên nén bao phim.
Page 30 of 31
11
n-.r .
\ 4.2
i./
\².'Vb'ì .…Ĩ1 \
LPD Title: Apixaban rablez
LPD Date: 10 May 2016
C ourmy: Wemam
Reference UK SPC date: Jan 2016
— Hộp chứa 6 ví PVC/PVDC x 10 viên nén bao phim
6.6 Thận trọng đặc biệt khi thải bỏ
Không có yêu cầu đặc biệt.
® Nhãn hiệu đã đăng ký
Tiêu chuẩn: Nhà sản xuất
Nhà sản xuất: Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company
State Road No. 3, km 77,5 Humacao, 007 ue ico, Mỹ.
Đóng gói và xuất xưởng: Bristol-Myers Squibb S.r.l., Loc. Fontana del Ceraso, 03012
Anagni (FR), Ý.
LPD Date: 10 May 2016
Reference UK SPC date: Jan 2016
TUQ. CỤC TRUỞNG
P.TRƯỜNG PHÒNG
Jiỷuyễn thtju e'fÍíìný
Page 31 of3l
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng