Certican 0.25mg

0531²6 BỘ Y TẾ CỤC QUẢN LÝ DƯỢC Đà PHÊ DUYỆT Lản đáuz..9ẵl… .…..11..ổMỉ. R— SDK~ XX XXXvaX , nen Mỏ v›én nen cnua c,25 mg evernimus . . g, zhònn chi đinh: Im doc 1an từ hướng dăn sủ dưg xam “LOT'. 'MFD', "EXP“ iròn bio bỉ lay 01 cùa máng hèt hạn … tfbn occ bì o ua Í 30°C gtũ trcng bao Di, hanh 5… nảnh anh sáng › 1 Th Si“ bớt Nevarlts Pharma Stctn AG 2,~, f~ 43_32 Stetn, Swttzerlanđ, ' ` FX BiNH DUƠNG - - = IP It, Đuờng sẻ 3, KCN Viẻl Namvs ngapom 2. Thủ Dấu Mòt tỉnh 0 nh 000171; 11 tay … om. oọc 1tỹ huong dãn sử dung ttuờr. Ithi dung. … v’Ổng lln mm :… rem trung tù hưởng đấu sửdụng 110… theo 0: NOVARTIS Ổ CERTICAN'ỈỦ Everohmus 0,25 mg 50 Tabletten/comprimès/ tabiets/comprimiđos 2,16/32/ ":- C` 2 0 5 fI1 # m -1 338 '“ ; _, 13.8² pa,ĩ, ẳỉ «~»` Sệẫ `a"Ễẳ - ã Ê “ ' 0 NOVARTIS g CERTICAN’" 0,25mg Everotimus —ả \ 60 Tabletten/com0nmès/tablets/oompnmtdos f ' I` 1 ~ Ế 0 NOVARTI s 9« lum ,. . :.. - ~10t hinđer ,; ,; __ Nicht 01… 30~c iagetn Ề ln derOligihalverpackung authewahmu. um don lm:lt vor Licht und Feuchtigkeit … schiitan Voie Mít o Tenit hun đa I: phrtée et đu la vuc đes eríum A consorvor l une bmpớntum ne đépasoant pas 30 °C A consewer đan: I'embdlage đ'on'gine ã I'ahti đc 1: lumiân et đe I'tumtttité For ml use a ttzep out of the reach mơ sinh! ot children Do hot store obove 30'c. Stote in the oria'nzl packago in order ủ protect trom iight and mhistnre Vla ord o Mantener tuua đe! nlcanoe y đc 1: vỉsta đa 103 níios. Mo mservar a temperatura stiperiđr a 30 Gnnserv: en et mvase orieind pm nnservatln da ta Im y de ta himeđađ [ Taht./taht.lcmr.z 0,2 5 mg evemiimus. 2 mg Iactos. monohyđr… 51 mg tactos. lnhyđr.. MMhyđmttoluen. (s 321) et cmstit q.s. Novartis Fharma AG. Basic, Switzerland “ORGES LASSONNEBY " 1.001 - Ctiiet Representative Tna' Represamativa 011100 01 Nơvaiis Phanna Services AG in HCMC [ f NOVAR NOVAR \K NOVAR \f NOVAR n n ert ert AAF nnr All? AhF U. U.LỉJ . U.LO U.LJ Ius 06 vcrolus veroius rolus cius us olus âỏ\ĩlg no ~~ut ~I~ ` , o ` tz o _ | W ; P ! On * `I "ỄIU ' ẽ' wr `.) vạ Ể pĐẸẸJ,_ us Ẩ"ẵị __i'õị i nt nthựi. «1. T_ . Hiafio « \ L’Lữ~ ’ _ 4 ! m ' ~ 14 : 1 i ' ’ 60 7 ~ W .,gttt.… .Ễ1 «› Wẵh ' “ ²" \\ " ẻ «' 0.20 * “l 3' . 01 030 us ver mlus 7’ 0 01113 olusfflerolus 51 _o - tn › m ;“ ị. N<.°m N(Ễ\R mỉm uogn m tv : Ế. l'l g 81 ã n Ế 6 n nr n n m- 1» n m- ; nm e. U.LỦ <_h` U.LU ả U-LJ 0. Vi us Ể us roi us roi s roi us us us oi 113 0. NOVAR NOVAR NOVAR NOVAR n ÍỄIA 11 1111 A nnr ». /— Anr f` .LĨJ U . U-LD ử' us )JýẨNPHn Í veroi us roi us ng V fH) — 1_\l D _ __ ! DiN EXP/LOTIM " TẠ'lH "“ PHO ›`i’ OTIMFDị k EXPILOTỔFẶỀH MỎĨHẦ HPHõ/ạwtowiưwmj 7 \\ r j 10 0 * Lautrlchtung Folie LOUlS-GEORGES LASSONNERY Chiet Representative The Represeniaiive Office of Novariis Phanna Senices AG in HCMC Ú› NOVARTIS Rx - Thuốc bán theo đơn Certican® Thuốc ức chế miên dịch chon ioc THÀNH PHAN Certlcan 0.25 mg: Hoat chảt: Mõi vién nén chừa 0,25 mg everolimus. Cortlcan 0,5 mg: Hoat chất: Mỗi viên nén chứa 0,5 mg everoiimus. Conicou 0,75 mg: Hoat chát: Mõi vièn nén chứa 0.75 mg everoiimus Certlcan 1.0 mg: Hoat chát. Mõi vièn nèn chứa 1,0 mg everolimus. Tả dược cho tảt cả các hảm tượng: Hydroxytoiuene butyi hóa. magnesi stearat, lactose monohydrat, hyprometiose, crospovidone, tactose khan. DẠNG BẦO CHẺ Certican 0.25 mg: Viên nen máu trấng dén hơi váng, có ván cấm thach. trộn, dẹt vời gờ xiên, có khảc chữ “C“ trèn một mặt vả chữ "NVR' trèn mặt kia. Certican 0.5 mg: Wèn nén mảu trắng đén hơi vảng, có ván cám thach, tròn, det với gờ xiên. cò khẳc chữ “CH" trèn một mặt vả chữ "NVR" trẻn mặt kia. Certican 0.75 mg: Viên nén máu trầng đén hơi váng, eó ván cảm thach, tròn, det với gờ xiên, có khảo chữ 'CL' trén một mặt vá chữ 'NVR' trèn mặt kia. Certicnn 1,0 mg: Viên nèn mảu tráng dén hơi vảng, cò vản cảm thach, tròn. det với gờ xìén. có khác chữ 'CU' trẻn một mặt vả chữ "NVR' trẻn mặt kia. V \ ìẵĩấờl CHI ĐỊNH Certican được chi đinh để dự phòng thải tang ghép ở bẻnh nhân người lớn có nguy cơ về miễn dịch 10- tháp đén trung binh đang được ghép thán hoặc tim củng loát khác gen. Certican nẽn dùng phói hợp với ciclosporin dang vi nhũ tương vả vời oorticosteroid. uEu LƯỢNG vA cAcn DÙNG Viec fflèu trị bảng Certican chi nẻn khởi đầu vả duy tri do các thảy thuóc có kinh nghiệm về điều trị ức chế miên dich sau ghép tang vả lả người quyét đinh viêc theo dội nòng độ everoiimus trong máu toán phấn. Người tờn Liều khởi đầu khuyến các là 0,75 mg, 2 Iầnlngảy đối với nhỏm ghép thận vả ghép tim nói chung, Inẻn dùng cảng sớm cảng tốt sau khi ghép Liều Cettican hảng ngảy nẻn luôn chia lảm 2 lần uống (2 iằn/ngảy) Certican nẻn được dùng một cách hằng định nghĩa lá hoặc luôn cùng thức ăn hoặc iuôn khỏng cùng với thức ăn (xem phần Dược động học) vả nèn dùng đồng thời vởi ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần Theo dõi nồng độ thuốc điều trị). Certican chỉ dùng đường uống. Nên nuôt nguyên cả viên Certican với một ly nước vả khòng nghiền trước khi dùng. Đối với những bệnh nhân không thế nuốt nguỵên cả viên thi cũng có sẵn Certican dạng viên nén phân tán (xem tờ hướng dẫn sử dụng đội với viên nén phân tán Cettican). Bệnh nhản đang dùng Certican có thể cằn điều chinh iiều dựa trèn nồng độ thuốc trong máu, sư dung nạp, đáp ứng của từng bệnh nhản thay đồi về thuốc dùng phối hợp vả tinh trạng iảm sảng Việc điều chinh lièu có thế thưc hiện cảch nhau 4- 5 ngảy (xem phần Theo dõi thuốc điều tri). Bệnh nhản da đen Tần suất của các đợt thải ghép cắp được xảo định bằng sinh thiết cao hơn đảng kề ơ bệnh nhân da đen so vởi bệnh nhân khộng phải da đen Thòng tin còn hạn chế Icho thắy là bệnh nhân da đen có thế cằn một liều Certican cao hơn để đạt được hiệu quả giống như hiệu quả đai được ở bệnh nhân không phải da đen khi dùng li`êu khuyến cảo cho người iờn (xem phần Dược động học) Hiện nay, dữ liệu về hiệu quả vả an toản còn rảt hạn chế không cho phép có khuyến cảo đặc biệt về việc dùng everolìmus cho bệnh nhân da đen. Sử dụng ở trẻ em vả thiếu niên Chưa đủ dữ liệu về việc dùng Cetticah cho trẻ em và thiếu niên để hỗ trợ việc dùng thuốc cho bệnh nhãn trong các nhóm tuồi nảy. Tuy nhiên có một ít thông tin ở bệnh nhi ghép thận (xem phần Dược động hoc) Bệnh nhân cao tuối (a 65 tuỏi) Chưa có nhiếu kinh nghiệm lâm sảng ở bệnh nhân 2 65 tuồi. Tuy nhiên, không thắy sự khác biệt rõ rệt về dược động học của everoiimus ở bệnh nhân 2 65—70 tuồi khi so với người trưởng thảnh trẻ tuồi hơn (xem phần Dược động học). Bệnh nhân sưy thặn _ ` Không cân điêu chỉnh liêu (xem phản Dược động học). Bệnh nhân suy gan Nồng độ đảy (CO) cùa everolimus trong mảu toản phần cần được theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân bị suỵ chữc nảng gan. Đối với bệnh nhân bị suy gan nhẹ (chỉ số ChiId-Pugh nhóm A), nẻn giảm liêu đẻn khoảng 213 của Iiẻu thỏng thường. Đối với bệnh nhân bị suy gan vừa hoặc nặng (chỉ số ChiId-Pugh nhóm B hoặc C), nên giảm liều đên khoảng % cùa liều thông thường. Việc chuẩn độ liều thèm cần dưa trên sự theo dõi nồng độ thuốc điều trị (xem phần Dược động học). Theo dõi nổng độ thuốc điều trị Khuyến cáo theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc điêu trị trong máu toản phần. Dưa trên phản tỉch về nồng độ thuốc tồn lưu- hiệu quả vả nồng độ thuốc tồn iưu-độ an toản, đã ghi nhận những bệnh nhản đạt được nồng độ đảy (CO) eùa everolimus trong mảu toản phần 2 3,0 ng/mL có tỷ lệ tháp hơn về thải ghép cắp được xác định bằng sinh thiêt ở cả ghép thặn vả ghép tim so vởi bệnh nhân có nồng độ đáy (CO) dưới 3,0 ng/mL. Giới hạn trẻn của mừc điều trị được khuyến cảo là 8 nglmL. Chưa có nghiên cứu về mức trèn 12 ng/mL. Những mức khuyên cảo nảy đối với everollimus được dưa trên phương pháp sắc kỷ. Điều đặc biệt quan trợng iả phải theo dõi nồng độ everoiimus trong mảul ở bệnh nhân bị suy gan, trong khi dùng đòng thời với các chât gảy cảm ứng vả chảt ức chê mạnh CYP3A4, khi 2 chu ẻn sang thuôc khác válhoặc nẻu liều cieiosporin bị giảm rõ rét (xem phân Tương tác thu c). Nồng độ everoiimus có thể giảm nhẹ sau khi dùng dang viện nén phản tán. Lý tướng lả nèn điều ehinh Iièu Certican dưa tren nòng độ đáy (CO) đat được › 4—5 ngảy sau khi thay đỏi iièu dùng trườc đây Vi ciclosporin tượng tác với everolimus. nòng độ everolimus có thẻ giám néu nỏng độ ciclosporin tòn lưu giảm rõ rệt (tức iả nòng độ đáy (CO) < 50 nglmL). Llèu clclosporin khuyến cáo trong ghép thặn Khòng nèn dùng Certican trong thớt gian dái cùng với các liều ciciosporin đây đù. Nồng độ ciclosporin tồn lưu gìảm ớ bénh nhán ghép thặn được điều trị bầng Certican lảm cải thiện chừc náng thận. Dựa tren kinh nghiệm đat được từ nghiện cửu A2309, giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu cần bắt đấu ngay sau khi ghép với nồng độ đáy khuyến cáo trong máu như sau: Ghép thận: nồng độ đáy mục tiêu khuyến cáo của ciclosporin trong máu Nòng đg đáỵ mgc tièu ciclosgnn c, (r_1glmLL Tháng thứ 1 Thámhư 2-3 Tháng thứ 4-5 Tháng thứ 6—12 Nhom Certican 100-200 75-150 50-100 25—50 (Nồng độ được tỉnh ở trèn được trinh bảy trong phần Dược lưc) Trước khi giảm tiều ciclosporin cản phái xác định iả nòng độ đảy (CO) cùa everolirnus trong máu toản phân ở trang thái ỏn đinh bảng hoặc trèn 3 nglmL. Có các dữ ttệu han chẻ lien quan liều dùng Certican với các nòng độ đảy (CO) cùa ciclosporin dưới 50 nglmL, hoặc nòng độ ciclosporin trong máu đo được 2 giờ sau khi dùng (02) dưới 350 nglmL, trong giai đoan duy tri. Nén bệnh nhán khỏng thể dung nap sự giảm nồng độ ciclosporin tòn lưu, viêc tiếp tục dùng Certican nèn được cán nhác Iai_ Llẻu clclosporin khuyến cảo trong ghép tim Bénh nhân ghép tim trong giai đoan điều trị duy tri nèn bắt đảu giảm iiều ciclosporin lúc 1 thảng sau khi ghép dù dung nap đẻ cải thiện chức náng thận. Néu suy chức náng thân tiến trièn hoặc nèu hệ só thanh thải creatinine theo tinh toán < 60 mL/phủt, cản ơtèu chỉnh chẻ độ đièu tri. Ở bệnh nhản ghẻp tim. Iièu ciclosporin cân dựa vảo kinh nghìệm đat được trong nghiện cứu 2411 vả được xác nhận trong nghiện cứu 2310. trong đó Cortican được dùng cùng với ciclosporin với nòng đò đảy mục tiêu (CO) cùa ciclosporin trong mảu giảm như sau: Ghép ttm: cừ: sò nồng độ đáy mục tiêu trong_máu được khuyến eáo của ciclospoưin Nòng độ đáy muc tièu Cidosporin CO Tháng thứ Tháng thứ Tháng thứ Tháng thứ Tháng thứ (ng/mt.) 1 2 3-4 56 7—12 Nhớm Certican 200-350 150-250 100-200 75-150 50—100 (Nòng độ được tỉnh ở trèn được trinh bảy trong phản DƯỢC LỰC) Trước khi giám Iièu eiclosporin cằn xác đinh lá nòng độ đáy (CO) cùa everolimus trong máu toản phân ở trang thái hằng đình bằng hoảc trèn 3 ng/mL Ờ bệnh nhán ghép tim, các dữ liệu liên quan đén iiều Certican với cảc nòng độ đáy (CO) eủa ciclosporin giảm xuóng so-1oo nglmL sau 12 tháng cớn han ché. Néu benh nhân khớng thẻ dung nap việc giảm nòng độ tòn lưu của ciclosprin. việc tiép tục dùng Certican cản được xem xét lại CHÓNG CHI ĐỊNH Chóng chi đinh dùng Certican ờ bộnh nhân đã biét quá mản cám với everoiimus, siroiimus hoãc với bát kỳ thảnh phản nảo cùa tá dược. CẢNH er vA THẬN TRỌNG oẠc BIỆT KHI sư DỤNG \,ẻ~’ ầt) ,\ _. `Đ- «› Vổ Đọc kỹ hướng dẫn sử đụng trước khi dùng. Nếu cẩn thẽm thòng tin, xin hói ý kiến bác sĩ. Thuốc náy chi dùng theo sự kê đơn của bác sĩ. Ktèm soát ức chõ miễn dịch Trong các thử nghiệm lảm sáng, Certican đã được dùng phói hợp với ciclosporin dang vi nhũ tương. basilixímab vả corticosteroid. Chưa có nghiên cừu đây đủ về vìệc dùng phói hợp Certican với &c thuỏc ức chế miền dịch khảc so với những chải náy. Certican chưa được nghiên cứu đấy_đủ trèn bệnh nhản có nguy cơ cao về miễn dịch. Két hợp với liệu phip din nhập băng thymoglobutin Cản thận trong với việc sử đụng thymoglobulin (globulin thỏ kháng thymocyte) như Iièu pháp dẽn nhặp vả chế. độ điều trị Certicanlciclospottn/steroid. Trong một nghiên cứu Iảm sáng ở ngưới được ghép tim (nghtẻn cứu A²310. xem phèn DƯỢC LỰC HỌC), đã quan sát thấy tỉ tệ mảc các bènh nhiẽm trùng nghiệm trọn táng Ièn trong ba tháng đầu tiên sau khi ghép ớ phản nhóm bệnh nhản đã dùng iiệu phá d n nhập với giobulin thò khảng thymocyte kẻt hợp với Certican, steroid vá cictosporin ở n ng độ máu được khuyến cáo cho viêc ghép tim (cao hơn so với ghép thận). Điều nảy iiẽn quan đén tỷ iệ tử vong cao hợn ở các bệnh nhản phải được nhập viện cùn với cản đén thiét bị hở ttợ tảm thất ttườt: khi ghép. cho thảy rầng cảc benh nhản nảy có th đặc biệt nhay cảm với ức chế miên địch táng cướng. Nhiễm trùng nghlđm trọng vả nhiễm trùng cơ hội Trèn bẻnh nhán đang được điều trị bẩng thuóc ức chế miễn dich, bao gòm Certican. có sự gia tảng nguy cơ nhiẽm trùng đặc biệt lả nhiẻm trùng do các tác nhân gả bệnh cơ hội (vi khuẩn. nấm. virus. động vật đơn bảo). Đã có báo cáo về nhiễm trùng hu t vả nhiễm trùng gây tử vong ở benh nhân được điều tri bảng Certican (xem phần TẢC DUNG KHÓNG MONG MUÔN). Trong cảc nhiẽm trùng cơ hội mả bệnh nhán điều trị ưc ohé miễn dịch dễ bị nhiễm có thể kể đèn polyomavirus bao gòm benh thặn iiờn quan đén virus BK. có thẻ dãn đén mát thặn ghép vả bộnh lý chát trâng năo đa 15 tiên triền (PML) Iién quan đén virus JC có khả náng gây tử vong. Những nhiẽm trùng nảy thướng lien quan với tóng lượng thuóc ức chế miễn dịch sử dung. cản được chẩn đoán phán biệt với benh nhán ức ehé miên địch có chức nảng thận ghép suy giảm hoảc cớ cảc triệu chửng về thần kinh. Trong các thử nghiệm Iám sảng với Certican, kháng sinh dự phòng viêm phói do Pneumocystic jiroveci (carinii) đã được dùng trong 12 tháng đáu sau hép tang. Điều trị dư phòng nhiẻm Cytomegaiovirus (CMV) được khuyên cáo trong 3 tháng đ 0 sau ghép tang, đặc biệt đói với những bệnh nhán oớ gia tăng nguy cơ nhiẽm Cytomegaioviruc Suy an Khuy n cảo theo dội chặt chẽ nòng độ đáy (CO) của everolimus trong máu toản phần vả đtèu chinh liều everolimus ở bệnh nhán bị suy gan (xom phèn LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH DUNG). Tương tic với các thuỏc ửe chế mạnh. chảt gáy cám ưng CYP3A4 Khòng khuyên các dùng phòi hợp với cảc chát ức chế menh CYP3A4 (ví dụ ketoconazoie. itraconazole. voriconazole, ciarithromycin, telithromycin, ritonavir) vá các chát gáy cám ứng CYP3A4 (ví dụ ritampicin. rifabutnn) trừ khi iợi ich vượt hẩn nguy cơ. Khuyên cảo theo dõi nồng độ đảy CO) của everoiimus trong máu toản phèn bát cứ khi nảo cảc ehảt gây cảm ứng hoác các c t ức ohé CYP3A4 được dùng phói hợp hoặc ngừng dùng (xem phần Tương tảc thuóc). U lympho vè các bộnh ác tinh khác Những bệnh nhãn đang dùng thuóc ức chế miên dich bao gòm cả Certican, có nguy cơ cao về phát triền u lympho bảo hoặc các bệnh ảc tinh khảo. đảo biệt lá ở da (xem phản Tảo dụn khỏng mong muôn) Nguy cơ tuyệt đói dướng như liên quan đén thới gian vả mưc độ ức ch miên dịch hơn lá với việc sử đụng thuóc đặc hiệu. Cần theo dõi bệnh nhán thướng xuyên về 4 …J 61 ì \«` các u tản sinh ở da vả nèn tránh đẻn'mức thảo nhất việc tiép xúc với ánh sảng từ ngoại của mặt trời vả sử dụng dẫn xuất chống nảng thich hợp, Tăng lỉpid máu Ở bệnh nhản ghép tạng dùng đồng thời Certican vả ciclosporin dạng vi nhũ tương có liên quan với tăng cholesterol vả triglyceride huyết thanh, có thể cằn phải điều trị Bệnh nhản đang sử dụng Certican cần được theo dõi tinh trạng tăng lipid mảu vả, nếu cần, điều trị bầng các thuốc iảm giảm lipid máu và điều chinh chế độ ăn kiêng thich hợp (xem phần TƯỚNG TÁC) Cần xem xét nguy cơ/lợi ich ở những bệnh nhân đã được xác định tảng lipid máu trước khi bắt đầu chế độ điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm Certican. Tương tư, cần đánh giá nguy cơliợi ích cùa việc tiếp tục điêu trị bằng Certican ở những bệnh nhân bị tăng iipìd huyết nặng khỏng đáp ứng với thuốc. Bệnh nhản đang dùng thuốc ức chế HMG- CoA reductase vả/hoảc1fbrate cần được theo dõi về khả năng xảy ra tiêu cơ vân vảlhoặc các tác dụng phụ khác như đã được mô tả trong thông tin kê đơn tương ứng của cảc thuốc nảy (xem phân TƯỚNG TÁC). Phù mạch Certican có liên quan với phù mạch. Trong đa số trường hợp, bệnh nhân được ghi nhận đang dùng thuộc phội hợp lả chât ức chế men chuyên angiotensin (ACE). Độc tính trên thận Certican phối hợp với ciclosporin đủ Iièu iảm tăng nguy cơ rối loạn chức nảng thặn Cần giảm liều ciclosporin khi phối hợp với Certican để tránh rối loạn chức nảng thận. Theo dõi thường xuyên chức năng thận được khuyến cáo ở tắt cả bệnh nhân Điều chỉnh chế độ điều trị thuốc ức chế miễn dịch thich hợp, đặc biệt cản cãn nhắc giảm liều ciclosporin ở bệnh nhản có nồng độ creatinine huyết thanh tảng. Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc khảo đả biêt có tác dụng có hại trẻn chức nảng thặn. Protein niệu Việc sử dụng Certican cùng với ciclosporin ở bệnh nhân mới được ghép thận có liên quan vởi tăng protein niệu. Nguy cơ nảy gia tảng với nồng độ everoiimus cao hơn trong máu. Ở những bệnh nhân ghép thận có protein niệu mức đó nhẹ trong khi điều trị duy trì thuốc ức chế miễn dịch bao gồm chắt ức chế calcineurin (CNI), đã được ghi nhặn protein niệu nặng thêm khi thay thế CN! bằng Certican Đã quan sát thấy khả năng có thể phục hồi được khi ngưng sử dụng Certican vả sữ dụng lại CNI. Độ an toản và hiệu quả của việc chuyến đổi tư CN sang Certican ở những bệnh nhán nảy chưa được xác định. Bệnh nhân đang sử dụng Certican cằn được theo dõi protein niệu. Huyết khối trong thận ghép Gia tăng nguy cơ huyết khối động mạch vả tĩnh mạch thận, dẫn đến mết mảnh ghép, đã được ghi nhặn. hầu hết xảy ra trong vòng 30 ngảy đầu sau ghép Biến chừng đối với khả năng lảnh vết thương Certican, củng giống như các chải ức chế mTOR khác, có thể ảnh hưởng đến quá trinh iánh vết thương, tảng xuất hiện các biền chứng sau ghép tạng như nứt vết thương, tụ dịch và nhiễm trùng vết thương, có thế cần sự chăm sóc thêm bầng phẫu thuật. U nang bạch huyềt lả phản ứng phụ đã được ghi nhặn thường gặp nhẩt ở bệnh nhân ghép thận và có xu hướng 5 thường gặp hơn ở benh nhán có chí số khói cơ thế cao hơn Tản suát oủa trán dich máng ngoải tim vá trèn dịch máng phỏi tăng Iẽn ớ bénh nhân ghép tim, Bệnh viòmạch huyỏt khóiIBan xuất huyết glâm ttồu cấu huyêt khỏilHội chứng tãng urộ tán huy t Việc sử dụng đồng thời Certican với một chất ức chế caicineurin (CNI) có thẻ iảm tăng nguy coóhôi chứng tăng urê tán huyétlban xuất huyêt giảm tiếu cầu huyết khóilbộnh vi mach huyết kh 1 do CNI. Bộnh phỏl mò kõlvtộm phò! khòng do nhlồm trùng Cản xem xét chấn đoán benh phồi mộ kẻ 111.0) ờ những benh nhản có các triệu chừng phù hợp với viêm phỏi do nhiẽm trùng nhưng khớng đảp ứng với thử trị kháng sinh vả ở những bộnh nhán má cảc nguyện nhân nhiễm trùng, khỏi u tản sinh vả những nguyên nhân khớng do thuộc đã được ioai trừ qua các thám dò thich hợp. Cảc trướng hợp bệnh phói mớ kè với Certican đã được ghi nhản, thường hòi phuc khi ngưng thuóc, có hoặc không đtèu trị với glucooorticoid. Tuy nhiên. cũng xảy ra các trường hợp tử vong (xem phân TÁC DUNG KHÓNG MONG MUON). Đái tháo đường mởi ithời phát Certican đã được ghi nhận iảm tảng nguy cơ đái tháo đường mới khời phát sau khi ghép tang. Cấn theo dội chăt chè nòng độ glucose mảu ở bệnh nhân được điều trị bảng Cenican. Vỏ sinh ở nam giới Có các báo cáo trong y văn về tinh trang khớng có tinh trùng vá it tinh trùng có thể phục hòi được ở những bộnh nhán được điều trị bán chát ức chế mTOR. Cảc nghiện cứu về độc tinh tiên Iảm sảng đá cho thấy everolimus có th Iảm iảm sự sinh tinh trùng. vô sinh ở nam giời phải được xem lẻ một nguy cơ tiềm ản của việc đigu trị bằng Certican kéo dải. Nguy cơ khòng dung nạp với các tá dược Bệnh nhán cộ các ván đè di truyền hiẻm gặp về khòng dung nap galactose, thiêu men tactase trảm trọng hoặc bát thướng vè hảp thu glucose-gaiactose khờng nèn dùng thuộc nảy. TƯỢNG TẤC THUỐC Everolimưs được chuyền hóa chủ yêu ở gan vả ở một mức độ nảo đó ở thảnh ruột non nhờ CYP3A4 Nó cớn lả một cơ chát đói vớt P—glycoprotein (PgP) lá chảt bơm cho sư thoát ra của nhiều thuộc Vi vậy, sự hấp thu vả thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toán thản có thế bị ánh hướng bới cảc thuóc ảnh hướng đén CYP3A4 vả!hoảc PgP. Khòng khuyên các điêu tri đòng thớt với các chất ừc chẻ vảihoặc gây cảm ửng manh CYP3A4. Các chát ức chế PgP có thẻ tám giảm sự thoát ra của everoiimus từ tế báo ruột non vả ièm tăng nồng độ everoiimus trong máu. ln vitro, everolimus lả một chải ức chế canh tranh của CYP3A4 vá CYP2D6, lám tăng manh nồng độ của cảc thuộc được thải trừ bởi cảc enzyme nảy. Vi váy. cản thận trọng khi dùng phói hợp everoiimus với các cơ chảt cùa CYP3A4 vả CYP2DG có chi số điều trị hep. Tất cả cảc nghiên cữu về tương tác thuóc in vivo đã được thưc hiện mả khớng dùng phói hợp với ciclosporin. Ciclocporln (chỔt ức chẻ CYP3A4IPgP) Sinh khả dụng của everoiimus tảng đáng kể khi dùng phói hợp vời ctciosporin Trong một nghiện cứu dùng liều đợn ở những ngưới khỏe manh, ciclosporin deng vi nhũ tương (Neoral) đá iảm tảng diện tich dưới đướn cong nồng độ (AUC) của everoiimus lả 168% (trong khoảng 46%-365%), vá nòng độ cao nh t trong huyết tương (C….) iả 82% (trong khoáng 25%—158%) khi so với dùng everolimus đơn thuần. Có thế cân phải điều chinh liều everolimus néu thay đỏi lièu ciclosporin (xem phản Liều lượng vả cảch dùng). Certican chi có ảnh hướng Iảm sáng 6 , - tu x—A nhe đói với dược động hợc của ciclosporin ở bẻnh nhân ghép thận vá ghép tim đang dùng ciclosporin dang vi nhũ tượng. Rifamptcin (chất gây cảm ửng CYP3A4) Nhữn bệnh nhản khỏe manh được mẻu tri trước đó với nhiều Iièu ritampicìn. sau đó dùng một li u đợn Certican đã tăng hệ số thanh thải everoiimus gần gảp 3 lần, giảm nòng độ cao nhất trong huyết tượng (C…) lá 58% vả giảm diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) lá 63%. Khòng khuyến cáo dùng phói hợp với ritampicin (xem phấn Cảnh báo vả thận trợng đác biệt khi sử dung). Atorvastatin (cơ chít của CYP3A4) vá pravastatin (cơ chất của PgP) Dùng Iièu đơn Cenican với atorvastatin hoặc pravastatin cho những ngưới khỏe manh khộng iám ảnh hướng đén dược động hoc cùa atorvastatin, pravastatin vá everolimus. cũng như độ phản ứng sinh hoc cùa HMG-CoA teductase toán phấn trong huyêt tương đèn một mức độ có Iièn quan về lám sảng Tuy nhiên, những két quả nảy khòng thể suy ra đói vời các chải ửc chẻ HMG-CoA reductase khác. Bộnh nhán phải được theo dõi về sự phát triền bènh tieu cơ ván vả ợủc phản ửng phụ khác như đã mô tả trong Thộng tin kè đơn về các chất ức chế HMG-CoA reductase Midazoiam (cơ chẩt của CYP3A4A) Trong một nghiên cưu tương tác thuộc chéo hai giai đoan. trinh tư có định, 25 người khỏe manh nhản được iiều đơn 4 m midazoiam đường uống trong giai đoan 1. Trong giai đoan 2, họ uóng 10 mg everoiimus, 1 Iẵnlngáy trong 5 ngảy vá Iièu đơn 4 mg midazoiam với iiều cuội củng cùa everolimus. Crnax cùa midazolam tăng 1,251ân (90% 01; 1,14—1,37) vả AUC… tãng 1,301ản (1,22—1.39) Thời ian bán hùy của midazolam khòng thay đỏi. Nghièn cừu nảy chỉ 16 rầng everohmus lẻ một ch t ức chế yéu của CYP3A4. Các tương tác khác có thề gặp Các chảt ức chế trung binh của CYP3A4 vá PgP có thẻ lám táng nòng độ everolimus trong máu (ví dụ các chẩt kháng nẩm: ituconazoie; các kháng cinh nhớm mactotlde: erythromycin; thuóc chẹn kènh calci: verapamii, nicardipin. diltiazem, thuóc ửc chẻ protease nettinavir, indinavir. amprenavir . Các chát gây cám ửng CYP3A4 có thẻ iảm tăng sự chuyền hớa everoiimus vả iảm giám n ng độ everoiimus trong méu (vi đựị St.John's won (Hypen'cum perforatum). thuốc chống co giặt carbạmazepine. phenobarbital. phenytoin; thuỏc chỏng virus gây suy giâm miễn dịch mic phât ở ngưới (HIV) efavirenz. nevirapine). Quả bưới vá nước bưới ảnh hướng đẻn hoat động cùa cytochrome P450 vè PgP, vi vộy nèn trảnh sử dụng Sự tiêm chủng Các thuóc ừc chẽ miên dịch có thể ảnh hưởng đẻn đáp ứng dói với sư tiêm chùng vả vi vậy sự tiêm chủng trong khi điều tri bầng Certican it oớ hiệu quả. Nèn tránh sử dụng vacxin sóng PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON 80 Có thai Chưa có dữ liệu đấy đủ về việc dùng Certican cho phụ nữ có thai. Các nghiên cữu trèn động vật đã cho thấy các tác dụng về độc tinh sinh sản bao gòm độc tính phội vá độc tinh đói với thai (xem phần Các dữ iiệu an toản tiền lảm sảng). Chưa rõ nguy cơ có thẻ có đói với ngưới. Khòng nèn dùng Certican cho phụ nữ có thai trừ khi tợi ich dư tinh vượt hản nguy cơ có thẻ có đới với thai. Nèn khuyên những phụ nữ có khả nãng mang thai sử dung các phương háp ngữa thai có hiệu quả trong khi đang dùng Certican vả dùng đẻn 8 tuần sau khi ngừng đi u tri băng Cettican Cho con bú Chưa rõ có phải everolimus được bèi tiẻt vác sữa mẹ hay khòng, nhưng trong cảc nghiên cừu ớ động vát. everoiimus vảlhoặc các chát chuyền hóa của nó đi qua dẽ đảng vảo sữa cùa chuột cho con bũ. Vi vặy những phụ nữ đang dùng Certican khớng nèn nuội con bủ. TÁC ĐỌNG CỦA THUỐC KHI LẤI xe vA VẬN HÀNH MÁY MÓC Chưa có nghiện cưu nảo được thưc hiện về ảnh hưởng tren khả năng lái xe vá sử dụng máy móc. TÁC o NG KHÓNG MONG MUON Tản su t các phản ứng phụ cùa thuóc được liệt kè dưới đây trinh báy những biếu hiện quan sải được ở những bộnh nhân dùng Certican kẻt hợp với ciclosporin vá các thuóc corticosteroid ở thử nghiệm ở nhiều trung tảm. ngãu nhiện. cớ kiếm chững Chún bao gồm 5 thử nghiệm ở tỏng sỏ 2497 bènh nhản mới ghép thản vả 3 thử nghiệm ở tổng sg 1531 bệnh nhản mới ghẻp tim (theo dân số có ý đinh đtèu trị: ITT, xem phèn Dược lỷ). Bảng 1 dưới đáy gòm các phản ứng phụ có thế hoặc có lẻ Iièn quan đén Certican đã được ghi nhán trong các thử nghiệm Iám sảng giai đoan III (ghẻp thặn vả ghép tim). Trừ khi có lưu ý khảo, những rót toan náy đá được xác đinh bời ti iộ tảng ớ pha III trong cảc nghiện cứu so sánh bộnh nhản đang điều trị với phác đò Certican + ciclosporin vời bệnh nhán theo phác đồ ciclosporin má khớng điều tri với Certican. Bảng náy được soan theo phân loai cơ quan với tiêu chuẩn cùa Med DRA. Các phản ửng phụ được liệt kê theo tấn suất được xảo đinh như sau: rất hay gặp: > 1/10, ha gặp: › 1/100 vả < 1/10, it gập: › 1/1.000 vá < 1/100. hiếm gáp: > 1/10.000 vè < 1/1.000, rat hiếm gặp: < 1l10. 000. Bảng 1 Những phản ứng phụ có thế hoặc có iẽ liên quan đến Certican Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng Hay gặp 0 gặp Nhiễm virus, nhiễm vi khuẩn và nhiễm nắm, viêm phôi, nhièm trùng huyết, nhiễm khuấn đường tiết niệu. Nhiễm khuấn vét thương Rối loạn máu vả hệ bạch huyêt Rất hay gặp Giảm bach cằu1 Hay gặp Giảm tiểu cầu`. thiều máu`, bệnh đỏng máu, oan xuất huyềt giảm tiếu cầu huyết khỐi/hội ' chững tảng urê tán huyết It gặp Tán huyêt, Giảm toản bộ tế bảo mảu° Rối Ioạn tim Ậgặp Trản dich mảng ngoải tim2 Ròi loạn nội tiẻt it gặp Thiếu năng tuyến sinh dục ở nam giới (testosterone giảm, FSH vả LH tăng) Rội loạn chuyển hóa vả dinh dưỡng Rải hay gặp Hay oặp Tăng cholesterol huyệt. tăng lipid huyềt Tảng triglyceride huyêt, đái thảo đường mới khởi phát Rôi Ioạn mạch Hay gặp Hiếm gặp Tăng huyết _áp, u nang bạch huyêt 3, lbệnh_ huyết khối tăc nghẽn tinh mạch, huyêt khỏi mảnh ghép3 Viêm mạch hùy bạch cầu (Ieukocytoclast vasculitis)6 Rôi loạn hô hâp, ngực vả trung thát Rải hay gặp Ị-iay 9ảP It gặp Trản dịch mảng phồi2 Bệnh viêm phội mộ kẽ Thấm nhặp protein phế nang (pulmonary alveoiar proteinosis) Rối ioạn tiêu hóa Havgặp Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, viêm tụy, nỏn, viêm dạ dảy/ioét miệng. Bôi loạn gan mặt It gảp Viêm gan, rối loan về gan, vảng da, xét nghiệm chức năng gan bắt thường4 Rôi loạn da vả mô dưới da Hay gặp Phù thần kinh mạchs, mụn trứng ca', biến chững ở vết thương do phẫu thuật. it gặp Ban Rói loạn hệ cơ xương và mô liên kễt Lgặp Đau cơ Rôi loạn thận vả tiẽt niệu Thường gặp: It gảpr Protein niệu3 _ Hoại tử ỏng thặn², viêm thận bè thặn Rối loạn hệ sinh sản vả tuyến vú Thường_gặp: [ Rôi ioạn cương_ Rôi loạn chung vá tinh trạng tại chó dùng thuôc Thườnggặp; Phù, đau, chậm !ảnh vết thương J 1Z/ ` Tác dựng phụ thuộc liều dùng đã được xác định hoặc tản suất cao hợn đáng kẻ đã được ghi nhận, ở những bệnh nhán đang dùng 3 mglngảy. ² trong ghép tim ’ trong ghép thận ' táng V-GT, AST. ALT 5 Nỏi bặt ở những bệnh nhán đang dùng đòng thời cảc chát ức chẻ men chuyến angiotensin ACE) 5 các phát hiện sau khi đưa thuóc ra thị trướng Ở cảc thử nghiệm iám sảng có đói chứng trong đó tỏng số 2.781 bệnh nhán đang dùng Certican (1 ,5 mg hoặc 3 mgingảy) phót hợp với các thuóc ức chế miễn dich khác đã được theo dội trong it nhát 1 năm, tòng «… có 2.9% phát trién benh lý ác tinh, với 1.206 phải triẻn bộnh Iỷ ác tinh ở da vá 0,40% phát tri n 0 bach huyết hoặc bệnh táng sinh mộ bach huyết. Các phán ửng phụ xảy ra có thể tùy thuộc vảo mức độ vả thời gian điều trị bấng thuốc ức chế miễn dich. Trong các nghiên cứu then chót. creatinine huyệt thanh tảng thường được tháy hớn ở những bệnh nhân dùng Certican phòi hợp với ciclosperin đủ Iièu dang vi nhũ tương so với những bệnh nhán ở nhớm chứng. Tán suất chung của cảc phản ứng phụ giảm cùng với viêc giảm iiều ciclosporin deng vi nhũ tương (xem phản DƯỢC LỰC HỌC-Các nghiên cứu Iám sảng). Dữ liệu về độ an toản của Certican trong các thử nghiệm trong đó thuóc được dùng củng với ciclosporin đã giảm liều tương tư với cảc dữ liệu đã được mô tả trong 3 nghiện cứu then chót sử dung ciclosporin đủ liệu, nẵoei trữ tăng creatinine it gặp hơn, giá trị tnmg binh vả trung vị của creatinine huyết thanh th 0 hơn trong các nghiện cửu phase III khác. Đã ghi nhận tỷ lệ nhiễm virus thấp hơn. chủ yéu lá nhiẽm virus CMV ở bệnh nhán ghép tim vá ghép thán vả nhiễm BK ờ bénh nhản ghép thặn. vời chế độ điều trị ừc chế miễn dich dựa trèn Certican được khuyên các hiện nay (xem phản DƯỢC ĐONG HOC-Các nghiên cữu iâm sảng). Cảc trướng hợp bệnh phỏi mớ kẻ. lám nghĩ đẻn viêm trong nhu mô phỏi (việm phồi) vảlhoặc xơ hóa khòng do nhiẻm trùng. một sở trườn hợp đưa đén tử vong. đã xảy ra ở những bệnh nhản đang đùng rapamycins vá các đãn xu t của chủng. kể cả Certican. Thộng thường tinh trang náy qua đi sau khi ngưng Certican vảlhoặc khi sử dung thèm glucocorticoiđ Thớng báo cho bác sĩ những tác đụng khớng mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc. QUẢ 1.1Eu Trong cảc nghiện cữu ở động vật. everotimus cho tháy khả náng gây độc các tinh thảo. Chưa quan sát tháy độc tinh gây từ vong hoặc độc tinh nghiêm trợng ở chuột nhãt hoặc chuột công được cho uông các Iièu đơn 2000 mglkg (thử nghiệm giới han). Chưa có nhtèu kinh nghiệm về uá Iièu ở người. Có một trường hợp riêng iè uóng nhầm 1.5 mg everotimus ở một trẻ 2 tu i, nhưng chưa thấy các phán ửng có hai náo. Các iiều đơn Ièn đén 25 m đã được dùng cho những bộnh nhân ghép tang có khá náng dung nep cảp tinh có thẻ ch p nhán được Nên khởi đảo bẩng các biện pháp đtèu trị hỗ trợ chung trong tât cả trường hợp quá Iièu. oược LỰC nọc Everoiimus, một chất ừc chẻ tin hiệu tăng sinh. phòng ngừa thải mảnh ghép cùng ioái trong các mô hình nghiện cữu ớ loát gặm nhám vá động vật linh trường khớng phái ngưới vè ghép củng loát. Nó có tảc dung ức chế miên dịch bầng cảch ức chế sự táng sinh tế bảo T hoat hóa khảng nguyện, do đó mở rộng thèm clon. được điều khiên bởi các interieukin đặc hiệu đói với tế báo T, vi đu interieukin-2 vá interieukin-15 Everolimus ưc chẻ con đường đẫn truyền tin hiệu nòi báo vón thướng dăn đên tảng sinh tế bảo khi được kich hoat đo sư gản két của các yêu tó tảng tmtớng tẻ báo T vác các thu thé. Sư ngán chặn con dường dãn truyền náy do everolimus iảm cho các tế báo bị ngững Iai ở giai đoạn Gi của chu kỳ tế bảo. 10 Ở mức phản tử. everolimus tao thánh một phức hợp với protein FKBP-12 của báo tương. Khi có sự hiện diện cùa everolimus thì sự phosphoryl hớa p70 SB kinase vón kich thich bới yéu tó tãng tnrờng bị ưc ché. Vi sư phosphoryl hóa p70 Sô kinase chiu sư kiếm soát cũa FRAP tcộn được goi lả m—TOR). phát hiện nảy gợi ý lá phức hợp everolimus-KFBP-12 gán vảo vả do đó lảm cản trở chức náng của FRAP. FRAP lả một protein mèự hớa chinh kiếm soát sự chuyển hớa. tảng trường vả táng sinh của tế bảo; vi vậy sự mất chức nảng cùa FRAP giải thich cho việc ngùng chu kỳ tế báo gảy ra đo everoiimuc Như váy everotimus có cách tác dụng khác so Với ciclosporin. Trong cảc mộ hinh ghẻp cùng Ioải tiènáiám sảng, sư két hợp everotimus vá ciclosporin có hiệu quả hơn so với đùng riêng từng ch t. Tác dung của everolimus khộng bị giới hẹn ớ té bảo T. Nói chung everolimus ức chế sự tăng sinh kich thich bới yếu tó tảng trướng cùa tế bảo cơ quen tao huyết vả tẻ bảo khớng phải cơ quan tao huyết như tẻ báo cơ trơn mechmáu . Sư tãng sinh té báo cơ trơn mech máu kich thich bới yéu tỏ tảng trướng, vón kich hoat đo sự tỏn thương tế bảo nội mô vá dẫn đén hinh thảnh tân nội mac mach đóng vai trò chủ yêu trong sinh bệnh hoc cùa thải ghép men tinh. Các nghiên cứu tiền lâm sảng với everotimus đã cho tháy sự ừc chẻ hinh thảnh tản nội mec mach trong một mớ hinh ghép củng Ioải động mach chủ ở chuột cóng. Các nghlđn cữu Iám oộng Ghép thận Certican ở liều có đinh 1.5 mglngảy vá 3 mglngảy phói hợp với các Iièu chuẩn ciclosporin dang vi nhũ tương vá oorticosteroid đă được nghiên cữu trong 2 thử nghiệm giai đoan III ở bệnh nhân mới ghép thận (8201 vả 8251). Mycofenoiate mofetil (MMF) 1g, 2 iánlngảy đã được đùng Iảm chát so sảnh. Đòng tiêu chỉ đảnh giả chinh iá thát bai về hiệu quả điều tri (thải ghép cáp đã được xác đinh báng sinh thiét. mát mảnh ghép, chét hoặc khỏng theo đội được) vảo iủc 6 tháng vả mát mảnh ghép, chẻt hoãc khòng theo dõi được vèo Iủc 12 tháng. Nói chung Certican khớng kém hơn so với MMF trong các thử nghiệm náy. Trong nghiên cứu 8201, tỷ iệ thải ghép cảp được chừng minh bằng sinh thiẻt lúc 6 thảng đói với nhớm dùng Certican 1.5 mglngáy lá 21,6%, nhớm dùng Cettican 3 mglngáy lá 18,2% vá nhớm dùng MMF lả 23.5%. Trong nghiện cữu 8251. tỷ lệ nèy đói với nhóm đùng Cenican 1,5 mglngảy lả 17.1%. nhớm dùng Certican 3 mglngáy lả 20,1% vả nhóm dùng MMF lả 23,5%. Suy giảm chữc nãng mảnh ghép cùng ioái kèm với creatinine huyêt thanh táng thướng được quan sát tháy hơn ở những bệnh nhản dùng Certican phói hợp với ciciospon'n dang vi nhũ tượng iiều đáy đủ so với bộnh nhán dùng MMF. Tác dụng náy cho tháy lá Certican Iám tảng độc tinh thặn do ciclosporin Phán tich nòng độ thuỏc-dược lưc hoc cho thảy chữc náng thận có thế được cải thiện khi giảm mữc tiếp xủc ciclosporin mè vản bảo tòn hiệu quả néu nòng độ đáy cùa everolimus trong máu vẫn duy tri cao hơn 3 ng/mL. Ouan niộm nảy đã được xác nhận sau đó trong 2 nghiên cứu Phase III (112306 vá A2307. bao gòm 237 vả 256 bénh nhản tương ưng) được đánh giá về hiệu quả vè độ an toán của Cenican 1,5 mg vả Certican 3 mg mõi ngáy (đảy iá liều khời đấu; các iiều ké tiẻp dựa trén nòng độ đáy muc tiêu (CO)z 3 nglmL) phó] hợp với giảm nòng độ tồn lưu của ciclosporinTrong cả hai nghiên cữu, chữc náng thận được cải thiện mè khòng ảnh hưởng đén hiệu quả.Tuy nhiên trong những nghiên cứu nảy, không có nhớm so sánh khờng dùng Certican. Nghiện cữu A2309 phase m. đa trung tám. ngảu nhiên, bièt rõ ten thuóc. cò đỏi chứng đã được hoản tát trong đó 833 bệnh nhản mới được ghép thận được Iưa chon n ẫu nhiên dùng hoác một trong hai chế độ điều trị bẩng Oertican, phán biệt bời liều dùng, k t hợp với giảm Iièu ciciosporin, hoặc một chế độ điều trị chuẩn bấng natri myco henolate (MPA) + ciclosporin vả điều trị trong 12 thảng. Tảt cả bệnh nhân đèu được thử tri đ n nhập với basilixumab trước khi ghép tang vá vác ngảy thư 4 sau ghớp tang. Steroid có thế được sử dụng theo nhu cấu sau ghép tang. 11 i,/ Liều khởi đầu ở hai nhóm sử dụng Certican lả 1,5 mg/ngảy vả 3 mg, 2 Iần/ngảy, sau đó điều chinh từ ngảy thứ 5 trở đi để duy tri nồng độ đảy mục tiêu của everolimus trong máu lân lượt lả 3—8 nglmL vả 6-12 ng/mL. Liều natri mycophenoiate iả 1,44 g/ngảy Các liều ciclosporin được điều chỉnh phù hợp để duy tri cứa số nồng độ đảy mục tiêu như biều thị ở hảng_2. Các trị số đo thưc sư về nồng độ everolimus vả ciclosporin trong mảu (Co và C2) được bièu thị ở bảng 3. Mặc đù chế độ điều trị bằng Certican với Iièu dùng cao hơn có hiệu quả tương đương với chế độ điêu trị vời lièu thắp hơn, độ an toản chung kém hơn và vi vặy khỏng khuyến cảo ảp dụng chế độ điều trị với liêu cao hơn. Chế độ đièu_tri bằng Certican với liếu thâp hơn được khuyến cảo (xem phần LIEU LƯỢNG VA CÁCH DUNG). Bảng 2 Nghiên cứu A2309: Cữa sổ nổng độ đảy mục tiêu của ciclosporin trong máu Ciclosporin mục tiêu Co Thảng thứ 1 Tháng thứ 2-3 Tháng thứ 4-5 Thảng thứ 6- (ng/mL) 12 Nhóm Certican 100-200 75-150 50-100 25-50 Nhóm MPA 200-300 1 00-250 100-250 100-250 / 12 Báng 3 Nghiên cữu A2309: Nồng độ đáy đo được của ciclosporin vè everolimus trong máu i Nòng độ đáy Nhòm Certican (ciclosporin liều thấp) MPA (clelospoưln iiều Ì__(ffllmL) chuẩn) _ Cenican 1,5 mg Certican 3.0 mg Mytortic 1,44 g Ciclocporin Nồng độ Nồng độ Nồng độ Nồng Ổ Nỏng dộ Nồng độ Co C2 Co 02 Co C2 Ngảy thứ 7 195 647 192 718 239 2 934 1: t 2 t 1 130 438 106 412 104 319 Thảng thứ 1 173 770 177 762 250 t 992 t :t 84 t !: 99 2: 119 482 364 378 Tháng thứ 3 122 580 123 548 182 1: 821 1 1 53 1 1 75 2 65 273 322 272 Tháng thứ 6 88 t 406 80 # 426 163 ² 751 1: 55 # 40 t 103 269 226 225 Tháng thứ 9 55t 319 51 11: 296 149 1 648 1 24 1 30 ² 69 265 172 183 Tháng thứ 12 55 1 291 49 2 281 137 :|: 5872 38 1: 27 1: 55 241 155 198 Everolimus (Co mục tiêu 3-8) (Co mục tiộu 6—12) Ngảy thử 7 4.5 1 2.3 6.3 1 4,8 - Tháng thứ 1 5,3 # 2,2 8,6 t 3.9 - ằ/ Tháng thứ 3 6.0 1 2,7 8.8 2 3,6 - Thảng thử 6 5,3 1: 1,9 8,0 2 3,1 - Tháng thứ 9 5.3 t 1,9 7,7 1 2.6 — Tháng thứ 12 5,3 2 2,3 7,9 # 3,5 - Các sở iả giá trị trung binh :t độ Iệch chuẩn (SD) cùa các tri sớ đo được với Co = nòng độ đáy, C2 = trị số sau khi dùng 2 giờ… Nguồn: Phụ Iuc 1: Báng 4-3—15; 14.3-1.7c; 14.3-1.7c Tièu chi chinh vè hiộu quả lá một biên hỏn hợp về thất bai (thải ghép cáo được chững minh bảng sinh thiét. mất mảnh ghép, chẻt hoãc khớng theo dời được). Kèt quả được biếu thi ờ báng 4. 13 Bảng 4 Nghiên cứu A²309: Tiêu chí hỗn hợp vả tiêu chỉ riêng rẽ về hiệu quặ vảo thời điểm 6 vả 12 tháng (tần suât ở nhóm dân số theo ý định điều tri ~ ITT) Certican 1,5 mg Certican 3.0 mg MPA 1,44 g N=277 _ N=279 N=277 % (n) % (n) % (n) 6tháng 12 thảng 6thảng 12tháng 6tháng 12tháng Tiêu chí hỗn hợp (tìêu chí 1°) 19,1 25,3 16,8 21,5 (60) 18,8 24,2 (58) (70) (47) (52) (67) % Sai phản (Certican- MPA) 0-4% 1~10’° '1'9% '2'70/° … - (-6 2 (-6,1, (-8 3 (-9 7 Khoang tìn cay (Cl) 95% 6.è)| 8,3) 4.4)I 4.3), - - Tiêu chỉ riêng rẽ (tiêu chí 20) BPAR đã được điều trị 10,8 16,2 10,0 18,8 (37) 13,7 17,0 (30) (45) (28) (38) (47) Mắt mảnh ghép 4,0 4,8 8,9 4,7 2,9 3,2 (11 <… (11) (13) @ (9) Chết 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6) Mất theo dõi 3,6 (10) 4,8 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 8,2 (9) Tiêu chi phối hợp (tiêu chí 20) Mât mảnh ghép] Chết 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (15) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15) Mất mảnh ghép l Chếtl 9,4 10, 8,2 10,0 5,8 8,7 Mât theo dõi (26 8 (23) (28) (16) (24) › 339) Tháng thứ Certican 1,5 0 4 (1) 64.2 (174) 3²,5 (88) 3.0 (6) 12 mg ' itỉủ chi Certican 3 0,7 (2) 59.2 (164) 88,9 (94) 5,8 (16) *Ệ/ trong điều mg W MPA 1.44 g 1.8 (5) 78.1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11) 1 mglmmol = 8,84 mg/g TED: Tièu chỉ điều trị (tri sỏ vảo thảng ihứ 12 hoác thòng tin từ Iản ihãm khám cuối cùng) Ghép tim Trong nghiên cứu phase … vè ghép iim (8253), Certican 1,5 mglngáy vé 3 mglngảy. phói hơp vời các Iièu chuẩn ciclosporin dang vi nhũ tương vả corticosteroids, được so sánh với azathioprine (AZA) 1-3 mg/kg/ngáy. Tièu chi chinh la iièu chi hõn hơp cùa tần suất thải ghép cáp với phản đò ISHLT z 3A, thải ghép cảp Iièn uan với róỉ loan huyêt đóng. mải mảnh ghép. bệnh nhán chét hoặc mất theo dõi vác thời đi … 6, 12 vé 24 tháng. Tản suất thải ghép cáp đươc chừng minh bầng sinh thiét với phản đò ISHLT z 3A vảo tháng thứ 6 lá 27,6% đói vơi nhóm dùng 1,5 mg/ngáy. 19% đói vởi nhóm dùng 3 mg/ngây vả 41,6% đói với nhóm dùng AZA (p = 0.003 đói với nhóm 1,5 mg so với nhóm chứng. < 0.001 đói với nhóm 3 mg so với nhóm chừng). Dựa trên các dữ liệu siêu âm nòi mach động mach vánh đai được từ mòt nhóm phụ cùa dán sỏ nghiện cừu. cả hai liều Certican đèu hiệu quả hơn có ý nghĩa thóng kê 90 với AZA trong việc phòng ngừa bệnh mach máu do ghẻp củng loáì (được đlnh nghìa lả độ dảy nội mạc tỏ! đa tảng z 0,5 mm so vói mửc ban đảu li nhât ở mòt lát cải tương ửng cùa chuõi hinh ảnh ghi lủi tự dòng), vón lá mò! yéu tố nguy cơ quan trong đói với mất mánh ghép dái han. Tăng creatinine huyêt thanh ihường gặp hơn ở bènh nhản sử dụng Ceriìcan phỏi hợp với ciclosporin đủ liều dang vi nhũ tương so với bénh nhán dùng AZA. Cảc kẻt quả nảy cho iháy 15 Certican lảm iăng độc tĩnh trẻn thận do ciclosporin Tuy nhiên, phân tích thêm cho ihẳlu chức nãng thận có the được cải thiện vởi việc giám liều cicloworin mả không Iảm mất hiệu quá chừng nảo các trị số everolimus trong mảu vản duy tri cao hơn ngưỡng đã nêu Nghiên cứu A2411 vả A2310 sau đó đã được tiến hảnh đê điều tra điểm nảy. Nghiên cứu A2411 lẻ một nghiên cứu ngẫu nhiên trong 12 th,áng biết rõ tên thuốc, trong đó Ceriican phối hợp vởi ciclosporin dạng vi nhũ tương giảm liều vả corticosteroid được so sảnh vởi mycophenoiic mofetíl (MMF) vả ciclosporin dạng vi nhũ tương liều chuẩn vả corticosteroids ở những bệnh nhân mởi ghép tim Nghiên cứu thu dung tống số 174 bệnh nhân Certican (N= 92) được khởi đầu với liều 1 5 mglngảy vả lièu nảy được điều chỉnh để duy trì nồng độ đáy mục tiêu của everolimus trong máu giữa 3- 8 nglmL. Liều MMF (N= —84) khời đầu là 1 500 mg 2 Iần/ngảy. Cảo liêu ciclosporin dạng vi nhũ tương được điều chỉnh đến cảc nồng độ đảy mục tiêu sau đây (ng/mL): Ciclosporin mục Thảng thứ Tháng Tháng thứ Tháng thứ Thảng thứ tiêu CO 1 thứ 2 3-4 5-6 7-12 Nhóm Certican 200-350 1_50- 250 100—200 75-150 50-100 Nhóm MMF 200—350 200- 350 ] 200—300 150-250 100-250 Chức nảng thận đã được cải thiện ở phảc đồ giảm liều ciclosporin vởi độ thanh thải creatinin trung bình (cỏng thức Cockcroft Gault) lúc 6 thảng: Certican: 65, 4 so vởi MMF: 72, 2 mL/mn, về lúc 12 tháng: Certican: 68, 7 so vởi MMF: 71,8 mL/mn Hiệu quả, thể hiện lả tỷ lệ Thải ghép cắp đă được chứng minh bằng sinh thiết với phân độ ISHLT z 3A, đã được duy trì khi so sảnh hai nhóm lúc 12 thảng (Certican: 22 8% v MMF: 29,6%). Nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhăn mở A2310 so sảnh về hiệu quả vả độ an toản cùa hai chế độ điều tri: liệu trình Certican/giảm liều ciclosporin so vơi liệu trinh tiêu chuẩn mycophenolat mofetii (MMF)]ciclosporin qua 24 tháng. Việc sử dụng liệu pháp dẫn nhảp tùy thuộc vảo từng trung tâm cụ thể các iưa chọn gồm có hay không liệu pháp dẫn nhập bằng basilíximab hoặc thymoglobulin Tắt cả cảc bệnh nhân đều đã dùng corticosteroids Liêu khởi đầu ở hai nhóm Ceriican lẻ 1, 5 mglngảy và 3 mglngáy, sau đó được thay đồi tư ngảy thứ 4 trở đi để duy tri nồng độ đích everolimus trong mảu ở mức lần lượt lả 3- 8 n lml vả 6— 12 ng/ml. Liều MMF lả 3 g/ngảy Liều ciclosporin được điêu chỉnh để duy trì cùng nong độ đích trong máu như trong nghiên cứu A2411. Nồng độ trong máu cùa everolimus vá ciclosporin được trinh bảy trong Bảng 7. Tuyền dụng cho thử nghiệm trèn, nhóm điều trị bằng Certican lièu cao sởm kêt thúc vi gia tảng tỷ lệ tử vong trong nhóm điều trị nảy, do nhiễm trùng vả cảc rỏi loan tim mạch, xảy ra trong vòng 90 ngảy đầu tiên sau nhóm phân ngẫu nhiên. Nguyên nhân và hình thái tử vong trong nhóm liều nảy khỏng cho thắy sự khác biệt có lièn quan đến sự có mặt cũa điều trị dẫn nhập. So sánh thộng kê được giởi han để so sánh giữa các nhóm điêu trị đã hoán thảnh. Mức nồng độ cùa thuôc trong máu thực sự đạt được được mô tả trong Bảng 7. Bảng 7 : Nghiên cữu A2310: Nống độ trong mảu đo được của ciclosporin (CsA) vả everolimus Lẩn thảm Certican 1,5mg/iiều giảm CsA ( MMF 3g/liều tiêu chuẩn CsA khám N=279 N= 268 everolimus (Co ng/mL) ciclosporin (Co nglmL) ciclosporin (Co nglmL) Ngảy 4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101) «Tháng 1 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99) Tháng 3 5,7 (2,3) 209 (86) 245 (90) Tháng 6 ) 5,5 (2,2) 151 (76) 202 (72) 16 Lan mg… Certican 1,5mgiiiòu glảm csA MMF 8gmỏu tieu chuẩn csA “ khám N²273 NI288 J Thảng 9 5,4 (2.0) 117 (77) 176 (64) I Tháfg_12 5,6 (2.5) 102 (48) 167 (68) ] các sólièu nảyiágiátrilnmgblnh 5 somgn ư) ooauoccmco= nồngđ0 điy Nguòư PT-Bảng 14.3—1.5, PT- Bảng 14 8 -1.76 Tièu chi đánh giá tiện phát về hiệu quả lè mot biên tổ hợp về thất bai điều tri, bao hảm sự xuất hiện cùa bát kỳ những điều sau đây: đợt thải ghép cảp được chứng minh bằng sinh thiét (BPAR) với phán đò ISHLT >= 3A. đợt thải ghép cảp (AR) liên quan với rót loan huyết đòn (HDC), mất mảnh ghéplghép lai, tử vong, hoặc mát theo dỏi. Hièu quả lủc 12 tháng đươc thì hiện trong Báng &. Bảng 8 Nghiên cứu A2310: Tỷ 14 kẻt cục vò hiệu quả theo nhớm olèu tr) (Nhỏ… dân 86 nghiên cứu phân tich theo ý định điều trị (ITT) - phân tich lủc 12 tháng) Cortican 1,6mg MMF N=279 Nn271 Tieu chi vè hiệu giá _ __ _ n (96) _ n (%) Tièn phát: Tổ hợp về thất bai 6160 m 99 (35,1) 91 (88.6) — Thái ghép cáp liên quan với ròi loan huyết đòng 11 (3,9) 7 (2,6) — Thải ghép cấp xác đinh bằng sinh thiết vời phản 06 63 (22.3) 67 (24,7) ISHLT ›= 3A - Tử vong 22 (7.8) 13 (4,8) - Mất mánh ghéplghép Iai 4 (1,4) 5 (1.8) - Mát theo dỏi - 9 (3,2) 10 (8.7) Thứ phát: 4 — Mất mảnh ghéplghép iai. tử vong hoặc mất theo dõi * 33 (11,7) 24 (8.9) . Mát theo đỏi … 11 (3,9) 11 (4,1) Thải ghẻp cấp được điều tn“ bấng khảng thế 13 (4,6) 9 (3.3) Tò hợp vè ma bai (… m: dc đợt thải gh6ọ oùp được xác định bấng sinh ihiói với mm 06 ISHLT >=3A, ma ghép dp (AR) m quan với rới ioan huyết dong (HDC). mất mảnh ghđplghép 191. tử vong, hoặc mất theo doi. “Mất theo đòi vệ … tỉẻu chi … quan (tiên phát hay mu phát) Nguòn, PT-Bảng 14.21 .18 Tỷ lệ tử vong ở nhóm Certican tương đỏ) cao hơn nhóm MMF chủ yếu lá két quả của sự gia táng tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng trong ba thảng đấu ở phán nhóm các bệnh nhãn dùng Cenican được đ1èu tri dãn nhập bẳng thymoglobulin. Tỷ lệ nhiẽm khuấn nặng trong 3 tháng cao hơn một cách đáng chú ý ở bệnh nhãn dùng Certican so với MMF trong phân nhóm dùng thymoglobulin đã phản ánh hiệu lưc ức chế miến dich cao hơn. Sự mát cân bẳng về tử vong trong nhóm thyrnoglobulin đặc biệt rõ ráng tron sỏ cảc bénh nhán nhập viện trước ghi ghép iang vả có 1111151 bị hở trợ tám thất trái, cho th y khả nảng bi tỏn thương lớn hơn ở những bệnh nhán như vặy với hậu quả của bién chứng nhiễm khuân. NÊhiẽh cứu với siêu ảm nói mach đã được thưc hiện trén một phân nhóm bớnh nhân để tim hi 0 về sự thay đỏi độ dáy nòi mạc bèn trong mót đoan của nhánh đớng mach vánh xuóng trước bèn trải (LAO) (so sảnh thay đỏi tương đói của giá trị lúc 12 tháng với giá trị ban đầu được thu thặp trong 3 tháng đằu sau ghép).Cảc két quả về sự thay đồi đo được về độ dáy nội mac tói đa cùng với tỉ lệ bệnh nhân bi bệnh lý mach mảu sau ghép tim cùng loải (xác đinh bâng dộ dảy nòi mac tói đa táng O,5mm hay hơn nữa) được mô tả trong Bảng 9. 17 Bảng 9: Sự thay đối về trị số trung bình cùa độ dảy nội mạc tối đa (mm) tù ban đầu cho đéo sau 12 tháng và tỉ lệ bị bệnh lý mạch mảu sau ghép tim cùng ioải (Cardiac Allograft Vasculopathy: CAV) theo bệnh iỷ của người hiến tạng vả theo điều tri- phản tích lúc 12 tháng Certican 1,5mg MMF Giá trị p của testt N=88 N=101 (Certican so vởi MMF) Thay đối về trung binh của độ dảy nội mạc tối đa (mm) từ ban đâu cho đẽn lúc 12 tháng Trung bình (độ lệch chuẩn) 1 0,03 (0,05) 0,07 (0,11) <0,001 Trung vị (khoảng) | 0,02 (-0,12, 0,19) 0,03 (~0,15, 0,56) Bệnh lý mạch máu sau ghép tim cùng loải (CAV) theo bệnh lý của người hiên tạng và theo điếu trị Bệnh lý cùa người hiến nlM (%) n7M (%) n/M (%) Tỗng số 11/88 (12,5) 277101 (26,7) o,o1s Người hiên có bệnh 10742 (28,8) 24754 (44,4) 0.052 Người hiến khỏng có bệnh 1746 (2 2) 8747(8 4) 0.617 Giá trị ban đấu cùa siêu am nội mạc dược được ihực hiện cho dên ngảy 105 Giá trị p về thay đồi so với ban dẩu dược so sánh với mủc độ có ý nghĩa 0 025 ở cả hai phía. N— - số bệnh nhân với [ biển cổ của bệnh lý mạch máu sau ghép tim cùng ioải có người hiến tạng có bệnh; M = tồng số bệnh nhân có người hiến tạng có bệnh. Tình trạng tảng độ dảy nội mạc mạch vảnh được giảm đi ở bệnh nhản dùng Certican tương đối tốt hơn so với bệnh nhân dùng MMF, rõ rảng iả khòng phụ thuộc vảo tuồi, giới tính, có đái tháo đường hay không và nồng dộ cholesterol huyết thanh tối đa quan sát được ở tháng thứ 12 Trong suốt quá trinh của nghiên cứu A2310, chức nảng thặn, được đảnh giả b'ằng độ lọc cầu thặn (GFR) ước tinh theo công thức MDRD, thảp hơn có ý nghĩa thông kê là 5,5 mL/phút/1JSm2 (khoảng tin cậy 97,5% lả —10,9; -0,2) ở nhóm everolimus 1,5mg vảo thảng thứ 12. ả Dữ liệu gợi ý rầng sự khác biệt quan sải được chủ yêu liên quan vởi nồng độ tồn lưu của ciclosporin Sự khác biệt được giảm xuống còn 3, 6 mL/phútl1,73m² vả không có ý nghĩa thổng kê (khoảng tin cậy 97 5% lá -8, 9; 1,8) ở những trung tâm mà nồng độ ciclosporin trung bình ở nhòm bệnh nhân dùng Certican thắp hơn ở nhóm được phân ngâu nhiên iảm đối chứng, như đã được khuyến cáo Hơn nửa, sự khác biệt chủ yếu phát sinh trong tháng đầu tiện sau ghép khi mả tỉnh trạng huyết động của bệnh nhân vản còn chưa Ổn định vốn có thể [8 yêu tố gảy nhiễu cho việc phân tich chức năng thặn Sau đỏ, mức giảm cùa độ iọc cầu thận từ tháng thứ 1 đền thảng 12 ở nhóm everolimus nhỏ hơn đảng kể so với nhóm chứng (-6,4 so vởi 13 7mL/phut p=O, 002) Đạm niệu. biếu thị bằng nồng độ creatinin niệu : protein niệu đo từ mẫu nước tiều tại chỗ, có khuynh hưởng cao hơn ở bệnh nhân được điều trị bằng Certican. Giá trị dưới ngưỡng thận hư được quan sải thầy ở 22% ca'c bệnh nhân dùng Certican so với 8,6% cảc bệnh nhân MMF. Các mức độ thận hư cũng được báo cáo (0,8%), tương ứng vởi 2 bệnh nhân ở mỗi nhóm điều trị. 18 Cảc phản ứng bắt lợi ở nhóm everolimus 1 ,5mg trong nghiên cứu A2310 nhất quán với cảc phản ứng bắt lợi của thuốc được trinh bảy ở Bảng 1 Tỉ lệ nhiễm siêu vi thầp hơn ở cảc bệnh nhân điều tri bằng Certican chủ yêu bắt nguồn từ tỉ lệ nhiễm trùng CMV được báo cáo thắp hơn MMF (7,2% so vởi 19,4%). DƯỢC ĐỘNG HỌC Hâp thu Nồng độ đinh cùa everolimus đạt được 1- 2 giờ sau khi dùng một iiều uống Nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhản ghép tỷ lệ theo iiều ở mức Iièu o, 25- 15 mg. Sinh khả dụng tương đối của viên nèn phản tán so với viên nén thông thường iả 0 9,0 (0,76-1,07, khoảng tin cặy 90%) dưa trèn tỷ số diện tich dưới đường cong nỏng độ (AUC) Tảc dụng của thức ãn: Nồng độ cao nhắt trong huyêt tương giảm 60% vả diện tich dưới đường cong nồng độ cúa everolimus giảm 16% khi thuốc được dùng với bữa ãn giảu chảt béo. Đề lảm giảm thiều sự biền thiên, nên iuôn dùng Certican với thức ăn hoặc Iuôn dùng khỏng có thức ản. Phân bô Tỷ số everolimus trong máu- -huyết tương phụ thuộc vảo nồng độ ở mức 5- 5000 nglnL lả 17%- 73%. Sự gắn kết với protein huyết tương khoảng 74% ở người khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung binh Thế tich phân bố liên quan với giai đoạn cuối (Vz/F) ở bệnh nhân ghép thận ở giai đoạn duy tri là 342 1.-107 L. Chuyển hóa Everoiimus là một cơ chắt cùa CYP3A4 vả P- -giycoprotein Các đường chuyền hóa chinh được nhận biết ở người lả mono hydroxyl hóa vả O-dealkyi hóa 2 chât chuyển hóa chỉnh được hình thảnh do sự thủy phân Iactone vòng Everolimus lả một thảnh phần chinh lưu thông trong máu. Không có chắt nảo trong hai chất chuyến hóa chinh có thể góp phần đáng kể vảo hoạt động ức chế miễn dịch cùa everolimus Bải tỉết Sau khi dùng một liều đơn everolimus có gắn phóng xạ trẻn những bệnh nhân ghép tang đang dùng ciclosporin, hầu hêt phóng xa (80%) được phát hiện trong phân, vả chỉ một lượng nhỏ (5%) được bải tièt trong nước tiểu, Không phảt hiện được thuốc ban đầu trong nước tiều hoặc phản. ẻx Dược động học ở trạng thái ỏn định Dược động học giống nhau ở bệnh nhân ghép thận vả ghép tim dùng everolimus 2 iầnlngảy cùng với ciclosporin dang vi nhũ tương Trang thái Ổn định đạt được sau 4 ngảy, vởi sư tich iũy nồng độ thuốc trong mảu gấp 2- 3 iần khi so với sự tồn lưu thuốc sau khi dùng liều đầu tiên Thời gian đạt được nồng độ cao nhắt trong huyết tương (Tmax) Xảy ra 1 -2 giờ sau khi dùng thuốc Ở liều 0, 75 mg, 2 lảnlngảy, nồng độ cao nhầt trong huyết tương (C,…) trung binh iả 11,1 + 4 ,,6 ở Iièu 1, 5 mg, 2 Iần/ngảy, C,… trung binh lả 20, 3 :t 8 ng/mL, vả diện tich dưới đường cong nồng độ (AUC) trung binh lả 75 & 31 ngcgiờlmL ở Iiẻu 0, 75 mg 2 iầnlngảy vả AUC trung bình là 131 1: 59 ngogiờ/mL ở liều 1 5 mg, 2 lần/ngảy Ở liều 0,75 mg,2 lần/ngảy, nồng độ đảy trong máu trưởc khi dùng thuốc (C…) trụng binh lả 4,1 :t: 2,1 ng/mL vả ở liêu 1, 5 mg 2 Iầnlngảy. C…… trung binh là 7.1 + 4,6 ng/mL Nồng độ everolimus tồn lưu vẫn giữ ồn định theo thới gian trong năm đầu sau khi ghép. C…… có iiẻn quan đảng kề vởi AUC, tạo ra một hệ số tương quan giữa 0,86 và 0,94. Dựa trèn phân tích dược động học ở nhóm nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uộng (CL/F) lả 8,8 ngiớ (độ biến thiên giữa cảc bệnh nhân lả 27%) vả thề tich phản bố chủ yếu (Vclf) lả 110 L (độ biến thiên giữa 088 bệnh nhân lả 36%) Độ biến thiên còn lại về các nồng độ trong máu lả 31% Thời gian bán thải iả 28 1: 7 giớ. Suy gan 19 So với diện tich dưới đường cong (AUC) của everolimus ở những ngưới có chức nâng gan binh thướng, AUC trung binh của 7 bènh nhán suy gan nhe (chi 56 Child—Pugh nhóm A) 080 hơn 1,8 iần; diện tich dưới đường cong nồng 85 (AUC) trung binh ở 2 nhóm gòm 8 bệnh nhân suy gan trung binh (chỉ số Child-Pugh nhóm B) được nghiên cứu độc iáp cao gấp 2,1 vả 3,3 iần;AUC trung binh ở 6 bệnh nhán suy gan nặng (chỉ số Chiid-Pugh nhóm C) táng cao hơn 3,6 lản. Đói với bệnh nhân suy gan nhẹ (chỉ số Child-Pugh nhóm A) iiều dùng nen giảm còn 213 iiều thớng thướng. Đói với bệnh nhân suy gan vừa vá nặng (chi só Chiid-Pugh nhóm B hay C) liều dùng nèn giảm cón một nửa liều thỏng thướng. Các điều chinh liều hơn nữa nèn dưa tren theo dõi nòng độ thuóc trong máu (xem phần Liều lượng vả cách dùng). Suy thận Suy thận sau khi ghép (hệ số thanh thải Creatinine Cicm = 11—107 mL/phút) khóng ảnh hướng đẻn dược đòng hoc của everolimus. Trẻ om Hệ số thanh thải đường uống CLIF của everolimus táng tuyến tinh với tuỏi cùa bệnh nhân (1- 16106i), diện tỉch bề mặt cơ thể (0.49192 m²) vả cán nặng (11-77 kg). cư ở trang thái òn đinh iả 10,2 : 3 L/giớlm² vả thới gian bản thải lá 30 1 11 giớ. 19 bệnh nhi (1-161u61) mới ghép thán đã dùng Certican dang v1èn nén phán tán với liều 0,8 mglm² (tói đa 1,5 mg) 2 lấnlngảy với ciclosporin dang vi nhũ tương. Những benh nhi nảy đat được AUC cùa everolimus iả 87 2 27 ngogiớ/mL gióng với ngưới lớn dùng 0,75 mg, 2 iản/ngáy. Nòng độ đáy (CO) ở irang thái òn đinh 16 4.4 : 1,7 nglmL. Người cao tuới Sự giảm giới han về hộ sở thanh thải đường uống của everolimus lả 0,33% mõi nám được ưèớc tinh ở ngưới lớn (mức tuỏi đã nghiên cứu lả 16-70 tuỏi). Khòng cản xem xét điều chinh li u. Chủng tộc Dưa trèo phân tich về được động hoc ở nhớm nghiên cứu, hệ 56 thanh thải đướng uóng (CLIP) về trung binh cao hơn 20% ở bệnh nhân da đen ghép tang (xem phản Lièu lượng vả cách đùng). Mói Iiẻn quan giữa nòng độ thuốc tồn lưu vá đáp ửng Nòng độ đã (CO) tnmg binh cùa everolimus sau khi ghép 6 tháng đâu có iièn quan với tỷ lệ thải ghép 0 đã được xác đinh bâng sinh thiét vả với tỷ 15 giảm tỉẻu cảu ớ benh nhãn ghép thận vá ghép tim (xem Bảng 10) 47 Bing 10 y Ghép thịn Nòngơo đáy (CO) (nglmL) ’ s 3,4 3,545 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8—15.0 Khớng bi th_ảighép 88% 81% 88% 81% 91 % Giám tiều cảu (< 100 x 10% 9% 7% 14% 17% ( 10°7L) Ghép tim Nòno đò đáy (CO) (nglmLi s 3.5 3653 5,4-7,3 7.4-10.2 10,3-21,8 Khỏng bi thải ghép 85% 89% 80% 85% 85% Giảm tiều cầu (< 75 x 10'7L) 5% ( 5% 6% 8% gu, cAc DỮ LIỆU AN TOÀN TIÊN LÃM SÀNG Dữ lieu an toán tiền Iám sảng của everolimus đă được đảnh giá ở chuột nhắt, chuột cóng, iợn con, khi vá thò. Các cơ quan đich chinh lá hệ sinh sản ở gióng đưc vả cải (thoái hóa tiếu quản tinh hoản, giám lượng tinh trùng trong teo mảo tinh hoản vá teo tử cung) ở nhiều Ioâi, vả 20 chỉ ở chuột cống lá ở phối (tảng đại thưc bảo ơ phế nang) vá mắt (đục đường khớp trước của thủy tinh thê) Những thay đồi nhỏ ở thận gặp ở chuột cống (tăng cao lipofuscin ở biếu mỏ ống thặn iiẻn quan đến tuôi giả vả lảm nặng thêm các tốn thương có sẳn ở chuột nhắt) Chưa thắy độc tính vời thận khí hoặc iợn con Everolimus dường như Iảm nặng thẻm các bệnh có sẳn một ca'ch tự phát (viêm cơ tim mạn tinh ở chuột cống, nhiễm virus coxsackie ớ huyêt tương và tim của khỉ, nhiễm ký sinh trùng coccidium ở đường tiêu hóa cúa iợn con, tồn thượng da ở chuột nhắt vả khi) Những phảt hiện náy thướng quan sa't thẩy ở các nồng độ thuốc tồn iưu toản thân trong mức thuốc tồn lưu khi điều trị hoặc cao hơn, ngoại trừ các phát hiện ở chuột cống xảy ra dười mức thuốc tồn lưu khi điều trị do sự phân bố cao vảo cảc mô Ciclosporin phối hợp với everolimus đả lảm tăng nồng độ everolimus tồn lưu toản thân vả tăng độc tinh. Chưa có cơ quan đích mới ở chuột cống. Trên khi đã thấy xuât huyêt vả viêm động mạch ở một vèi cơ quan. Trong một nghiên cứu về sinh sản ở chuột cống đưc, hình thái học cùa tinh hoản bị ảnh hựởng ở iiều 0, 5 mglkg vả cao hơn, sự chuyền động của tinh trùng, số lượng tinh trùng vả nống độ testosterone trong huyết tương bị giảm ở Iièu 5 mg/kg trong mức của lượng thuốc tồn lưu khi điêu trị vả gây ra giam khả nảng sinh sản ở giỏng đực. Có dầu hiệu về tinh thuận nghịch Vô sinh ở giống cải không bị ảnh hưởng, nhưng everolimus đi qua nhau thai và gậy độc đối với thai. Ở chuột cống, everolimus gậy độc cho phỏi/thai ở mức nồng độ thuốc tồn lưu tcản thân dưới mức tồn lưu khi đìẻu trị, biều hiện dưới dạng tử vong và giảm trọng lượng thai Tỷ lệ thay đồi ở bộ xương vả dị dạng tăng lên ở Iièu 0,3 vả 0,9 mg/kg (ví dụ khe hở xương ức) Ở thò, thắy rõ độc tinh phôi do tăng tiêu phôi giai đoạn cuối Cảo nghiên cứu về độc tính gen bao gồm cảc tiêu chi về độc tính gen iiên quan cho thầy khỏng có dắu hiệu gây đứt găy nhiễm săc thể hoặc gây đột biến. Sử dụng everolimus đến 2 nảm khỏng thấy bắt kỳ khả nảng gây ung thư nảo ở chuột nhằt vả chuột cống cho đên các liều cao nhắt tương ứng với 8,6 lần vả 0,3 lần của nồng độ thuốc tồn lưu ước tinh trèn iảm sảng. TƯỚNG KY 4 Chưa được ghi nhận. /Ử HẠN DÙNG 36 tháng kể từ ngảy sản xuất. BÀO QUÀN Không bảo quản trèn 30°C. Giữ thuốc trong bao bì gốc để trảnh ảnh sảng vả tránh ấm. Để thuốc xa tầm tay vả tằm nhin cùa trẻ em. Không dùng Certican quá hạn sử dụng được ghi "EXP" trên bao bì. QUY CÁCH ĐÓNG GÓI Certican 0,25 mg: Hộp 6 vỉ x 10 viên nén. Certican 0,5 mg: Hộp 6 ví x 10 viên nén, Certican 0,75 mg: Hộp 6 Vi x 10 viên nén. Certican1,0 mg: Hộp 6 ví x 10 vìèn nén, 21 TiÉU ci-iuÁ_ii Nhà sản xuât NHÀ SÀN XUẤT Novartis Pharma Stein AG Schaffhauserstrasse CH-4332 Stein, Switzerland Cho Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland Tớ hướng dẫn sử dụng cho quốc tế Ngảy phát hảnh thông tin: 23 thảng 1 năm 2012 ® = Nhãn hiệu đã đăng ký PHÓ cục TRUỜNG .… f) . ” ^». % Ểễhanắ J1ẵỉlẵỉc IZ 7 LOUiS-GEORGES LASSONNERY Chiet Representative The Represemative Office of Novartís Phanna 8871in AC in HGMC 22 \'ál `

+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận