' . ZíiỸ/RL
BỘ Y TẾ
cục QUAN LÝ nUợc
ĐÃ PHÊ DUYỆT
Lản đảuỎfiểi’/ẮMẨ
Út NOVARTIS
' CERTICAN“OJS mg
Everolimus
\ GiJcnmnliniB/taizieislmmưimidns
' H H |
Ô NOVARTIS
i
i8/
\
@
S lilVAON lÌ
r“, =
" CERTiCAN’JOJSmg ỉ zỀ
Everolimus 2 g ẵỀ
Ẹ ẳfỉ SẺ
Ễẵ n L. _
gÊ
ẽ Ê
60 mmprimés/tahiets/cmnuimncos ẵ
-.~ 6“
bớn tth đơn
q _ Qu . mg. SĐK. xx›xxxx.xx
VAN pHÊfflẺD ’ nin Mb wên nén chứa 0,15 mg ovnroumus
_ , ùng chỏrg chi đinh: inh đo: trong từ hướng oãn 51': dung (
ĩ’ DAI D gsx. 5x, 5. x… mor, ~MFn- .Exp… … … bi
'— ' . ’IIỂWrH gớy 81 của tháng hét ran … trẻn bao bi 3 c
²1 TAI TH; N irđn ac°c, giữ uong blo bi, tránh âm, ininn ánh sang ẳg .
“í ' .u . ăn x 1 T 51 hớn NớvMil Phlrmo Stoin AG
7 HO CH 56, 4332 Stem, Switzenand (
O MEX BlNH 0170…
Ý sỏ L IP n Duớng sỏ 6. KCN vỂi NamS~ngapore 2 Thủ Dău Một Iinh ainn Dương
18 y tre em Dọc kỷ huớng d n sử 6 ng trước khi đủng, f
Ic in: mu lởhướvi 11 h sứdun kớm thoo
— …z…:…n =-›z .- g-
i
3 (' NDVAII'I !
61
Ở Vme 111616 0 Tmir mm it: a mit: 6: n: iu i…eđes eiihnts
ẵ A eunsuvu 1 1111: lnméraNn m đtpamnl pisJđ'C
A 266… m: i'emhilupd’uimne i i'lhh đe ›; lumtre ơi a I'numđM
i'm ml un: muqu it… mrh um : nt ddir men
liu mt st… M w: - Store … tho 6munl mu in omn In pwtxl
Im IoỤlt mit mishun
Vi: nui n mm… ’uuđll ư…l ) 1… …… đu lnt mũn
Hn co numr I lcimerlhwl suocinr I & 'C
Cmumr 671 51 … utiliinl pm u…ulu !: in iuz ) đe Ia huiuđld Gumm:lz m m pr,
% mme mlcunwưmon: 0.75 mroumul 7 ml mm mnndwnt, ỄẺỄ'ỮỂẺĨẳỦÃ
' h | ' i . % Pst "
il! mgmcts an )tlL, iiuty Iụúu:itđ … (H? Jeu: it n 1 ihcum Rtl tin 017
Costa Rca lu No 4134 !
Mariuiưtufui ml Fahnnđnpơ Pin… m Oh 63413
Dim… < Mini: 5qu AG, SuitzuiaM/Smn Iteth :: Doirmuiin iu,
tu/pm liwlrhs Fiimu M, SlquIM/SUIH. th bl)u mm Mon
\ Illlllzi
Ĩ' LOUiS-GEDRGES ussouuenv (
Chiet Representative
Tne Hepresemative Office of
Novartis Phanna Services AG in HCMC
//…K
741
\ \ \\ Ri/ \/ \. .
zo:›w … zo:›w … zo:›w … zo »» … ~… zo:›ẵ
. o . o . . . .
…::… …ẵ … ::… …ẵ :. …ẳ …
: …… : :: … : :: … : :: …… mả .:. …
Zoẵ …uẵn mỉ: . ẫuầ W
~… o:› …… ~… 6 ›: …… :… o:›w …… :… oỀ …… ~…c o ›: …
::……8 o .:: o :mao ..::ằo ..::: m
. ẳ . .…ẵ : …::…
: a…… :… \ ..::: :…\\ ..::: …\ MAS: :… \ ……La
f [\ f \
\ \1 1/ \ j
zos›w … zo:›w … zo:›w … zoỀạ … ~… zoỂẵ
. o . o . . . .
…ẫ …ẳ …ẵ …::… :. …::… m
: ……:… :: …… :: …: :: …:… : .::… …
2ẵẽu1ỂỄnẫ: .mẫẫn : T
…
… o › …… … .oEẵ …… … o › …… …… o<›r …… ~…» o ›» …
a…S o :mo: .:…. o ..::ằo …:: m
.:… :.… :.… .:: ẵ .:…. ẳ : :..m
%…a…… :… \ %:Mẫ :… \\ Măẫ :… \ : a…… … \ : :…Ể … \
f A.\ .\ \ /.\ \
Ẩ \ j \ j \1 j
zo:›:. … zoỂ: … zoEẵ … zoỄ: … ~… zo ›ẵ
o o . .
…::… …::… …::… …ễ o.…ẵ …
… ẵ:… :: … : :: …… : :: … ::: . …
zẫ: Eiẳn mầ…: . mi…ẫ T
…
~… ›w … ~… 0 › …… :… .o ›» .… z:… o……ọ› …… ~…» o ›» … p
.::…ee ::: : ..::: :…
.a :: … .a :: ::…… : ::.…
…fa…… :… \ %AB:…:L:… \ %:3: :… \ %M…:…::…mfflo :… \ : :.…EỸ \
50.0 mm
%
%
m
.N
…
…
Y C
n …
% mm
ffl:v…mừ
Sm%ffl
St
Anea
t………
…!
am…ư
Geaa
HHmn
Odw.m
&mnw
&CWE
… …
L N
U) NOVARTIS
Rx - Thuốc bán theo đơn
Certican®
Thuốc ừc chế miễn dich chọn lọc
THÀNH PHẢN
Certican 0.25 mg:
Hoat chất: Mõi viên nén chứa 0.25 mg everolimus.
Ceftican 0.5 mg:
Hoat chát: Mõi viên nén chừa 0.5 mg everolimus.
Certican 0.75 mg:
Hoat chảt: Mõi viên nén chứa 0.75 mg everoiimus.
Cortican 1.0 mg:
Hoat chát Mỗi viên nén chứa 1.0 mg everolimus.
Tá dược cho tất cả cảc hám lượng: Hydroxytoluene butyl hòa. magnesi stearat. lactose
monohydrat. hypromellose, crospovidone. lactose khan.
DẠNG BÀO an
Cettican 0.²5 mg: Viên nén mảu trảng đén hơi váng. có vân cấm thach. trỏn. dẹt với gờ xiên,
cò khẳC Ghữ "C' trèn mòt mặt vả chữ "NVR' trèn mặt kia.
Certiqan 0.6 mg: Viên nén mảu trắng dẻn hơi vảng. có vân cảm thach. tròn. det với gờ xiên.
có khác chữ "CH' trèn mòt mật vả chữ “NVR' trèn mặt kia.
Certican 0.75 mg: Vuén nén mảu trắng dén hơi vảng, có vân cảm thach. tròn. dẹt với gờ xiên.
có khâc chữ 'CL' trẻn môt mặt vá chữ 'NVR' trên mặt kia.
Certicm 1.0 mg: Viên nén máu trảng dén hơi váng. có ván cấm thach, tròn. dẹt với gờ xiên.
có khắc chữ "cư trèn mòt mặt vả chữ 'NVR' tren mặt kia.
CHI ĐINH
Ce_nican được chỉ đinh để dự phòng thải tang ghèp ở bệnh nhân ngưới !ớn có nguy cơ về
miên dich từ tháp đén trung bình đang được ghép thận hoác tim cùng loái khác gen. Certican
nèn dùng phòi hơp với ciclosporin dang vi nhũ tương vé với corticosteroid.
LIỂU LƯỢNG vA cAcn DÙNG
Vưệc fflèu trị bảng Certican chỉ nèn khởi đảu vá duy tri do cảc thảy thuòc có kinh nghiệm về
điều trị ức chế miễn dich sau ghép tang vả lá ngưới quyét ơmh việc theo dỏi nòng đò
everolimus trong máu toản phản.
Người lớn
›!
Ệ/ ':
Liều khởi đầu khuyến cáo iả 0 75 mg. 2 iần/ngảy đối vởi nhóm ghép thản vả ghép iim nói
chung, nên dùng cảng sớm cảng tốt sau khi ghép Liêu Certican hảng ngảy nèn luôn chia lảm
2 lần uống (2 lần/ngảy). Certican nên được dùng một cảch hằngi đ_nh nghĩa iả hoặc luôn cùng
thức an hoặc iuôn không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học) và nèn dùng đồng thời
vơi ciclosporin dạng vi nhủ tương (xem phần Theo dõi nống độ thuốc điều trị).
Certican chi dùng đường uống.
Nèn nuốt nguyên cả viên Ceriican với một ly nước và không nghiền trước khi dùng. Đổi vởi
những bệnh nhân không t_hế nuối nguỵèn cả viên thì củng có sản Ceriican dạng viên nén
phản tán (xem tờ hướng dân sử dụng đôi với viên nén phản ián Ceriican).
Bệnh nhản đang dùng Certican có thể cần điều chinh liều dựa trẻn nồng độ thuốc trong mảu
sư dung nap đáp ứng cùa từng bệnh nhân thay đối về thuốc dùng phối hợp vả tinh trạng
lâm sảng. Việc điều chinh liêu có thể thực hiện cách nhau 4-5 ngảy (xem phần Theo dõi thuốc
điều tri).
Bệnh nhân da đen
Tần suất cùa cảc đợt thải ghép cắp được xảo định bằng sinh thiết cao hơn đảng kế ở bệnh
nhản da đen so với bệnh nhân không phải da đen. Thông tin còn hạn chế cho thắy là bệnh
nhản da đen có thế cần một liều Certican cao hơn để đai được hiệu quả giống như hiệu quả
đạt được ở bệnh nhán khỏng phải da đen khi dùng Iiều khuyến cảo cho người lớn (xem phần
Dược động hoc) Hiện nay, dữ liệu về hiệu quả và an toản còn rắt hạn chế không cho phép
có khuyên các đặc biệt về việc dùng everolimus cho bẻnh nhân da đen.
Sử dụng ở trẻ em vả thiếu niên
Chưa đủ dữ liệu về việc dùng Ceriican cho trẻ em vả thiêu niên để hỗ trợ việc dùng ihuốc cho
bệnh nhản trong các nhóm tuối nảy. Tuy nhìẻn có một ít thông tin ở bệnh nhi ghép thặn (xem
phần Dược động học).
Bệnh nhân cao tuổi (2 65 tuổi)
Chưa có nhiêu kinh nghiệm lảm sảng ở bệnh nhân : 65 iuồi Tuy nhiên không thắy sự khác
biệt rõ rệt về dược động học của everolimus ở bệnh nhân z 65-70 tuổi khi so với người
trưởng thảnh trẻ tuối hơn (xem phần Dược động học)
Bệnh nhân s_uy thặn ` '
Khòng cản điêu chinh liêu (xem phản Dược đòng hoc). Ễl
Bệnh nhân suy gan
Nồng độ đáy (CO) cùa everolimus trong mảu toản phần cần đươc theo dõi chặt chẽ ở bệnh
nhản bi suỵ chức nảng gan Đối vởi bệnh nhân bị suy gan nhẹ (chỉ số Chiid- -Pugh nhóm A)
nẻn giảm iiều đến khoảng 2/3 của iiều thông thường Đối vơi bệnh nhản bị suy gan vừa hoặc
nặng (chỉ số Child- Pugh nhóm B hoặc C) nên giảm Iiều đến khoảng 1/z của iiều thông thường
Việc chuẩn đô Iiều ihẻm cần dựa trên sự theo dõi nồng độ ihuốc điều trị (xem phần Dược
động học)
Theo dõi nồng độ thuốc đỉểu trị
Khuyến cáo thẹo dõi thường xuyên nồng độ thuốc điếu tri trong máu toản phần. Dựa trên
phản tich về nống độ thuốc tồn lưu- hiệu quả vả nổng độ thuốc tồn lưu- độ an toản đã ghi
nhận những bệnh nhân đat được nồng độ đảy (CO) của everolimus trong máu toản phần 2
3 0 nglmL có tỷ lệ thầp hơn về thải ghép cắp được xác định bằng sinh thiêt ở cả ghép thận vả
ghép tim so với bệnh nhân có nồng độ đáy (CO) dười 3.0 ng/mL. Giới hạn trẻn cùa mức điều
trị được khuyến cảo lả 8 ng/mL. Chưa có nghiên cứu về mức trẻn 12 nglmL. Những mức
khuyên ca'o nảy đối với everoliimus được dưa trên phương pháp sắc ký.
Điều đặc bìệt quan trong là phải theo dõi hồng độ everolimus trong máu, ở bênh nhân bị suy
gan, trong khi dùng đông thời với ca'c chât gây cảm ưng vả chât ức chẻ mạnh CYP3A4, khi
2
chugẻn sang ihuóc khác vả/hoặc néu Iièu ciclosporin bị giảm rõ rệt (xem phản Tương tảc
thu c). Nòng độ everolimus có thẻ giám nhe sau khi dùng dang viên nén phân tán.
Lý tướng iả n_èn đièu chinh Iièu Certican dưa trèn nồng độ đáy (CO) đai được › 4-5 ngáy sau
khi ihay đỏi lìèu đùng trước đáy. Vi ciclosporin tương tác với everolimus. nòng đò everolimus
có thẻ giám néu nòng độ ciclosporin tồn lưu giám rõ rệt (tức lả nòng đó đáy (CO) < 50 nglmL).
Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghớp thịn
Khòng nẻn dùng Certican trong thời gian dái cùng với các Iièu ciclosporin đảy đù. Nòng độ
ciclosporin tòn lưu giảm ở bệnh nhân ghép thặn được điều trị bẩng Certican Iảm cải thiện
chưc nảng thận. Dựa irớn kinh nghiệm đai được iừ nghiện cứu A2309. giảm nồng độ
ciclosporin tòn iưu cản bát đảu ngay sau khi ghép với nòng độ đáy khuyên các trong máu
như sau:
Ghép thịn: nồng độ điy mục tiêu khuyến củo cùa ciclosporin trong máu
Nòng độ đáy muc tieu ciclosporin c, (nglmL) Tháng ihừ 1 Tháng ihư 2—3 Tháng \hừ 4-5 Thángthừ 6-12
Nhóm Ceftỉcan 100-200 75-1 50 50-100 25-50
(Nồng độ được tinh ở trẻ… được trinh bèy trong phần Dược iưc)
Trước khi giám iiều ciclosporin cần phải xác đinh iả nòng độ đáy (CO) của everolimus trong
máu toản phán ớ irang thải ón đinh bằng hoặc tren 3 nglmL.
co các dữ liệu han chẻ iièn quan iiều dùng Cenỉcan với các nòng đò đáy (CO) cùa ciclosporin
dưới 50 nglmL. hoặc nòng đó ciclosporin trong máu đo được 2 giờ sau khi dùng (C2) dưới
350 nglmL. trong giai đoan duy tri. Néu bénh nhán khóng thẻ dung nạp sự giám nòng đò
ciclosporin tòn lưu. việc tiếp tục dùng Certican nèn được cán nhảc iai.
Liều clclosporin khuyến cáo trong ghép tim
Bệnh nhân ghẻp tim trong giai đoan điều m duy tri nèn bắt ơáu giám iièu ciciosporin iủc 1
tháng sau khi ghép dù dung nap để cải thiện chừc nảng thận. Nẻu suy chức năng thặn tiên
trìẽn hoặc néu hệ số thanh thái creatinine theo tinh toán < 60 mlJphùt. cân điều chinh chế độ
điêu tri. Ờ bệnh nhân ghép tim. iièu ciclosporin cản dưa vác kinh nghiệm đai được trong
nghiên cứu 2411 vá được xác nhận trong nghiên cừu 2310. trong đó Certican được dùng
củng với ciclosporin với nòng đỏ đảy mục tiêu (CO) của ciclosporin trong máu giám nhu sau:
Ghép tim: cửa sổ nồng đQ đty mục tlẽu trong mủ được khuyến cáo cùa ciclosporin
bÉng đo đáy muc … Ciclosporin CO Tháng ihớ Tháng ihừ Thang ihử Thớng ihứ Thủng ihử
_(r_vglmL) 1 2 34 ss 1-12
Nhóm Certican 200-350 150-260 100-200 75~150 50-100
(Nòng đó được tinh ở tren được trình báy trong phản DƯỢC LƯC)
Tn:ớc khi giảm liều ciclospon'n cản xác đinh lả nòng độ đáy (CO) cùa everolimus trong mảu
toản phản ở trạng thái hằng đinh bằng hoặc trèn 3 ng/mL.
Ở bớnh nhán ghép tim. các dữ liệu lièn quan đén Iièu Certican với các nòng đò đáy (CO) của
ciclosporin giám xuón 50-100 nglmL sau 12 thảng còn han chẻ. Néu bệnh nhân khòng thể
dung nap việc giảm n ng đò tòn lưu cùa ciclosprin. việc tiép tuc dùng Certican cần được xem
xét iai.
cuớuc cui ĐỊNH
Chỏng chỉ đinh dùng Cenican ở bệnh nhán đă biẻt quả mẫn cảm với everolimus. sirolimus
hoặc với bát kỷ ihảnh phần nảo cùa tá dược.
CẢNH BẢO VÀ THẬN TRỌNG ĐẠC BIỆT KHI sử DỤNG
..nơ“a "
Đọc kỹ hướng dãn sử dụng trước khi dùng. Nén cân ma… thóng tin. xin hòi ý kiến bác
sl.
Thuốc năy chi dùng theo sự kẽ đớn của bác sĩ.
Klồm soát ức chế miễn dlch
Trong các thử nghiệm iám sảng. Certican đã được dùng phói hợp với ciclosporin dang vi nhũ
tương. basiiiximab vả corticosteroid. Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc dùng phói hợp
Certican với các thuóc ức chế miễn dich khảc so với những chát náy
Certican chưa được nghiên cứu đảy_đủ trèn bệnh nhãn có nguy cơ cao về miễn dịch.
Kết hợp với Ilộu pháp đỗn nhịp bing thymoglobulin
Căn thận trong với việc sử dụng thymoglobulin (globulin thỏ kháng thymocyte) như Iiẹu pháp
dăn nhập vá chế độ điều trị Certicanlciciosporierteroid. Trong mot nghiện cớu iám sảng ớ
ngưới được ghép tim (nghiên cứu A2310. xem phân DƯỢC LỰC HỌC). đã quan sảt thảy tỉ lệ
mấc các bènh nhiễm trùng nghiêm trong tăng lèn trong ba tháng đảu tièn sau khi ghép ở phân
nhỏrn bệnh nhân đã dùng Iiệu phá dãn nhặp với globulin thò kháng thymocyte két hợp với
Certican, steroid vá ciclosporin ớ n ng đò máu được khuyến cảo cho việc ghép tim (cao hơn
so với ghẻp thận). Điều náy liên quan đén tỷ lệ tử vong cao hơn ở các bệnh nhản phái được
nhập viện cùn với cấn đén thiết bị hổ trợ tâm thất trước khi ghép. cho thấy rấng các bệnh
nhân nảy có đặc biệt nhay cảm với ức chế miên dich táng cướng.
Nhiẽm trùng nghiớm trọng vả nhièm trùng cơ hội
Trèn bénh nhân đang được fflèu trí bằng thuóc ừc chế miễn dich. bao gòm Certiơon. có sự
gia táng nguy co nhiẻm trùng đặc biệt iả nhiẽm trùng do các tảc nhản gả bènh cơ hôi (vi
khuản. nám. virus. đóng vặt đơn bảo) Đã có báo do về nhiẽm trùng huy t vá nhiẻm trùng
gây tử vong ớ bènh nhán dược fflèu tri bằng Certican (xem phấn TAC DỤNG KHONG MONG
MUÔN). Trong các nhiễm trùng cơ hới mả bệnh nhán điều tri ừc chế miễn dich dẽ bi nhiẽm có
mẻ kè đẻn polyomavirus bao gòm bènh thặn liên quan đén virus BK. có thể dẫn dèn mất thản
ghép vả bệnh lý chát trẳng não đa 6 uén triền (PML) Iién quan đẻn virus JC có khả nảng gây
tử vong. Những nhiẻm trùng nảy thướng iiớn quan với tóng iượng thuỏc ức chế miên dich sử
dụng. cản được chản đoán phân biệt với bệnh nhản ức chẻ miên dich cớ chừc năng thận
ghẻp suy giảm hoặc có cảc triệu chứng về thần kinh.
Trong cảc thử nghiệm iảm sáng với Certican. khảng sinh dự phòng viêm phói do
Pneumocystic jiroveci (carinii) đã được dùng trong 12 thảng đảu sau héo tang. Điêu tri dự
phòng nhiễm Cytomegalovirus (CMV) được khuyến do trong 3 tháng đ u sau ghép tang, đặc
biệt đói với những bệnh nhản có gia tăng nguy cơ nhiẽm Cytomegalovirus.
Suy an
Khuy n cáo theo dới chặt chẽ nòng độ đáy (CO) của everolimus trong máu toán phản vả điều
chinh iiều everolimus ở bệnh nhản bị suy gan (xem phản LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DUNG)
Tương tic với cảc thuỏc ửc chẻ mạnh. chất gây cám ửng CYP3A4
Khòng khuyên các dùng phói hợp với các chát ức chẻ manh CYP3A4 (vi dụ ketoconazoie.
itraconazole. voriconazoie. ciarithromycin. telithromycin. ntonavir) vá cảc chất gáy cảm ửng
CYP3A4 (vi dụ rifampicin. rifabutin) trừ khi lợi ich vượt hãn nguy cơ.
Khuyên cáo theo dòi nòng độ đáy CO) của everolimus trong máu toán phần bát cư khi náo
các chất gáy cảm ứng hoãc các ch t ừc chẻ CYP3A4 được dùng phói hợp hcặc ngừng dùng
(xem phèn Tương tác thuóc).
U lympho vi các bẹnh ác tinh khác
Những bệnh nhán đang dùng thuóc ức chế miễn dich bao gòm cả Certican. có nguy cơ cao
về phát triền u lympho bảo hoặc các bệnh ác tinh khác. đảo biệt lá ở de (xem phản Tác dun
khớng mong muôn). Nguy cơ tuyệt đòi dướng như iièn quan đén thới gian vè mừc đò ức ch
miễn dich hợn lá với việc sử dung thuóc đậc hiệu. Cần theo dói bẻnh nhân thường xuyên về
4
cảc u tân sinh ở da về nên tránh đến _mức thắp nhắt việc tiếp xúc với ánh sảng tử ngoai của
mặt trời vả sử dụng dân xuắt chống năng thỉch hợp.
Tảng lipid máu
Ở bệnh nhân ghép tạng, dùng đồng thời Certican vả ciclosporin đạng vi nhũ tương có liên
quan với tăng cholesterol vả triglyceride huyết thanh, có thể cần phải điều tri. Bệnh nhân đang
sử đụng Certican cần được theo dõi tình trạng tảng lipid máu vả, nếu cần điêu trị bằng cảc
thuốc Iảm giảm iipid mảu vả điều chinh chế độ ăn kiêng thich hợp (xem phần TƯỚNG TÁC)
Cản xem xét nguy cơ/Iợi ích ở những bệnh nhân đã được xảo đinh tăng iipid máu trước khi
bắt đầu chế độ điêu trị bằng thuốc ức chế miễn dich bao gồm Certican. Tương tư cần đánh
giá nguy cơllợi ich của việc tiếp tục điều trị bằng Ceriican ở những bệnh nhân bị tảng lipid
huyết nặng khỏng đảp ứng với thuốc
Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase vảlhoặc fibrate cần dược theo dõi
về khả năng xảy ra tìẻu cơ vân vảlhoặ_c cảc tác dụng phụ khác như đã được mô tả trong
thông tin kê đơn tương ửng của cảc thuỏc nảy (xem phân TƯỢNG TAC).
Phù mạch
Certican có liên quan với phù mạch Trong đa số trướng hợp. bệnh nhân được ghi nhặn đang
dùng thuốc phối hợp là chầt ức chế men chuyền angiotensin (ACE).
Độc tỉnh trên thận
Certican phối hợp với ciclosporin đú Iièu lảm tăng nguy cơ rối loạn chưc năng thận. Cần giảm
iiều ciclosporin khi phối hợp với Certican đề trảnh rối ioạn chức nảng thặn. Theo dõi thường
xuyên chức năng thận đươc khuyến cậo ở tắt cả bệnh nhân. Điều chỉnh chế độ điêu trị thuốc
ức chế miễn dich thích hơp. đặc biệt cần cản nhắc giảm liều ciclosporin ở bệnh nhân có nồng
độ creatinine huyết thanh tăng. Cần thận trọng khi dùng đồng thởi vởi cảc thuốc khác đã biết
có tác dụng có hại trên chức năng thận.
Protein niệu
Việc sử dụng Certican cùng với ciclosporin ớ_bệnh nhân mới được ghép thận có Iièn quan với
tảng protein niệu. Nguy cơ nây gia tảng với nòng độ everolimus cao hơn trong máu.
Ở những bệnh nhản ghép thận có protein niệu mức độ nhẹ trong khi điều trị duy tri thuốc ức
chế miền dịch bao gòm chất ức chế calcineurỉn (CNI), đă được ghi nhặn protein niệu nặng
thẻm khi thay thế CNI bằng Certican. Đã quan sảt thắy khả năng có thể phục hồi được khi
ngưng sử dụng Certican vả sữ dụng lại CNi Độ an toản vá hiệu quả của việc chuyển đồi từ
CNI sang Ceriican ở những bệnh nhân nảy chưa được xảo định.
Bệnh nhân đang sử dụng Certican cần được theo dõi protein niệu. ả
Huyết khổi trong thặn ghép
Gia tãng nguy cơ huyết khối động mạch và tĩnh mach thặn, dẫn đên mắt mánh ghép, đã được
ghi nhận, hầu hết xảy ra trong vòng 30 ngáy đầu sau ghép.
Bỉến chứng đối vởi khả năng lánh vết thương
Certican củng giống như các chầt ức chế mTOR khác, có thể ảnh hưởng đến quá trinh Iảnh
vết thương, tặng xuất hiện ca’c biên chứng sau ghép tang như nứt vết thương. tụ dịch và
nhiễm trùng vết thương, có thể cần sự chăm sóc thẻm bằng phẫu thuật. U nang bach huyết lả
phản ứng phụ đã được ghi nhận thướng gặp nhảt ở bệnh nhản ghép thận vả có xu hướng
5
thướng gặp hơn ở bệnh nhản có chỉ số khối cơ thể cao hơn. Tần suất cùa trản dịch mảng
ngoải tim và trản dịch mảng phồi tăng lên ở bệnh nhân ghép tim.
Bệnh vi'mạch huyết khổi/Ban xuất huyết giảm tiều cầu huyết khốilHội chừng tăng urê
tán huyêt
Việc sử dụng đồng thới Certicạn với một chắt ức chế caicineurin (ICNI) lcó thề Iảm tảng nguy
cơ hội chứng tảng urê tản huyệtlban xuắt huyết giảm tiếu câu huyêt khôìlbệnh vi mạch huyêt
khối do c…
Bệnh phối mô kẽlviêm phổi không do nhiễm trùng
Cần xem xét chần đoản bệnh phồi mô kẽ (ILD) ở những bệnh nhản có các triệu chứng phù
hợp với viêm phối do nhiễm trùng nhưng không đáp ứng với điều trị kháng sinh vả ở những
bệnh nhản mã các nguyên nhân nhiễm trùng, khối u tân sinh vả những nguyên nhân không
do thuốc đã được loại trừ qua các thăm dò thich hợp. Các trường hợp bệnh phồi mỏ kẽ với
Certican đă được ghi nhận, thường hồi phục khi ngưng thuốc. có hoặc không điều trị với
glucocorticoid. Tuy nhiên, cũng xảy ra các trường hợp tử vong (xem phần TÁC DỤNG
KHÔNG MONG MUÔN).
Đái tháo đường mới khởi phát
Certican đã được ghi nhận lậm tăng nguy cơ đái thảo đường mới khởi phát sau khi ghép
tạng. Cản theo dõi chặt chẽ nông độ glucose máu ở bệnh nhân được điều trị băng Ceriican.
Vô sinh ở nam giới
Có các báo cảo trong y văn về tinh trạng không có tinh trùng và ít tinh trùng có thể phục hồi
được ở những bệnh nhản được điều trị bằng chắt ức chế mTOR. Cảo nghiên cừu vè độc tính
tiền lâm sảng đã cho thắy everolimus có thề lảm gìảm sự sinh tinh trùng, vô sinh ở nam giới
phải được xem là một nguy cơ tiềm ẩm của việc điều trị bằng Certican kéo dải.
Nguy cơ không dung nạp vởi cảc tá dược
Bệnh nhân có cảc vắn để di truyền hiếm gặp về. không dung nạp gaiactose thiêu men lactase
trầm trong hoặc bẩt thường về hấp thu giucose—galactose không nèn dùng thuốc nảy.
TƯỜNG TÁC THUOC
Everolimus được chuyền hóa chủ Iyếu ở gan vá ở một mức độ nảo đó ở thảnh ruột non nhơ
CYP3A4 Nó còn lả một cơ chắt đối với P- g-lycoprotein (PgP) lả chắt bơm cho sự thoát ra của
nhiều thuốc. Vì vặy, sự hắp thu vả thải trừ sau đó của everolimus được hắp thu toản thân có
thế bị ảnh hưởng bởi các thuốc ảnh hướng đến CYP3A4 vảlhoặc PgP. Khỏng khuyên cáo
điều trị đồng thời với các chẳt ức chế vảlhoặc gảy cảm ứng manh CYP3A4 Cảo chắt ức chế
PgP có thề iảm giảm sự thoải ra của everolimus tư tế bảo ruột non vả lảm tăng nồng độ
everolimus trong mảu In vitro everolimus iả một chẳt ức chế cạnh tranh của CYP3A4 vả
CYPZDG, lảm tăng mạnh nống độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzyme nảy. Vì vậy,
cặn thận trọng khi dùng phối hợp everolimus với các cơ chẳt cùa CYP3A4 vả CYP2DB có chỉ
số điều trị hẹp Tất cả các nghiên cứu về tương tảo thuốc in vivo đă được thực hiện mà không
dùng phối hợp với ciclosporin.
Ciclosporin (chẩt ức chế CYP3A4IPgP)
Sinh khả dụng của everolimus tăng đáng kể khi dùng phối hợp với ciclosporin. Trong một
nghiên cứu dùng iiều đơn ở những người khỏe mạnh, ciclosporin dạng vi nhũ tương (Neoral)
đả Iảm tảng diện tich dưới đường cong nồng độ (AUC) của everolimus iả 168% (trong khoảng
46%-365%) vả nồng độ cao nhắt trong huyết tương (C …:) iả 82% (trong khoảng 25%-158%)
Khi so với dùng everolimus đơn thuần. Có thể cân phải điều chỉnh liều everolimus nếu thay
đối liều ciclosporin (xem phần Liều iượng vả cảch dùng). Certican chỉ có ảnh hưởng iảm sảng
6
nhe đối với dược động học cùa ciclosporin ở bệnh nhản ghép thặn vả ghép tim đang dùng
ciclosporin dạng vi nhũ tương.
Rifampicin (chẩt gây cảm ứng CYP3A4)
Nhữn bệnh nhân khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiẻu Iiều rifampicin, sau đó dùng
một lieu đơn Certican đã tăng hệ số thanh thải everolimus gần gắp 3 lần, giảm nồng độ cao
nhầt trong huyết tương (C…) iả 58% vả giảm diện tích dưới đường cong nòng độ (AUC) lả
63%. Không khuyến cáo dùng phối hợp với rifampicin (xem phần Cảnh báo vả thận trọng đặc
biệt khi sử dụng)
Atorvaẹtatin (cơ chẳt cùa CYP3A4) vả pravastatin (cơ chảt của PgP)
Dùng iiêu đơn Certican với atorvastatin hoặc pravastatin cho những người khỏe manh không
lảm ảnh hưởng đến dươc động hỌC cùa atorvastatin, pravastatin vả everolimus, cũng như độ
phản ứng sinh học cùa HMG- CoA reductase toản phần trong huyết tương đến một mức độ có
iièn quan về lâm sảng. Tuy nhiên, những kết quả nảy khỏng thể suy ra đỏi với các chắt ức
chế HMG— CoA reductase khác
Bệnh nhân phải được theo dõi về sự phát triển bệnh tiêu cơ vân vả cảc phản ứng phụ khác
như đã mô tả trong Thòng tin kê đơn về các chắt ức chế HMG- CoA reductase.
Mỉdazolam (cơ chẩt của CYP3A4A)
Trong một nghiên cứu tương tác thuốc chéo hai giai đoạn, trình tự cố định 25 ngươi khỏe
mạnh nhặn được liều đơn 4 mg midazolam đường uông trong gìai đoạn 1. Trong giai đoạn 2,
họ uống 10 mg everolimus 1 lần/ngảy trong 5 ngảy và liều đơn 4 mg midazolam vởi Iièu cuối
cùng của everolimus. Cmax cùa midazolam tăng 1 ,25 lần (90% Cl, 1 ,-14 1,37) và AUC… tảng
1.30 lần (1, 22- 1 39) Thời gian bản hùy của midazolam không thay đối. Nghiên cứu nảy chi ra
rằng everolimus lẻ một chắt ức chế yếu cùa CYP3A4.
Cảo tương tác khác có thể gặp
Các chắt ức chế trung bình của CYP3A4 vả PgP có thể Iảm tăng nồng độ everolimus trong
máu (vi dụ cảc chắt kháng nẩm: fluconazole; cảc kháng sinh nhỏm macrolide:
erythromycin; thuốc chẹn kênh calci: verapamil, nicardipin, diltiazem; thuốc ức chế
protease: nelfinavir indinavir, amprenavir) Các chẩt gây cảm ứng CYP3A4 có thế iảm tăng
sự chuyến hóa everolimus vả Iảm giảm nồng độ everolimus trong máu (ví dụ St John' s wort
(Hypericum perforatum), thuốc chống co giật: carbamazepineã, phenobarbital, phenytoin;
thuốc chống virus gây suy giảm miễn dịch măc phải ở người (HIV): efavirenz,
nevirapine).
Quả bưởi vả nước bưởi ảnh hưởng đến hoạt động của cytochrome P450 vả PgP, vì vặy nẻn
trảnh sử dụng.
Sự tiêm chùng ả
Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng đối với sự tiệm chủng vả vi vậy
sự tiêm chủng trong khi điều trị bằng Ceriican it có hiệu quả. Nẻn tránh sử dụng vacxin sống
PHỤ NỮ có THAI vÀ CHO con BÚ
Cỏ thai
Chưa có dữ liệu đầy đủ về việc dùng Certican cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trẻn động
vật đã cho thắy ca'c tảc dụng về độc tinh sinh sản bao gồm độc tinh phỏi vả độc tinh đối với
thai (xem phần Cảc dữ iiệu an toán tiền lảm sảng). Chưa rõ nguy cơ có thế có đổi với ngưới.
Không nện dùng Certican cho phụ nữ có thai trừ khi lơi ich dự tĩnh vượt hắn nguy cơ có thể
có đối vởi thai. Nên khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng các phương pháp
ngứa thai có hiệu quả trong khi đang dùng Certican vá dùng đên 8 tuần sau khi ngừng điều trị
bằng Certican
Cho con bú
Chưa rõ có phải everolimus được bải tiêt vảo sữa mẹ hay không, nhưng trong cảc nghiện
cứu ở động vật, everolimus vảlhoặc các chầt chuyển hóa cùa nó đi qua dễ dảng vảo sữa của
chuột cho con bứ. Vì vậy những phụ nữ đang dùng Certican không nện nuôi con bù.
TÁC ĐỘNG CÙA THUỐC KHI LÁ! XE VÀ vẬN HÀNH MÁY MÓC
Chưa có nghiên cứu nảo được thưc hiện vê ảnh hưởng trên khả nảng lái xe vả sữ dụng máy
móc.
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÔN
Tần suất cảc phản ứng phụ của thuốc được iìệt kê dưới đây trình bảy những bìều hiện quan
sải được ở những bệnh nhản dùng Certican kết hợp với ciclosporin vả cảc thuốc
corticosteroid ở thử nghiệm ở nhiều trung tâm ngẫu nhiên, có kiềm chứng. Chúng bao gồm 5
thử nghiệm ở tồng sô 2497 bệnh nhân mới ghép thặn và 3 thử nghiệm ở tông sò 1531 bệnh
nhân mới ghép tim (theo dân số có ý định điều trị: lTT xem phần Dược Iỷ).
Bảng 1 dưới đây gồm các phản ứng phụ có thế hoặc có lẽ liên quan đến Certican đă được
ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sảng giai đoạn lii (ghép thận vả ghép tim) Trừ khi có lưu
ý khác những rối loạn nảy đă được xác định bới ti lệ táng ở pha iil trong cảc nghiên cứu so
sánh bệnh nhân đang điều trị với phảc đồ Certican + ciclosporin với bệnh nhản theo phác đồ
ciclosporin mả không điều trị với Certican Bảng nảy được soạn theo phản Ioại cơ quan với
tiêu chuẩn cùa Med DRA
Các phản ứng phụ được liệt kê theo !ẳn suất được xác định như sau: rắt hay gập: > 1/10, hay
gặp: > 1/100 vả < 1/10, ít gặp: > 1/1.000 vả < 1/100, hiếm gập: › 1/10.000 vá < 1/1.000, rất
hiếm gặp: < moooo. ả
Bảng 1 Những phia ứng phụ có thề hoặc có lẽ Iibn quan đẻn Cortlcan
' Nhiễm khuấn vi nhiễm ký sinh trùng
Hay gảp
Nhiẽm virus, nhiễm vi khuấn vá nhiẽm nám.
viem phỏi, nhiẻm trùng huyêt. nhiẻm khuấn
đường tiết niệu.
it gặp Nhiẽm khuẩn vét thương
_R—ỗl ioạn máu vù hệ bạch huyết
Rải hay gặp Giám bach cầu1
Hay gặp Giám tíèu cảu'. thiêu mảu'. bènh đòng máu,
ban xuất huyết giảm iiẻu cảu huyêt khỏilhòi
chứng tãng urê tán huyết
ử Tán huyết. Giảm toản bộ tẻ báo máue
Ròi Ioẹn tim
ịgặp Trán dịch mảngggoái tim²
R ! loạn nội tiết
It gặp Thiểu năng tuyến sinh đục ở nam giới
(tectosterone giảm FSH vả LH tăng)
Rõi Ioụn chuyến hóa vì dinh dướng
Rát hay gặp
Tăng choiesteroi huyết. tăng lipid huyết
Hay 9ãP Tăng trigiyoeride huyêt, đái tháo đường mới
khới phát
Rõi loạn mạch
Hay gảp Tản huyêt áp, u nang bach huyêt °, bệnh
hu t khói tảc nghèo tĩnh mach, huyết khói
mảnh ghiiipa
Hiếm gáp
Vièm mạch hủy bach cấu (ieukocytociast
vascuiitizz)e
Roi Ioạn hô hấp. ngực vá trung thỈt
Rất hay gặp
_Hay gảp
It gãp
Trản dịch mã piiỏi²
Bệnh viẻm ph imò kẻ
Thấm nhập protein phế nang (pulmonary
alveoiar proteinosis)
Rói loạn tiêu hóa
Hay 9Ễp
Đau bụng, tiêu chảy, buồn nòn, vièm tụy, nôn.
vièm da dảonớt miệnL
Rói Ioạn gan mật
li gán
Vièm gan, rói loan vè gan, váng da, xét nghiệm
chửc náng_gan bất thướng'
Rồi loạn da vi mô dưới da
ịẫậpz
R ! loạn hệ cinh oin vá tuyển vú
Hay gặp Phù thấn kinh mach’“, mụn trứng cá, biến
chứng ở vét thương do phẫu thuật.
Lqảp Ban
Rới loạn hệ cơ xương vè mô liên kất
_Ỉ_tẵặp Đau cơ
R ! loạn thận vò tiẽt niệu
Thướng găp: Protein niệuEl
Hoại tử ó_ng thận“. viêm thận bè thận
Thướng_gịpz
[ Rói loan cương
i Thướng_gặpc
Rói loạn chung vả tinh trạng tại chỗ dùng thuỏc
Phù. đau, chậm Iảnh vét thương
1 Tảo dụng phụ thuộc iiều dùng đã được xảo định hoặc tản suất cao hơn đáng kế đã được ghi
nhận, ở những bệnh nhản đang dùng 3 mglngảy.
² trong ghẻp tim
3 trong ghép thận
“ tăng y-GT, AST, ALT
5 Nôi bặt ở những bệnh nhân đang dùng đòng thơi các chảt ức chế men chuyến angiotensin
(ACE)
6 ca'c phải hiện sau khi đưa thuốc ra thị trường
Ở cảc thử nghiệm lâm sảng có đối chứng trong đó tồng số 2. 781 b_ệnh nhân đang dùng
Certican (1, 5 mg hoặc 3 mg/ngảy) phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác đã được
theo dõi trong it nhắt 1 năm, tổng cộng có 2 9% phải triền bệnh lý ảo tính, với1,2% phát triền
bệnh lý ảo tính ở da và 0 40% phát triến u bạch huyết hoặc bệnh táng sinh mô bạch huyêt
Các phản ứng phụ xảy ra có thể tùy thuộc vảo mức độ vả thời gian điều trị bằng thuốc ức chế
miễn dịch. Trong các nghiên cứu then chốt, creatinine huyết thanh tảng thường được thấy
hơn ở những bệnh nhân dùng Certican phối hợp với ciclosperin đủ Iièu đang vi nhũ tương so
vởi những bệnh nhân ở nhóm chứng. Tần suât chung cùa các phản ứng phụ giảm cùng với
việc giảm liệu ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần DƯỢC LỰC HỌC- Các nghiên cứu
lâm sảng).
Dữ iiệu về độ an toản của Certican trong ca'c thử nghiệm trong đó thuốc được dùng cùng với
ciclosporin đã giảm Iiều tương tự với các dữ Iiệu đă được mô tả trong 3 nghiện cứu then chốt
sữ dụng ciciosporin đủ iiều, ngoại trừ tăng creatinine it gặp hơn giá trị trung binh vá trung vị
của creatinine huyết thanh thắp hơn trong các nghiên cứu phase III khảc Đã ghi nhặn tỷ lệ
nhiẻm virus thảo hơn chủ yếu lả nhiễm virus CMV ở bệnh nhân ghép tim vả ghép thận và
nhiễm BK ở bệnh nhân ghép thận với chế độ điều trị ức chế miễn dịch dựa trẻn Certican
được khuyến cảo hiện nay (xem phần DƯỢC ĐỌNG HỌC- Các nghiên cứu lâm sảng).
Các trường hợp bệnh phổi mô kẽ, lảm nghĩ đến viêm trong nhu mô phồi (viêm phổi) vả/hoặc
xơ hóa không do nhiễm trùng, một số trường hợp đưa đên tử vong, đã xảy ra ở những bệnh
nhân đang dùng rapamycins vả các dẫn xuất cùa chúng, kể cả Certican. Thông thường tinh
trạng nảy qua đi sau khi ngưng Certican vảlhoặc khi sử dụng thẻm glucocorticoid.
Thỏng bảo cho bảo sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
QUÁ LIỀU
Trong cảc nghiên cứu ở động vặt, everolimus cho thấy khả năng gây độc cấp tính thầp. Chưa
quan sát thắy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nghiêm trọng ở chuột nhắt hoặc chuột còng
được cho uống cảc Iièu đơn 2000 mglkg (thử nghiệm giới hạn).
Chưa có nhiều kình nghiệm về quá iiều ở người. Có một trướng hợp riêng lẻ uống nhầm
1 5 mg everolimus ở một trẻ 2 tuối, nhưng chưa thấy cảc phản ứng có hại nảo Các liều đơn
iẽn đẻn 25 mg đă được dùng cho những bệnh nhân ghép tạng có khả nảng dung nạp cảp
tính có thế chảo nhận được
Nên khởi đầu bằng cảc biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tắt cả trướng hợp quá iiều. jỆ/
DƯỢC LỰC HỌC
Everolimus, một chắt ức chế tin hiệu tăng sinh, phòng ngứa thải mảnh ghép cùng Ioải trong
các mô hinh nghiên cứu ở ioải gặm nhấm vả động vật linh trưởng không phái người về ghép
cùng Ioải. Nó có tác dụng ức chế miễn dich bằng cảch ức chế sự tăng sinh tế bảo T hoat hóa
kháng nguyên, do đó mở rộng thêm clon, được điều khiển bởi các interieukin đặc hiệu đôi với
tế bảo T ví dụ interieukin- 2 vả interleukin- 15 Everolimus ức chế con đường dẳn truyền tín
hiệu nội bảo vốn thướng dẫn đến tảng sỉnh tế bảo khi được kích hoạt do sự gắn kết cùa các
yếu tố tăng trưởng tế bảo T vảo các thụ thể Sự ngản chặn con đường dẫn truyền nảy do
everolimus iảm cho các tế bảo bị ngừng lại ở giai đoạn (3, của chu kỳ tế bảo
10
Ở mừc phản tử, everolimus tao thảnh một phức hợp với protein FKBP-12 cùa bảo tương. Khi
có sự hiện diện của everolimus thi sư phosphoryi hớa p70 56 kinase vón kich thich bới yêu tố
tăng trướng bi ừc ché. Vi sư phosphoryl hóa p70 se kinase chịu sự kiềm soátcùa FRAP (còn
được goi lá m-TOR), phảt hiện náy gợi ý lả phưc hợp everolimus—KFBP-12 gãn vảo vả do đó
Iảm cản trở chức náng cúa FRAP. FRAP lả một protein điều hoa chinh kiểm soát sự chuyển
hòa, tảng trướng vá tăng sinh của tế bảo; vi vặy sư mát chức năng của FRAP giái thich cho
việc ngừng chu kỳ té bảo gảy ra do everoiimus.
Như vảy everolimus có cách tảc dụng khác so với ciclosporin. Trong cảc mớ hinh ghép cùng
Ioái tiènáiám sáng. sư kẻt hợp everolimus vá ciclosporin có hiệu quả hơn so với dùng riêng
tứng ch t.
Tảo đụng cùa everolimus không bị giới han ở tế báo T` Nói chung everolimus ức chế sự tăng
sinh kich thich bởi yêu tố tăng trướng của tế bèo cơ quan tạo huyêt vả tế bảo khong phải cơ
quan tao huyết như tế bảo cơ trơn machmáu . Sự tăng sinh té bảo cơ trơn mạch máu kich
thich bới yếu tó tãng trướng. vón kich hoat do sự tỏn thương té bảo nội mô vả đấn đén hinh
thánh tán nội mac mach đóng vai trò chủ yéu trong sinh bệnh hoc cùa thải ghép man tinh.
Các nghiên cứu tiền lâm sảng với everoiimus đã cho thảy sư ức chế hinh thảnh tán nội mac
mach trong một mớ hinh ghẻp củng ioèi động mach chủ ở chuột cóng.
Củc nghiên cứu iám eảng
Ghép thận
Certican ở Iièu có định 1,5 mg/ngảy vé 3 mglngáy phói hợp với các iiều chuẩn ciclosporin
dang vi nhũ tương vá corticosteroid đă được nghiện cứu trong 2 thử nghiệm giai đoan III ở
bệnh nhản mới ghép thặn (8201 vả 8251). Mycofenoiate mofetil (MMF) 1g. 2 lầnlngảy đã
được dùng iảm chất so sảnh. Đòng tiêu chí đảnh giá chinh lả thát bai về hiệu quả điều trị (thải
ghép cáp đã được xác định bầng sinh thiét. mát mánh ghép, chét hoặc không theo dỏi được)
vảo lủc 6 tháng vả mát mảnh ghẻp, chẻt hoặc không theo dõi được vảo Iủc 12 tháng. Nói
chung Certican khớng kém hơn so với MMF trong các thử nghiệm nảy. Trong nghiên oứu
8201. tỷ iệ thải ghép cáp được chứng minh bẳng sinh thiết Iủc 6 tháng đôi với nhòm dùng
Certican 1.5 mglngáy lả 21.6%. nhớm dùng Certican 3 mglngảy iả 18.2% vả nhòm dùng MMF
lá 23,5%. Trong nghiên cứu 8251, tỷ lệ náy đói với nhóm dùng Certican 1,5 mglngảy lá
17,1%. nhòm dùng Certican 3 mglngèy iả 20,1% vá nhớm dùng MMF iá 23,5%.
Suy giảm chức năng mảnh ghép cùng loải kèm với creatinine huyêt thanh táng thướng được
quan sát tháy hơn ở những bệnh nhãn dùng Cem'can phói hợp với ciclospon'n dang vi nhũ
tương iiều đảy đủ so với bènh nhản dùng MMF. Tác dụng nảy cho tháy lá Certican lảm tảng
độc tinh thặn do ciclosporin.
Phán tich nòng độ thuóc—dược lưc hoc cho tháy chức náng thận có thẻ được eei thiện khi
giảm mức tiép xùc ciclosporin má vẫn bảo tòn hiệu quả néu nòng độ đáy cùa everolimus
trong máu vãn duy trì cao hơn 3 nglmL. Quan niệm nây đă được xác nhán sau đó trong 2
nghiên cứu Phase III (A2306 vả A2307. bao gòm 237 vá 256 bệnh nhản tương ứng) được
đánh giá về hiệu quả vá độ an toán của Certican 1.5 mg vả Certican 3 mg mồi ngáy (đáy lả
Iièu khới đầu; các lièu ké tiép dưa trên nồng độ đáy mục tiêu (CO)z 3 ng/mL) phói hợp với
giảm nòng đó tòn lưu cùa ciciosporin.Trong cả hai nghiên cừu, chức nảng thặn được di thìộn
mã không ảnh hướng đén hiệu quả.Tuy nhiên trong những nghiên cứu nảy, khòng có nhớm
so sánh khòng dùng Certican.
Nghiên cứu A2309 phase ill. đa trung tâm. ngấu nhiện. biét rò tèn thuỏc, oó đói chứng đã
được hoán tát trong đó 833 bệnh nhán mới được ghép thận được iựa chon ẫu nhiện dùng
hoảc một trong hai ohé độ điều tn` bảng Certican. phân biệt bởi iiều dùng, iĩẵ hợp với giảm
lièu ciclosporin. hoặc mỏi chế độ điều trị chuẩn bắng natri myco henolate (MPA) + ciclosporin
vả ơièu m trong 12 tháng. Tát cả benh nhân đẻu được đ`Ièu trị ơ n nhặp với basilixumab trước
khi ghép tang vả vảo ngảy thứ 4 sau ghẻp tang Steroid có thể được sử dung theo nhu cầu
sau ghép tang.
11
Liều khởi đầu ở hai nhóm sử dụng Certican iả 1,5 mglngảy vả 3 mg, 2 lầnlngảy, sau đó điều
chinh từ ngảy thư 5 trở đi để duy tri nồng độ đáy mục tiêu của everolimus trong máu iần lượt
iả 3- 8 ng/mL vả 6- 12 ng/mL Liều natri mycophenolate lả 1, 44 g/ngảy Các Iièu ciclosporin
được điều chỉnh phù hợp để duy trì cừa số nông độ đáy mục tiêu như biều thị ở bảng 2. Các
trị số đo thực sự về nông độ everolimus vả ciclosporin trong máu (Co và C;) được biếu thị ở
bảng 3.
Mặc dù chế độ điều trị bằng Certican với iiều dùng cao hơn có hiệu quả iượng đương với chế
độ điều trị với Iiều thảp hơn, độ an toản chung kém hơn vả vi vậy không khuyến cảo ảp dụng
chế độ điêu trị với iiều cao hơn.
Chế độ điều trị bằng Certican với liều thản hơn được khuyến cáo (xem phần LIEU LƯỢNG
VÀ CÁCH DÙNG).
Bảng 2 Nghiên cứu A2309: Cừa sổ nồng độ đáy mục tiêu cùa ciclosporin trong
máu
Ciclosporin mục tiêu Co Tháng thứ 1 Thảng thứ 2-3 Tháng ihứ 4-5 Tháng thứ 6-
(ng/mL) 12
Nhóm Certican 100-200 75-150 50-100 25-50
Nhóm MPA 200-300 100-250 100-250 100-250
%
12
Bảng 3 Nghiên cứu A2309: Nông độ đảy đo được cùa ciclosporin vá
everolimus trong máu
Nòng độ đáy Nhóm Certican (ciclosporin iiều thảp) MPA (ciclosporin iièu
(ng/mL) chuẩn)
Certican 1,5 mg Certican 3.0 mg Myfortic 1,ffl
Ciclosporin Nóng độ Nỏng Ổ Nồng @ Nỏng @ Nồng độ Nỏng @
Co 02 Co C² Co C²
Ngáy thứ 7 195 847 192 718 239 1 934 t
1: : : ² 130 438
' 106 412 104 319
Tháng thứ 1 173 770 177 762 250 1 992 &
t 84 1 : 99 : 119 482
364 378
Thảng thứ 3 122 580 123 548 182 1: 821 1
2 53 t t 75 :t 65 273
322 272
Thảng thử 6 88 1: 408 80 :|: 426 163 :: 751 t
55 1 40 : 103 269
226 225
Thảng thử 9 55: 319 51 1: 296 149 1: 648 :
24 : 30 t 69 265
172 183
Tháng thứ 12 55 t 291 49 t 281 137 1: 587t
38 : 27 :|: 55 241
155 198
Everolimus (Co mục tiêu 3-8) (Co mục tiêu 6-1 2)
Ngảy thứ 7 4.5 1: 2,3 a.a : 4.8 -
Tháng thứ 1 5,3 :: 2.2 8.6 : 3.9 —
[ Tháng thứ 3 6,0 : 2,7 8.8 :t 3.6 -
Tháng thứ 6 5.3 t1,9 8,0 1 3.1 -
Thảng thử 9 5.3 1 1.9 7.7 t 2.6 -
Tháng thứ 12 5.3 t 2.3 7.9 : 3,5 -
Các sò lá giá trị trung binh t độ iệch chuẩn (SD) của cảc trị số đo được với Co = nòng
đò đáy. C2 = trị số sau khi dùng 2 giờ.
_N_guồn: Phụ lục 1: Bảng 4-3-15; 14.3-1.7c; 14.3—1.7c
Tiéu chi chinh về hiệu quả iả một biên hõn hợp về thất bai (thải ghép cáp được chứng minh
bảng sinh thiết. mát mảnh ghẻp. chét hoác khòng theo dỏi được). Két quả được biên thi ở
báng 4.
%
13
Bảng 4 Nghiên cữu A2309: Tiêu chỉ hện hợp vả tiêu chỉ riêng rẽ về hiệu quả
vảo thới điểm 6 vả 12 tháng (tằn suât ở nhóm dân sô theo ý định điều
trị — iTT)
Ỉ Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg ` MPA1,44 g
N=277 N=279 N=277
% (n) % (n) % (n)
6 thảng 12 tháng 6 tháng 12 thảng 6 tháng 12 thảng
Tiêu chỉ hỗn hợp (tiêu chí 1“) 19,1 25,3 16,8 21,5 (60) 18,8 24,2
(53) (70) (47) (52) (67)
% Sai phân (Certican - MPA) 0'4% 1'1% ’1'9% ’2~7% - -
Khoảng tin cậy (Ci) 95% (ẵả (ằỀả1i' Ệ,ỂẨ (Ỉầ7i' ~ -
Tỉẻu chỉ riêng rẽ (tiêu chỉ 2°)
BPAR đã được điều trị 10,8 16,2 10,0 13,3 (37) 13,7 17,0
(30) (45) (28) (38) (47)
Mất mảnh ghép 4,0 4,3 3,9 4,1 2,9 3,2
(1)1 (1²) (11) (13) (8) (9)
Chết 2.2 (6) 2,5 (7) 1,8 339)
Thảng thứ Certican 1,5 0 4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8)
12 mg ’
itiêu °h.i Certican 3 0,1 (2) 59.211641 33.9 194) 5.8 <16>
trong điêu mg
tm MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,1 (56) 4,1 (11)
1 mglmmoi = 8,84 mg/g
TED: Tiêu chỉ điều trị (trị số vảo tháng thứ 12 hoặc thỏng tin từ iần thăm khảm cuối cùng)
Ghép tim ổ
J
Trong nghiên cứu phase III về ghép tim (8253), Certican 1, 5 mglngảy vả 3 mglngảy, phối hợp
với các liều chuẩn ciclosporin dạng vi nhũ tương vả corticosteroids, được so sánh với
azathioprine (AZA) 1- 3 rng/kg/ngảy. Tiêu chí chinh lả tiêu chí hỗn hợp của tần suất thải ghép
cấp với phân độ ISHLT 2 3A. thải ghép cấp liên quan với rối ioạn huyết động. mất mảnh
ghép, bệnh nhân chết hoặc mất theo dõi vảo thới điểm 6,12 vả 24 thảng Tần suất thải ghép
câp được chứng minh bằng sinh thiết với phân độ ISHLT z 3A vảo tháng thứ 6 lá 27,8% đối
vởi nhóm dùng 1,5 mg/ngảy, 19% đối với nhóm dùng 3 mg/ngảy vả 41,6% đối vởi nhóm dùng
AZA (p = 0,003 đối với nhóm 1,5 mg so với nhóm chứng, < 0,001 đối với nhóm 3 mg so với
nhóm chứng).
Dựa trẻn cảc dữ liệu siêu âm nội mạch động mạch vảnh đạt được từ một nhòm phụ của dản
số nghiên cứu, cả hai Iiều Certican đèu hiệu quả hơn có ý nghĩa thống kê so với AZA trong
việc phòng ngữa bệnh mạch mảu do ghép cùng Ioảí (được định nghĩa lả độ dảy nội mạc
tối đa tăng 2 0,5 mm so với mức ban đẩu ĩt nhảt ở một lảt cắt tương ứng của chuỗi hình
ảnh ghi iùi tự động), vốn là một yếu tố nguy cơ quan trọng đồi với mẩt mảnh ghép dải hạn.
Tăng creatinine huyết thanh thướng gặp hơn ở bệnh nhân sử dụng Ceỵtican phối hợp với
ciclosporin đủ iiều dạng vi nhủ tương so với bệnh nhân dùng AZA. Cảo kèt quả nảy cho thảy
15
Cenioan lám tãn đòc tính trện thán đo ciclosporin. Tuy nhiện, phán tich thẻm cho thảy chúc
nãng thận có th được cải thiện với việc giảm iièu ciciosporin mả khỏng lám mảt hiệu quá
chừng náo céc trị số everoiimus trong máu vẫn duy tri cao hơn ngướng đã ném. Nghiện cứu
A2411 vá A²310 sau đó đã được tiến hánh để điều tra điếm nảy.
Nghiện cừu A2411 lẻ một nghiện cứu ngău nhiện trong 12 tháng, biét rò tèn thuỏc, trong đó
Certican phói hợp với ciciosporin dạng vi nhũ tương giảm liều vá oorticosteroid được so sánh
với mycophenoiic motetil (MMF) vả ciclosporin dạng vi nhũ tượng Iièu chuẩn vá
oort1costeroids ở những bệnh nhân mới ghép tim. Nghiện cứu thu dung tỏng 90 174 bệnh
nhản. Cenican (N=92) được khới đảu với iiều 1.5 mglngáy vá liều nảy được điều chinh để
duy tri nòng đò đảy mục tiêu cùa everolimus trong máu giữa 3-8 nglmL. Liều MMF (N=84)
khới đâu 19 1.500 mg, 2 lèn/ngảy. Cảo iiều ciclosporin dang vi nhũ tương được điêu chinh đén
các nòng độ đáy mục tiệu sau đáy (nglmL):
(
Ciclosporin mục Tháng thứ Tháng Thủng thứ Tháng thứ Tháng thứ
tlớu CO 1 thứ 2 3-4 58 7-12
Nhóm Certican 200-350 150—250 100-200 75—150 50—100
mm… MMF 200-350 200-350 200-300 150—250 100-250
Chừc nảng thán ơa được cái thiện ớ phác ơò giảm Iièu ciclosporin với co thanh thái creatinin
trung binh (còng thức Cockcroit-Gault) lúc 6 tháng Certican: 65.4 so với MMF: 72,2 lemn,
vả Iủc 12 thảng: Certican: 68,7 so với MMF: 71 ,8 mtJmn. Hiệu quả, thể hiện iá tỷ lệ Thải ghép
cáp đá được chừng minh bảng sinh thiết với phán độ ISHLT z 3A. đă được duy tri khi so
sảnh hai nhớm Iủc 12 tháng (Certican: 22.8% v. MMF: 29,8%).
Nghiện cứu pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiện, nhân mớ A2310 so sánh về hiệu quả vá độ an
toản cùa hai chế độ fflèu trị iiệu trinh Certicanlgiảm iiều ciclosporin so với liệu trinh tiệu chuẩn
mycophenoiat mofetil (MMF)]ciclosporin qua 24 tháng. Việc sử dụng iiệu pháp dẫn nhện tùy
thuộc vảo từng trung tâm cụ thẻ, _cảc Iưa chọn gòm có hay khòng Iiệu pháp dẫn nhện bẳng
basiliximab hoặc thymoglobulin. Tảt cả các bệnh nhân đèu đã dùng corticosteroids.
Liều khới đảu ở hai nhòm Certican lả 1,5 mglngảy vé 3 mglngảy, sau đó được thay đỏi từ
ngáy thứ 4 trở đi để duy tri nồng độ đich everolimus trong máu ở mữc lần iượt lá 38 ml vả
6-12 nglml. Liệu MMF lẻ 3 g/ngảy. i.ièu ciclosporin được mèu chinh ơè duy tri cùng n ng ơo
đich trong máu như trong nghiên cứu A2411. Nồng độ trong máu của everolimus vả
ciclosporin được trinh bảy trong Báng 7.
Tuyên dung cho thử nghiệm trện, nhóm điều trị bằng Certican iiệu cao sớm kèt thủc vi gia
táng tỷ lệ tử vong trong nhòm điều trị nảy, do nhiẽm trùng vá các rói ioạn tim mạch. xảy ra
trong vòng 90 ngáy đầu tiện sau nhớm phán ngău nhiện. Nguyện nhán vả hinh thái tử vong
trong nhòm liều nảy khớng cho tháy sư khác biệt có Iiện quan đén sư có mặt của điều trị dản
nháp.
So sánh thóng kệ được giới han đè so sánh giữa các nhóm fflệu tri đã hoán thảnh. Mức nòng
độ của thuóc trong mảu thưc sư đat được được mô tả trong Bảng 7`
Bâng 7 : Nghiện cửu A2310: Nồng độ ttong mảu đo được của ciclosporin (CcA) vù L/
everolimus
Lan 1115… Certican 1,5mgiiiòu giảm CsA MMF 3glllèu ua… chuẩn CsA
khám N'279 N=268
- everolimus (Co ng/mL) ciclosporin (Co nglmL) ciclosporin (C,,nglmL)
`Ngảy4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101)
Thảng 1 5.2 (2,4) 247 (91) 269 (99)
Tháng 3 5,7 (2.3) 209 (86) 245 (90)
Tháng 6 5,5 (2,2) 151 (76) 202 (72)
16
Lẩn thăm Certican1,5mgliiều giảm CsA MMF 3glliều tiêu chuẩn CsA
khám N= 279 N=268
Thảng 9 5,4 (2,0) 117 (77) 176 (64)
,Tháng 12 5,6 (2,5) 102 (48) 167 (66)
các số iiệu nảy lả giá trị irung binh : SD cúa giá trị do duợc cùa Cc= nồng độ dảy
Nguồn: PT Bảng 14. 3 1. 5 PT- Bảng 14 3 -1 Ta
Tiêu chí đánh giá tiên phát về hiệu quả lả một biến tổ hợp về thắt bại điều trị, bao hảm sự
xuất hiện của bắt kỳ những điều sau đây: đợt thải ghép câp được chứng mịnh bằng sinh thiết
(BPAR) với phân độ iSHLT >= 3A. đợt thải ghép cảp (AR) liên quan với rói loạn huyết động
(HDC), mât mảnh ghép/ghép lại, từ vong, hoặc mảt theo dỏi. Hiệu quả iủc 12 tháng được thê
hiện trong Bảng 8.
Báng 8 Nghiên cứu A2310: Tỷ lệ kết cục về hiệu quả theo nhóm điều trị (Nhóm
dân số nghiên cứu phân tich theo ý định điều trị (ITT)- phân tich lủc 12
tháng)
Certican 1,5mg MMF
N=279 N=271
Tiêu chỉ về hỉệu quả __ _ _ _ __ ___ _ _ ____r_1_(%)_ n (%)
Tiên phát: Tổ hợp về thắt bại điều trị 99 (35,1) 91 (33,6)
- Thải ghép cấp liên quan với rối loạn huyết động 11 (3 , 9) 7 (2.6)
- Thải ghép cắp xa'c định bằng sinh thiết với phân độ 63 (22,3) 67 (24,7)
ISHLT >= 3A
- Tử vong 22 (7,8) 13 (4,8)
- Mất mảnh ghèp/ghép iại 4 (1,4) 5 (1,8)
- Mất theo dõi * 9 (3.2) 10 (3,7)
Thứ phải:
- Mất mảnh ghéplghép lại, tử vong hoặc mắt theo dõi '* 33 (11,7) 24 (8.9)
Mất theo dõi " 11 (3,9) 11 (4,1)
Thải ghép cắp được điều trị bằng khảng thể 13 (4 6) 9 (3, 3)
TỔ hợp về thẩt bại điều trị: c_ảc đợt thải ghép cẳp được xác định bằng sinh thiết với phán độ ISHLT >=3A, thải
ghép cảp (AR) liên quan với rối loạn huyết động (HDC), mắt mảnh ghéplghèp lại, tử vong, hoặc mắt theo dõi.
"Mất theo dỏi về các tiệụ chi Iiẽn quan (tiên phat hay thứ phát)
Nguồn: PT›Bảng 14.2-1.1a
Tỷ lệ tử vong ở nhóm Certican tương đối cao hơn nhóm MMF chủ yêu lả kết quả của sự gia
tảng tỷ iệ tử vong đo nhiễm trùng trong ba tháng đằu ở phân nhóm các bệnh nhân dùng
Certican được điều trị dẫn nhập bằng thymoglobulin Tỷ lệ nhiễm khuắn nặng trong 3 tháng
cao hơn một cảch đảng chú ý ở bệnh nhân dùng Certican so với MMF trong phản nhóm dùng
thymogiobulin đã phản ảnh hiệu lưc ức chế miễn dịch cao hơn. Sự mất cân bằng về tử vong
trong nhóm thymoglobulin đặc biệt rõ rảng trong số các bệnh nhân nhặp viện trước ghi ghép
tạng vả có thiết bị hỗ trợ tâm thất trải, cho thầy khả năng bị tồn thương iớn hơn ở những
bệnh nhân như vậy với hậu quả cùa biến chứng nhiễm khuấn.
Nghiên cứu với siêu âm nội mạch đã được thưc hiện trên một phân nhóm bệnh nhân để tim
hiều về sự thay đối độ dảy nội mạc bên trong một đoạn của nhảnh động mạch vảnh xuồng
trước bên irảỉ (LAO) (so sánh thay đổi tương đối của giá trị iủc 12 thảng với giá trị ban đầu
được thu thặp trong 3 thảng đầu sau ghép).Cảc kết quả về sự thay đổi đo được về độ dảy nội
mạc tối đa cùng với tỉ lệ bệnh nhản bị bệnh lý mạch mảu sau ghép tim cùng Ioải (xác định
bằng độ dảy nội mac tối đa tăng O,5mm hay hơn nữa) được mô tả trong Bảng 9. ý
17
Bâng 9: Sự thay đỏi về trị sở trung binh cùa độ dây nội mac tói đa (mm) từ ban đảu
cho đén sau 12 tháng vả tỉ lệ bị bệnh lý mach mảu sau ghép tim cùng ioải
(Cardiac Ailograft Vesculopathy: CAV) theo bệnh lý của ngưới hiện tang vệ
theo điệu tri — phân tich lúc 12 tháng.
Corticen 1,5mg MMF Giá trị p cùa teet t_|
N=88 N~101 (Certican so với
MMF)
Thoy đỗi về trung binh cùa độ dây nội mạc tỏi đe (mm) tư ban đấu cho đến lủc 12 thủng
Trung bình (đò lẻch chuẩn) 0,03 (0,05) 0,07 (0,11) <0.001
Trung vi (khoảng) 0,02 (~0,12, 0,19) 0,03 (-0,15. 0,56)
Bệnh iỷ mạch mảu au ghớp tim củng Ioệi (CAV) theo bệnh lý cùa ngưới hiển tạng vù
theo ơiệu tri
Bệnh lý của ngưới hiển nlM (%) nlM (%) nlM (%)
Tỏng sỏ 11103 (12,5) 277101 (26,7) 0,013
Người hiến có bệnh 10142 (23.8) 24154 (44.4) 0,052
Người hiến không có bệnh 1146 (2.2) 3147(6,4) 0,617
Giá trị ben đấu của siêu âm nội mạc được được thực hiện cho đền ngAy 105
Giá trị p về thay đồi so với ben đẳu được so sánh với mửc độ có ý nghĩa 0,025 ớ cá hli phia.
N = 30 bệnh nhin với ! biến có của bệnh lý mạch mâu sau ghép tim cùng loâi cớ ngưới hiển 1311; có bệnh; M =
tớng số bệnh nhản có ngưới hiểu tạng có bệnh.
Tinh trạng tãng độ dảy nội mẹo mach vánh được giảm đi ở bệnh nhán dùng Certican tương
đỏi tót hơn so với bệnh nhân đùng MMF, rõ ráng lá không phụ thuộc vác tuỏi, giới tinh, có đải
tháo đường hay khỏng vả nòng độ choiesterol huyêt thanh tói đa quan sát được ở tháng thứ
12
Trong suót quá trinh của nghiện cứu A2310, chức năng thặn. được đánh giá báng độ ioc cầu
thán (GFR) ước tinh theo cớng thưc MDRD, thảp hơn có ý nghĩa thóng kệ lả 5,5
mưphủt/tJ3m² (khoảng tin ơệy 97,5% iè -10.9; -0,2) ở nhóm everolimus 1.5mg vác tháng
thứ 12.
00 Iiệu gợi ý rảng sư khác biệt quan sải được chủ yéu iiện quan với nòng độ tòn lưu của
ciclosporin.Sự khác biệt được giảm xuóng còn 3,6 mL/phủtl1,73m² vả khõng có ý nghĩa thông
kệ (khoảng tin cậy 97,5% 19 -8,9; 1,8) ở những trung tám mả nòn độ ciclosporin trung binh ở
nhóm bệnh nhân đùng Certican thấp hơn ở nhớm được phân ng ti nhiện lảm đôi chửng. như
đá được khuyến cáo.
Hơn nữa. sự khác biệt chủ yếu phát sinh trong tháng đấu tiện sau ghèp khi mả tinh trang
huyết động cùa bệnh nhán vẫn oòn chưa ỏn đinh vón có thẻ lả yếu tố gáy nhiêu cho việc
phân tich chừc náng thặn. Sau đò, mức giám của độ loc cảu thện tù thảng thứ 1 đẻn tháng
12 ớ nhớm everolimus nhỏ hơn đáng ké so với nhóm chừng (-6,4 so với -13,7mUphủt
p=0.002) Jễ
Đam niệu, biẻu thị bảng nòng độ creatinin niệu : protein niệu đo từ mẫu nước tiểu tai chõ, có
khuynh hướng cao hơn ở bệnh nhán được điều trị bảng Cenican. Giá trị đưới ngướng thận
hư được quan sát tháy ở 22% cảc bệnh nhản dùng Certican so với 8,6% các bệnh nhan
MMF. Các mức độ thện hư cũng được báo cáo (0,8%). tương ửng với 2 bệnh nhản ớ mõi
nhóm điều trị.
18
Các phản ứng bât lợi ở nhóm everolimus 1 ,5mg trong nghiên cứu A2310 nhất quản với các
phản ứng bất lợi của thuốc được trinh bảy ở Bảng 1 Tỉ iệ nhiễm siêu vi thắp hơn ở các bệnh
nhân điều trị bằng Certican chủ yếu bắt nguôn từ tỉ iệ nhiễm trùng CMV được báo cáo thấp
hơn MMF (7, 2% so với 19 ,.4%)
oược ĐỘNG HỌC
Hâp thu
Nồng độ đinh cùa everolimus đạt được 1—2 giờ sau khi dùng một liều uống. Nồng độ
everolimus trong mảu ở bệnh nhân ghép tỷ iệ theo liều ở mức liều 0, 25- 15 mg. Sinh khả dụng
tương đối cùa viên nén phân tản so với viên nén thông thướng iả 0,90 (0,76-1,07, khoảng tin
cậy 90%) dựa trện tỷ số diện tích dưới đường cong nộng độ (AUC)
Tác dụng của thức ăn: Nồng độ cao nhẩt trong huyêt tương giảm 60% vả diện tich dưới
đường cong nồng độ của everolimus giảm 16% khi thuốc được dùng với bữa ản giảu chắt
béo Đề Iảm giảm thiếu sự biến thiên, nẻn iuôn dùng Certican với thức ăn hoặc Iuôn dùng
khòng có thức ản.
Phân bô
Tỷ số everoiimus trong máu-huyêt tương phụ thuộc vảo nồng độ ở mức 5-5000 ng/nL lả 17%-
73%. Sự gắn két với protein huyết tương khoảng 74% ở người khỏe manh vả bệnh nhân suy
gan trung binh. Thể tích phân bố liên quan với giai đoạn cuối (Vz/F) ở bệnh nhân ghép thận ở
giai đoạn duy tri iả 342 1:107 L.
Chuyền hóa
Everolimus iả một cơ chắt của CYP3A4 vả P-giycoprotein. Cảo đườn chuyến hóa chinh
được nhận biệt ở ngưới lả mono-hydroxyl hòa vả O- -deaikyl hóa. 2 ch 1 chuyến hóa chinh
được hinh thảnh do sự thủy phân lactone vòng. Everolimus là một thảnh phần chính lưu
thông trong mảu. Không có chắt nảo trong hai chất chuyển hỏa chính có thế gỏp phần đáng
kể vảo hoạt động ức chế miễn dịch của everolimus.
Bải tiêt
Sau khi dùng một iiều đơn everolimus có gắn phóng xạ trên những bệnh nhân ghép tạng
đang dùng ciclosporin, hầu hềt phóng xa (80%) được phảt hiện trong phản, vả chỉ một lượng
nhỏ (5%) được bải tiết trong nước tiếu. Không phát hiện được thuốc ban đầu trong nước tiểu
hoặc phản.
Dược động học ở trạng thải ổn định
Dược động học giống nhau ở bệnh nhân ghép thận vả ghép tim dùng everolimus 2 iầnlngảy
cùng với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Trạng thải ốn định đạt được sau 4 ngảy, vởi sư tich
lũy nồng độ thuốc trong mậu gảp 2-3 lần khi so với sự tồn iưu thuốc sau khi dùng liêu đảu
tiên. Thời gian đạt được nòng độ cao nhảt trong huyệt tương (T…) xảy ra 1-2 giờ sau khi
dùng thuốc. Ở Iiếu 0,75 mg, 2 iần/ngảy, nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bỉnh
lả 11,1 1 4,6, ở liều 1,5 mg, 2 Iần/ngảy, Cmax trung bình lả 20,3 i 8 nglmL, và diện tĩch
dưới đường cong nồng độ (AUC) trung binh lả 75 1 31 ngngiớ/mL ở Iiều 0,75 mg 2 lần/ngảy
vả AUC trung binh lả 131 1 59 ngogiờ/mL ở Iiều 1,5 mg, 2 lằn/ngảy. ớ liều 0,75 mg, 2
Iần/ngáy, nồng độ đáy trong máu trước khi dùng thuốc (C……) trung binh iả 4,1 1: 2.1 nglmL vả
ở lièu 1 ,5 mg 2 iần/ngảy, Cmm trung binh là 7, 1 + 4, 6 ng/mL Nồ_ng độ everolimus tồn lưu vẫn
giữ ồn định theo thới gian trong năm đầu sau khi ghép. Cmm cò Iiẻn quan đáng kể với AUC,
tạo ra một hệ số tương quan giữa 0,86 vả 0,94. Dưa trèn phản tich được động học ở nhóm
nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uống (CLIP) là 8, 8 L/giớ (độ biến thiên giữa các bệnh
nhân lả 27%) vả thể tích phân bố chủ yếu (Vclf) là 110 L (độ biến thiên giữa cảc bệnh nhản lả
36%). Độ biến thiên còn iại vè cảc nồng độ trong máu la 31%. Thới gian bán thải là 28 :i: 7
giớ. ệ
Suy gan
19
So với diện tich dưới đướng cong (AUC) cùa everolimus ở những ngưới có chức nãng gan
binh thướng. AUC trung binh cùa 7 bệnh nhân suy gen nhe (chỉ sỏ Chiid-Pugh nhóm A) cao
hơn 1,6 lần; diện tich dưới đường cong nòng độ (AUC) trung binh ở 2 nhớm gồm 8 bệnh
nhân suy gan trung binh (chỉ số Chiid—Pugh nhóm B) được nghiên cừu độc lệp cao gáp 2.1 vả
3.3 lần:AUC trung binh ở 6 bệnh nhản suy gan nặng (chỉ sò Child-Pugh nhớm C) tăng cao
hơn 3.6 iấn. Đói với bệnh nhân suy gan nhe (chỉ số Child-Pugh nhòm A) iiệu dùng nèn giảm
còn 213 Iièu thông thướng. Đói với bệnh nhân suy gan vừa vả nặng (chi 30 Chiid-Pugh nhớm
8 hay 0) iiều đùng nện giám còn một nửa liều thòng thướng. Các điều chinh liều hơn nữa
nện dưa trện theo dõi nòng độ thuóc trong mảu (xem phản Liều lượng vệ cảch dùng).
Suy thận
Suy thận sau khi ghép (hệ số thanh thải Creatinine CIcm = 11—107 mL/phút) khòng ảnh hướng
đẻn dược động hoc cùa everolimus.
Trẻ em
Hệ số thanh thái đường uóng CLIP của everolimus tâng tuyến tính với tuồi cùa bệnh nhân (1-
18 iuỏi), diện tich bề mặt cơ ihẻ (0.49-1,92 m²) vè cản nặng (11-77 kg). CLIF ở trạng thải tin
định lá 10,2 2 3 LIgiớlm² vá thới gian bán thải iả 30 3 11 giớ. 19 bệnh nhi (1-18 tuồi) mới ghép
thặn đã dùng Certican dang viện nẻn phán tán với liều 0,8 mglm2 (tôi đa 1.5 mg) 2 Iấnlngáy
với ciclosporin dang vi nhũ tương. Những bệnh nhi nèy đat đươc AUC của everolimus iá 87 :
27 ngogiớ/mL gióng với ngưới lớn dùng 0.75 mg, 2 Iấn/ngáy. Nồng độ đáy (CO) ở trang thái
ỏn đinh lả 4.4 :|: 1,7 ng/mL.
Người cao tuòi
Sự giảm giới han về hệ số thanh thải đường uóng cùa everolimus iả 0,33% mõi năm được
ưèớc tinh ở ngưới iớn (mức tuỏi đã nghiện cứu 13 16—70 tuới). Không cần xem xét điều chinh
ii u.
Chủng tộc
Dưa trèn phán tich về dược động hoc ớ nhớm nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uóng
(CLIF) vệ trung binh cao hơn 20% ở bệnh nhân da đen ghép tang (xem phấn Liều iượng vá
cách đủng).
Mói iiẽn quen giữa nồng độ thuòc tồn lưu vá đáp ửng
Nòng độ đã (CO) trung binh của everolimus sau khi ghép 6 tháng đầu 00 Iién quan với tỷ iệ
thải ghép c p đã được xảo định bằng sinh thiết vẻ với tỷ iệ giảm tiểu cảu ở bệnh nhán ghép
than vá ghép tim (xem Bảng 10)
Bảng 10
Ghép thện
Nòng độ đáy (CO) (ng/mL) s 3.4 3,545 4,357 5.9-7.7 7315.0
' Khớng bị ihảighép 59% 81% 86% 31% 91%
Giảm iièu cầu (< 100 x 10% 9% 7% 14% 17%
- 10'JL) ,
Ghép tim
Nồng dò đáy 160) inglmL) s 3.5 3,953 5.4-73 7.4-10,2 10,3-21,3
Khòng bi thải ghen 65% 69% 80% 85% 35%
Giám tiệu cầu (< 75 x 10W.) 5% 5% 6% 8% gi);
cAc oữ 1.1Ẹu AN TOÀN TIỀN LẢM SÀNG
Dữ iiệu an toản tiền lâm sảng cùa everolimus đã được đánh giá ở chuột nhát, chuột cóng, lợn
con, khi vả thỏ. Các cơ quan đich chinh lá hệ sinh sản ở gióng đưc vả cải (thoái hóa tiểu
quán tinh hoán, giảm lượng tinh trùng trong teo mảo tinh hoán vả teo tử cung) ở nhièu loái, vá
20
),
chỉ ơ chuột cống lá ở phối (tăng đại thực bảo ở phế nang) vả mắt (đục đường khớp tr ước của
thủy tinh thế) Những thay đổi nhỏ ở thận gặp ở chuột cống (tảng cao iìpofuscin ở biểu mô
ông thận liên quan đèn tuôi giả vả Iảm nặng ihèm các tồn thương có sẫn ở chuột nhắt) Chưa
thắy độc tính với thận khi hoặc lơn con
Everolimus dường như lảm nặng thêm cảc bệnh có sẳn một cách tư phải (viêm cơ tim mạn
tĩnh ở chuột cống, nhiễm virus coxsackie ở huyềt iương vả tim cùa khỉ nhiễm ký sinh trùng
coccidium ớ đương tiêu hóa của lợn con tốn thương da ở chuột nhắt vả khỉ) Những phải
hiện náy thường quan sát thảy ớ cảc nồng độ thuốc tỏn iưu toản thân trong mức ihuốc tồn
lưu khi điều trị hoặc cao hơn ngoại trừ các phảt hiện ở chuột cổng xảy ra dưới mức thuốc tồn
lưu khi điều trị do sự phản bố cao vảo cảc mô
Ciclosporin phối hợp với everolimus đả iảm tăng nồng độ everolìmus tốn iưu toản thản vả
tăng độc tính. Chưa có cơ quan đỉch mới ở chuột cống. Trên khi đã thấy xuất huyết vả viêm
động mạch ở một vải cơ quan.
Trong một nghiên cứu về sinh sản ở chuột cống đực hình thải học của tinh hoản bị ảnh
hưởng ở liều 0 5 mglkg và cao hơn, sự chuyển động của tinh trùng số lượng tinh trùng và
nóng đô testosterone trong huyêt tương bị giảm ơ lieu 5 mg/kg trong mức của lương thuốc
tổn lưu khi điều trị vả gảy ra giảm khả nảng sinh sản ở gìống đực Cô dâu hiệu về tính thuận
nghịch Vô sinh ở giống cải không bị ảnh hưởng. nhưng everolimus đi qua nhau thai và gây
độc đối vở] thai Ở chuột cống, everolimus gây độc cho phôi/thai ở mức nồng độ ihuổc tồn
lưu toản thản dưới mức tồn lưu khi điều trị biều hiện dưới dạng từ vong vả giảm trọng iượng
thai. Tỷ lệ thay đồi ở bộ xương vả dị dạng tăng lên ở lìều 0 3 vả 0.9 mglkg (ví dụ khe hở
xương ức). Ở thò thấy rõ độc tính phôi do tăng tiêu phôi giai đoạn cuối.
Cảo nghiên cứu về độc tính gen bao gỏm các tiêu chí về độc tính gen liên quan cho thẩy
không có dắu hìẻu gây đứt gãy nhiễm săc thế hoặc gây đột biên Sử dụng everolimus đên 2
nảm không thắy bắt kỷ khả nảng gây ung thư nảo ở chuột nhắt và chuột cống cho đến ca'c
liều cao nhất tương ứng với 8 6 lần vả 0 3 lần của nỏng độ thuốc tốn lưu ước tinh trên lảm
sang.
TƯỢNG KY ạ
Chưa được ghi nhận.
HẬN DÙNG .
36 thảng kế từ ngảy sản xuât
BÀO QUÀN
Không báo quản trên 30°C.
Giữ thuốc trong bao bì gốc để trảnh ảnh sáng vả tránh ầm.
Đề thuốc xa tầm tay vả tầm nhỉn cùa trẻ em.
QUY CÁCH ĐÓNG GÓI '
PHÓ cuc TRUỜNG
Certican 0,25 mg: Hộp 6 vỉx 10 viên nén. /ỊĨ… .-_~”ỂJ * ’- , f""_
Certican o,s mg: Hộp e vĩx 10 viên nẻn. ' '
Certican 0,75 mg: Hôp 6 vỉ x 10 viên nén.
Certican1,0 mg: Hộp 6 vì x 10 vìên nén.
21
TIÊU CHUẢN
Nhà sản xuất
NHÀ SÁN XUẤT
Novartis Pharma Stein AG
Schaffhauserstrasse
CH—4332 Stein,
Switzerland
Cho Novartis Pharma AG. Basel. Switzerland
Tớ hướng dẫn sử dụng cho quốc tế
Ngảy phát hảnh thông tin: 23 tháng 1 năm 2012
® = Nhãn hiệu đã đăng ký
LOUIS-GEORGES LASSONNERY
Chlef Representatlve
Tha Hepresemativo Office of
Novartis Phanna Sanices AG in HCMC
%
22
" l. ` -`Ị_"Ễ . 3_ .»v.
W =» M
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng