Cancidas

/ wch m _Ụ C- LJ Q . =- .: > `]. .f< <ễ _) Ờ Ỉ~J _J. U YỆT irmmq 1V EDU A ĐĂPH IHIIIIII Aiuouomsodna IIIIIIIII uiõunịodseo °A'l.seppuea ủfflưfflữ ’ỈỨÁtIỆEỊỆỀJ ›_ỵơvt Each via! contains 777 mg of capotung'n acetate equivalent to 70 mg ot caspofungin anhydrous tree base. To deliver appropriate dose, please totlow instructions on package inseit. Contva'nm ., - Side Eitects, ~ . ơrcutar ' — _ Keep meớicmes out oi the readi oi ohũdren Stcngo ol unoponod vials: The iyoọhnized powder cake … viais should be stofeớ at 2—8"C 136-46"F1 Stcmgn ot uconslitũed CANCIDAS in vlals: Reconstưuled CANCIDAS may be stored at 01 bebw 25"C (77°F) ior up lo 24 hours ọnơ lo the orepatatnon oi the pd1ent mlusion solutnon Storage ot dilutod nưođuct íor intudon: The iinal pat1ent miuson soiutnon … the mlravenous bag or bottie can be stored 8 or below 25“C (77°F) im un to 24 houis. or lơ up to 48 hours when retngarated # 2-6°C (3646°F1 um lilllI-I Slll Cancldas°l.V. Caspofungin 1o ., LV. 70 mg Powdef ior concentrate lơ solution ior hlusion Single dose via] For inlravenous use only atter dilmon. IIIIIIHI m…om ịgllllhl sỏ ch<: Thuốc bán theo dơn. Dổ n tlm tay tơẻ cm, Dọc kỹ hướng dẩn sủ dụng tưưởc khi dùng. Hộp 1 Iọctúa 77,7 mg casooimqm acetate tương dương VỚI 70 mg camotungin. bở oha úmg dich tiêm trwẽn tĩnh mach Báo quán ở nhiệt dộ rcơc. Chí d'Iih, chóng chí dinh. cach dung vá cac thỏng lin khac Jun xem trong Tớ Hướng Dản Sử Dụng Sỏlbsx. NSX, HD Xem Lot . Mtg , Exp Irèn baobi Manuíacủred by/Sán xua“! bỏi_ Laboratoires Motck Sharp & Dohme — Chlbnt Route de Marsal, RIOM 63963 Clerrnont - Feưand Cedex 9, Franceleọ DNNK Còng ty có phản Dược liệu TW 2, 24 Nguyên Thi Nghia. Ouận 1, Tp Hò Chi Minh ư ĐẠI DIỆN TẠI T P nà NỔI o… [xhviđMzinsỉtimd &ndđưmỉ ,,,,,ự,…,ợ Cu potungln inhyủoulfm bau. Falntravemususeontyafterdlludon. …,…de Povdefforconcmtrìtebf wmihuhM mtmloniorlniusim Dủm-Oilm llllllllll For…Ollu anủMmkfflffl Oevmmt- Funnd Cedu9. qu llllIl—l N21 MKO991—VNM—ZOM—OOSOSB RxCANCI DAS®, Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền (Caspofungin, MSD) NHÓM THUỐC CANCIDAS là sản phấm đỏng khô vô trùng để truyền tĩnh mạch, chứa hợp chất bán tổng hợp lipopeptid (echinocandin), được tống hợp từ sản phẩm Ièn men của Glarea lozoyensis. CANCIDAS lá thuốc đầu tiên cùa Ioại thuốc kháng nấm mới (các echinocandin), thuốc nảy ức chế sự tồng hợp 13 (1,3)-D-glucan, một thảnh phần hợp thảnh cùa vỏ tế bảo nẩm. THÀNH PHẦN Hoạt chất LỆ/ Mỗi lọ CANCIDAS chừa 50 mg hoặc 70 mg caspofungin (dưới dạng caspofungin acetate). Tá dược Mỗi lọ CANCIDAS chứa cảc tá dược sau: sucrose, mannitol, acid acetic bảng và natri hydroxyd (để điều chỉnh pH). CHỈ ĐỊNH CANCIDAS được chỉ định: - Điều trị theo kinh nghiệm các trường hợp được cho là nhiễm nấm ở những bệnh nhân giảm bạch cầu trung tinh, sốt. — Điều trị nhiễm nấm Candida huyết và các bệnh nhiễm Candida sau: ap-xe trong Ổ bụng, viẻm phúc mạc và nhiễm nấm khoang mảng phổi. CANCIDAS chưa được nghiên cứu trong việm nội tâm mạc, viêm xương tủy vả viẻm mảng nảo do Cand1da. — Điều trị nhiễm nấm Candidathực quản. ~ Diều trị nhiếm nấm Aspergi/ius xâm lấn ở bệnh nhân khảng trị hoặc khỏng dung nạp với các trị liệu khác (ví dụ: amphotericin B, dạng công thức lipid cùa amphotericin B, itraconazole). CANCIDAS chưa được nghiện cứu như lá điều trị khời đầu cho nhiễm nãm Aspergil/us xâm lấn LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG Khuyến cáo chung ởbẹ'nh nhân nguời /ón fc' ạ hi“ CANDIDAS được dùng cho người lớn (218 tuồi) bằng cảoh truyền tĩnh mạch chậm trong khoảng 1 giờ. ĐÍỄU #1 theo kinh nghiêm Một iiều nạp duy nhãt 70 mg được dùng vảo Ngảy 1, sau đó, mỗi ngảy 50 mg. Thời gian điều trị dựa vảo đáp ứng lâm sảng cùa bệnh nhản. Việc điều trị theo kinh nghiệm cần tiếp tục cho đến khi tinh trạng giảm bạch cầu trung tinh đã được giải quyết. Bệnh nhân bị nhiễm nấm cần điều trị it nhăt 14 ngảy; việc điều trị cần tiếp tục ít nhất 7 ngảy sau khi tinh trạng giảm bạch cầu trung tính vả các triệu chưng lảm sảng đă được giải quyết. Nếu liều 50 mg được dung nạp tốt nhưng không đạt được đáp ứng lâm sáng thích hợp, thì liều hảng ngảy có thể tảng Iện 70 mg. Mặc dù hiệu quả tãng với liều hảng ngảy 70 mg chưa được chứng minh, nhưng những số liệu về an toản cho thấy việc tảng liều lẻn 70 mg mỗi ngảy vẫn dung nạp tốt. Nhiễm nảhi Candida huyết va“ các bẻnh nhiễm candida sau: ap-xe 1rong ổbụng, viêm phúc mac và nhiễm náỉn khoang mảng phỏì Một liều nạp duy nhất 70 mg được dùng vảo Ngảy 1. sau đó, mỗi ngảy 50 mg. Thời gian điều trị dựa vảo đáp ửng Iám sảng vả vi sinh của bệnh nhân. Thông thường, điều trị kháng nẩm nên tiếp tục it nhất 14 ngảy sau lần cẩy dương tinh cuối cùng. Bệnh nhán nảo còn giảm bạch cầu trung tinh dai dằng có thể cần liệu trinh dải hơn cho tới khi giải quyết được tinh trạng giảm bạch cầu trung tinh. q~ư Nhiễm nấm Candida thưc quán Nên dùng liều hảng ngảy 50 mg. Nhiễm nấm Aspergi/lus xám láh Một liều nạp duy nhất 70 mg được dùng vảo ngảy 1, sau đó, mỗi ngảy dùng 50 mg. Thời gian điều trị dựa vảo mức độ nghiêm trọng của bệnh, sự phục hồi khói ức chế miễn địch và đáp ứng lâm sảng. Hiệu lực của chế độ liều 70 mg ở bệnh nhân khỏng dáp ứng với liều hảng ngảy 50 mg chưa biết rỏ. Những số liệu về an toản cho thấy tảng liều hảng ngảy lẻn 70 mg vẫn dung nạp tốt. Hiệu lực khi sử dụng liều lớn hơn 70 mg chưa được nghiên cứu đầy đủ ở bệnh nhân bị nhiễm nãm Asperg17/us xâm Iãn. Nhóm bệnh nhân đặc biệt Bẻnh nhân cao !uỏĩ Ở các bệnh nhân cao tuổi (2 65 tuổi), diện tích dưới đường cong (AUC) tảng lên khoảng 30%. Tuy nhiện, không cần điều chỉnh liều ở người cao tuôi. Còn ít kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân 2 65 tuổi (xem phần Đậc tinh dược động học). Ia- Suy thán Khỏng cần điều chinh liều khi suy thận (xem phần Đặc tinh dược dộng học). Bẻnh nhán suỵ gan Khỏng cần điều chinh liều ở bệnh nhân người lớn bị suy gan nhẹ (Chỉ số ChiId—Pugh 5 đến 6). Đòi vời bệnh nhân bị suy gan mức độ vừa (Chỉ số ChiId-Pugh 7 đến 9), tiều dùng hảng ngảy CANCIDAS lả 35 mg dựa vảo các dữ liệu nghiên cửu dược động học. Một liều nạp 70 mg khởi đầu vẳn được khuyến cáo dùng vảo Ngảy 1. Chưa có kinh nghiệm lâm sảng ở bệnh nhân người lớn bị suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh lớn hơn 9) và bệnh nhi bị suy gan các mừc độ. Dùng đồng thới với các chất gả y cám ứng các enzym chuyển hóa Các dữ liệu hạn chế gợi ý sự gia tảng liều hảng ngảy của caspofungin tới 70 mg theo sau liều nạp 70 mg nên được xem xét khi dùng đồng thời caspofungin ở người lớn với các thuốc gây cảm ứng các enzym chuyển hoá (xem phần Tương 1ác với các 1huỏ'c khác vả các dạng tương tác khác). Khi caspofungin dùng đồng thời ở bệnh nhi (12 tháng đến 17 tuổi) cùng các thuốc gây cảm ứng các enzym chuyển hoá (xem phần Tương tác vói các thuốc khác và các dạng tương lác khác), một liều caspofungin tới 70 mglm² hảng ngảy (không vượt quá liều hảng ngảy thực tế 70 mg) nèn được xem xét. Bênh nhi Ộ/ CANCIDAS được dùng cho bệnh nhi (12 tháng đẽn 17 tuổi) bằng cách truyền tĩnh mạch chậm trong khoảng 1 giờ. Liều dùng cho bệnh nhi (12 tháng đẽn 17 tuổi) cần dựa vảo diện tích bề mặt cơ thể (xem "Hướng dần dùng cho bệnh nhi, Công thửc Mosteller 1). Đõi với tẩt cả các chỉ định, một liều nạp duy nhất 70 mglm² (không vượt quá liều thực dùng 70 mg) được dùng vảo Ngảy 1, sau đó, dùng liều hảng ngảy 50 mglm² (không vượt quá liều thực dùng hảng ngảy 70 mg). Thời gian điều trị tuỳ theo người bệnh vả chỉ định, như đã nêu đối với mỗi chỉ định cho người lớn (xem mục "Khuyển cáo chung ởbệnh nhán ngưởi lớn"). Nếu liều hảng ngảy 50 mglm² dung nạp tốt, nhưng đáp ứng lâm sảng không đầy đủ, liều hảng ngảy có thể tăng lên 70 mglm² (khỏng vượt quá liều thực dùng hảng ngảy 70 mg). Mặc dù sự tảng hiệu lực với liều hảng ngảy 70 mgim² chưa được chứng minh, nhưng những số liệu về an toản, tuy còn hạn chẽ, đã cho thấy liều hảng ngảy tảng đẽn 70 mgim² được dung nạp tốt. Khi CANCIDAS dùng ở bệnh nhi phối hợp với các thuốc gây cảm ứng sự thanh thải thuốc như rifampin, efavirenz, nevirapine, phenytoin, dexamethasone, hoặc carbamazepine, dùng CANCIDAS liều hảng ngảy 70 mgim² (không vượt quá liều thực đùng hảng ngảy 70 mg) nền được xem xét. PHA CHẾ CANCIDAS .3 ; («\\ l 87 '~ « KHÒNG ĐƯỢC DÙNG BẤT KÝ DUNG MÔI NÀO có CHỨA DEXTROSE (ơ-D-GLUCOSE) vi CANCIDAS khỏng Ổn định trong các dung môi chứa dextrose. Không được hoả Iẳn hoặc cùng truyền CANCIDAS với bất kỳ thuốc nảo khác vì hiện chưa có tải liệu nảo về sự tương hợp cùa CANCIDAS với các hợp chất, các chất phụ gia hoặc các thuốc tiêm tĩnh mạch khác. Phải kiếm tra bằng mắt thường dung dịch truyền xem có vật lạ hoặc có bị biến mảu. HƯỚNG DẦN DÙNG CHO NGƯỜI LỚN Bước 1: Pha lọ thuốc Để pha thuốc bột, lẩy iọ thuốc CANCIDAS ở tủ lạnh ra nhiệt dộ phòng và thêm trong điều kiện vô trùng 10,5 mL dung dịch tiêm NaCI 0,9% hoặc nước cất tiệm vô trùng hoặc nước cất tiệm kim khuẩn có methylparaben vả propylparaben; hoặc nước cất tiêm kìm khuẩn có 0,9% alcol benzylic. Nồng độ của lọ thuốc pha ra sẽ lả 7.2 mgimL (lộ 70 mg) hoặc 5,2 mglmL (iọ 50 mg). Khối bột thuốc mảu trắng đẽn trăng ngả sẽ tan hoản toản. Lắc nhẹ cho đẽn khi dung dịch trong suốt. Kiểm tra dung dịch đã pha bằng mắt thường xem có vật lạ hoặc biến mảu. Dung dịch đã pha có thể bảo quản trong vòng 24 giờ ở nhiệt độ dưới 25°C. Bước 2: Thêm CANCIDAS đã pha váo dung q'ich truyền cho bệnh nhân qV Dung môi để pha dung dịch truyền cuối cùng lả: Nước muối tiêm vô trùng hoặc dung dịch Ringer-Lactat. Dịch truyền chuẩn cho bệnh nhản được pha bằng cách thêm trong điều kiện vô trùng một lượng thích hợp cùa thuốc đem pha (được ghi trong bảng dưới đây) vảo một túi hoặc chai 250 mL để truyền tĩnh mạch. Thể tich dịch truyền giảm còn 100 mL có thế được dùng khi cần thiết dùng các liều hảng ngảy 50 hoặc 35 mg. Không dùng khi dung dịch bị đục hoặc kết tủa. Dung dịch truyền nảy phải được dùng trong vòng 24 giờ nếu được bảo quản dưới 25°C hoặc trong vòng 48 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2°C đến 8°C. CANCIDAS cần được truyền tĩnh mạch chậm trong khoảng 1 giờ. PHA CHẾ cAc DUNG DỊCH TRUYỀN CHO BỆNH NHÀN NGƯỜI LỚN Thể tích CANCIDAS đã được pha dùng Chế phẩm tiêu chuẩn (CANCIDAS pha ra Thế tich dịch truyền giảm (CANCIDAS pha Liều dùng' để chuyển vảo túi được hoả vảo 250 ra được hoả vảo 100 hoặc chaitruyền tĩnh mL) nồng độ cuỏĩ mL) nồng độ cuốicủng mạch cùng 70 mg 10 mL 0,28 mglmL Không khuyến cáo 70 mg (từ 2 lộ 50 _ __ _ 14 mL 0,28 mglmL Khong khuyen cao mg)ủâ Ialt Pl I'f \\ 50 mg 10 mL 0,20 mgimL 0,47 mglmL 35 mg cho suy gan mửc độ vừa (từ 1 lọ 70 5 mL 0,14 mglmL 0,34 mglmL mg) 35 mg cho suy gan mửc độ vừa (tư 1 lọ 50 7 mL 0,14 mglmL 0,34 mglmL mg) '10,5 ml được dùng để pha tất cả các Ioại lọ thuốc "Nếu khỏng có loại lọ 70 mg, liều 70 mg có thể pha từ 2 lọ 50 mg HƯỚNG DẦN DÙNG CHO BỆNH NHI Tỉnh diện 11'ch bề mặt cơ Ihế để lỉnh liều cho trẻ em Trước khi pha dịch truyền, cần tính diện tích bề mặt cơ thể (BSA: Body Surface Area) cùa bệnh nhi, dùng công thức sau (Cộng thửc Mosteller): BSA (m²) .-. JM 3600 ' Trong đó: h lả chiều cao (height) wlả trọng lượng (weight) Pha chếdich ùvyẽn 70 mg/m² cho bênh nhi tử 12 tháng tuõĩ ừớlên (dùnglg 70 Jgg) 1. Xác định liều nạp thực tế cần dùng cho bệnh nhi bằng cách dùng diện tích bề mặt cơ thể (BSA) của bệnh nhản (được tinh như trẻn) vá phương trinh sau: BSA (m²) >< 70 mglm² = Liều nạp Liều nạp tối đa vảo Ngảy 1 không được vượt qua' 70 mg, bất kể iiều cùa bệnh nhản tinh được lả bao nhiêu. 2. Lấy lọ CANCIDAS tử tủ lạnh ra nhiệt độ phòng. 3. Thêm một cách vô trùng 10,5 mL dung dịch tiêm NaCI 0,9%, hoặc nước cất tiêm vô trùng, hoặc nước cất tiêm kim khuấn bằng methylparaben vả propylparaben, hoặc nước căt tiêm kìm khuấn bằng alcol benzylic 0,9%. aDung dịch đã pha nảy có thể bảo quản 24 giờ ở nhiệt độ 25°C trở xuống. °Nồng độ caspofungin trong lọ thuốc đã pha iả 7.2 mgimL. 4. Hút lấy thể tich thuốc bầng liều nạp tinh được (Bước 1) từ lọ thuốc. Chuyển một cách vô trùng thể tích (mL)C CANCIDAS vừa pha vảo một túi (hoặc chai) tiêm truyền tĩnh mạch chứa 250 5 € '— Ĩn—Ễ' … \i'\ ũ'-' V _ \ \ọ mL dung dịch tiêm NaCI 0,9%; 0,45% hoặc 0,225%, hoặc dung dịch tiệm Ringer Lactat. Có thể thêm CANCIDAS đã pha (mL)c vảo một thế tich giảm của dung dịch tiêm NaCI 0,9%; 0,45%; hoặc 0,225%, hoặc dung dịch tiêm Ringer Lactat. không được quá một nồng độ cuối cùng 0,5 mglmL. Dung dịch truyền nảy phải được dùng trong vòng 24 giờ, nếu bảo quản ở nhiệt độ 25 °C (77°F) trở xuống, hoặc trong vòng 48 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh ở 2°C đến 8°C (36—46°F). 5. Nếu liều nạp tính được <50 mg, thì liều thuốc có thế được pha từ lọ 50 mg [theo các bước 2—4 từ mục “Pha chê'djch !ruyên 50 mg/m² cho bệnh nhi tử 121ha'ng 1uỏĩ trớ /ẻn (dùng lọ 50 mgj']. Nồng độ cuối cùng cùa caspofungin trong các lộ 50 mg sau khi pha lả 5,2 mglml. Pha chếdich tmyẽn 50 mg/m² cho bẻnh nhi từ 12 tháng !uỏ7 ừớ/ên (dùng 50 mg) 1. Xác định liều duy tri hảng ngảy được dùng cho bệnh nhi bằng cách dùng dìện tich bề mặt cơ thể (BSA) cùa bệnh nhân (đã tính được ở trên) và phương trình sau: BSA (m²) x 50 mglm² = Liều duy trì hảng ngảy Liều duy tri hảng ngảy khõng được vượt quá 70 mg. bất kể liều cùa bệnh nhân tinh được lả bao nhìẻu. 2. Lấy lọ CANCIDAS từ tủ lạnh ra nhiệt độ phòng. 3. Thêm một cách vô trùng 10.5 mL dung dịch tiêm NaCI 0,9%. hoặc nước cất tiềm vô trùng, hoặc nước cất tiêm kìm khuẩn bằng methylparaben vả propylparaben, hoặc nước cẩt tiêm kim khuẩn bầng alcol benzylic 0,9%. 3Dung dịch đã pha nảy có thể bảo quản 24 giờ ở nhiệt độ dưới 25°C. bNồng độ caspofungin trong lọ thuốc đã pha lả 5,2 mgimL ' 4. Hút lấy thếtich thuốc bằng liều nạp tinh được (Bước 1) tư lọ thuốc. Chuyển một cách vô trùng thể tich (mL)C CANCIDAS vữa pha vảo một túi (hoặc chai) tiêm truyền tĩnh mạch chừa 250 mL dung dịch tiêm NaCI 0,9%; 0,45% hoặc 0,225%, hoặc đung dịch tiêm Ringer Lactat. Có thể thèm CANCIDAS đã pha (mL)c vảo một thế tich giảm cũa dung dịch tiêm NaCI 0,9%; 0,45%; hoặc 0,225%, hoặc dung dịch tiêm Ringer Lactat. khỏng được quá một nồng độ cuối cùng 0,5 mglmL. Dung dịch truyền nảy phải được dùng trong vòng 24 giờ, nếu bảo quản ở nhiệt dộ dưới 25°C hoặc trong vòng 48 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh ở 2°C đến 8 °C. 5. Nếu liều duy tri hảng ngảy thực dùng >50 mg, thi liều thuốc có thể được pha từ lọ 70 mg [theo các bước 2—4 tử mục "Pha chẻ'oỳ'ch truyền 70 mg/m² cho bệnh nhi 10’ 12 tháng tuỏ7 trớ /ẻn (dùng lộ 70 mgl']. Nồng đó cuối cùng của caspofungin trong các lộ 70 mg sau khi pha là 7.2 mglml. c ' Chu ỵkhi gha chêỀ a. Khối thuốc mảu trắng hoặc trắng ngả sẽ tan hoản toản. Lắc nhẹ cho đến khi thu được dung dịch trong suốt. zõ/l \o\ 131 b. Kiểm tra bằng mắt thường dung dịch thuốc đã pha xem có vật lạ hoặc bị biến mảu trong khi pha thuốc vả trước khi truyền. Không được dùng nếu dung dịch bị đục hoặc kẽt tủa. c. CANCIDAS được bảo chế để cung cãp đủ liều ghi trên nhãn (70 mg hoặc 50 mg) khi rút 10 mL khói lọ thuốc. CHỐNG CHỈ ĐỊNH CANCIDAS chống chỉ định dùng cho bệnh nhán quá mẫn với bất kỳ thảnh phần nảo cùa thuốc. THẬN TRỌNG Phản vệ đã được báo cáo trong khi điều trị bằng caspofungin. Nếu điều nảy xảy ra, nên ngưng điều trị bầng caspofungin và thay thế bằng một liệu trình điều trị thích hợp. Các phản ứng dị ứng qua trung gian histamin bao gồm phát ban, phù mặt, phù mạch, ngứa, cảm giác nóng bững hoặc co thắt phế quản cũng được ghi nhận và có thế cần ngưng điều trị vả/hoặc áp dụng một điều trị thích hợp . Có ít dữ liệu cho thấy vai trò cùa caspofungin trên các chùng nấm men không thuộc họ Candida (non-Candida) vả nấm mõc không thuộc họ Aspergillus (non-Aspergi/ius). Hiệu quả cùa caspofungin trên các tác nhân nảy chưa được đảnh giá đầy đù. Dùng đồng thời CANCIDAS với cyclosporine đã được đánh giá ở ngưới iớn tinh nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhản người lớn. Một số người lớn khoẻ mạnh dùng 2 liều 3 mg/kg cyclosporine với caspofungin thấy alanine transaminase (ALT) vả aspartate transaminase (AST) tảng thoáng qua ít hơn hoặc bằng 3 lần giới hạn trên của binh thường (ULN: upper limit of normal) sẽ trở về binh thường khi ngững thuốc điều trị. Trong một nghiên cứu hồi cứu, 40 bệnh nhân dùng CANCIDAS phối hợp với cyclosporine tử 1 đẽn 290 ngảy (trung bình 17,5 ngảy), khỏng thấy có tác dụng ngoại ý nặng trên gan. Những kết quả nảy cho thấy CANCIDAS có thể được dùng cho bệnh nhản đang dùng cyclosporine khi thấy iợi ích iớn hơn nguy cơ. Cần theo dõi chặt chẽ men gan nếu sử dụng đồng thời caspofungin vả cyclosporine trong điều trị. Ở những bệnh nhản người lớn bị suy gan nhẹ vả trung binh, AUC tăng khoảng 20% vả 75% tương ứng. Giảm iiều caspofungin hảng ngảy xuống 35 mg được khuyến cáo cho người lớn bị suy gan trung binh. Không có kinh nghiệm Iảm sảng ở người lớn suy gan nặng hoặc bệnh nhân nhi suy gan ở bất kỳ mửc độ nảo. Với các bệnh nhân suy gan ở mức độ trung bình, mửc độ phơi nhiễm cao hơn có thể xảy ra và caspofungin nèn được sử dụng thặn trọng trên những bệnh nhân nảy (Xem thêm phần Liều /ượng va“ cách dùng, Đặc tinh dược dộng học cùa caspofungin). Thuốc có chửa đường sucrose. Bệnh nhản có các bệnh di truyền hiếm gặp về việc không dung nạp fructose hoặc không đủ men surtase- isomaltase không nên dùng thuốc nảy. DÙNG CHO PHỤ NỮ có THAI 7 1— ? V Khộng có hoặc có it dữ liệu về sử dụng caspofungin trên phụ nữ có thai. CANCIDAS khỏng nên dũng trong thời kỳ có thai trừ khi thật cần thiết. Các nghiện cửu trèn động vặt cho thấy độc tính trong giai đoạn phát triến. Caspofungin được chứng minh là qua hảng rảo nhau thai khi nghiên cứu trèn động vặt. DÙNG CHO PHỤ NỮ CHO CON BÚ Chưa biết casmfungin có được tiẽt vảo sữa mẹ hay khỏng. Các dữ liệu về dược lực học, độc tính trong các nghiền cứu trên động vật cho thấy có sự bải tiết caspofungin qua sữa. Không nèn cho con bú khi sử dụng Cancidas ở thời kì nảy. ẢNH HƯỞNG LÊN KHẢ NĂNG SINH SẢN Caspofungin khỏng ảnh hưởng đẽn khả nảng sinh sản trong các nghiên cữu trên chuột đực và chuột cái. Không có dữ Iìệu lâm sảng báo cáo về ảnh hưởng của caspofungin lẽn khả nảng sinh DÙNG CHO TRẺ EM W Tinh an toản vả hiệu lực cùa CANCIDAS ở bệnh nhi từ 12 tháng đến 17 tuổi được hỗ trợ bời các sản ở người. bằng chững từ những nghiền cứu đầy đủ và có kiểm soát ở người lớn, dữ liệu dược động học của bệnh nhi vả những dữ liệu bổ sung từ những nghiên cứu tiền cữu ở bệnh nhi từ 12 tháng đến 17 tuổi cho những chỉ định sau (xem mục “CHỈ ĐỊNH"): - Điều trị theo kinh nghiệm các trường hợp được cho lả nhiễm nấm ở những bệnh nhản giảm bạch cầu trung tính, sốt. - Điều trị nhiễm nãm Candida huyết vả các bệnh nhiẻm Candida sau: ap-xe trong Ổ bụng, vièm phúc mạc vả nhiễm nấm khoang mảng phổi. CANCIDAS chưa được nghiên cứu trong viêm nội tảm mạc, viẻm xương tủy vả vièm mảng nảo do Candida. - Điều trị nhiễm nấm Cand1dathực quản. - Điều trị nhiềm nấm Aspergừlus xâm lấn ở bệnh nhản kháng trị hoặc không dung nạp với các trị liệu khác (ví dụ: amphotericin B, dạng công thửc lipid của amphotericin B, itraconazole). CANCIDAS chưa được nghiên cứu như lá điều trị khời đầu cho nhiễm nấm Aspergil/us xảm lấn Hiệu quả vả tính an toản của CANCIDAS còn chưa được nghiên cửu đầy đủ trong các thử nghiệm lâm sảng tiền cửu liên quan đến trẻ sơ sinh vả trẻ dưới 12 tháng tuổi. Chưa nghiên cứu CANCIDAS ở các bệnh nhi bị viêm mảng trong tim, viẻm xương tuý vả viẻm mảng não do Candida. CANCIDAS cũng chưa được nghiện cứu Iảm thuốc điều trị khởi đầu cho bệnh nhi bị nhiễm Asperg11/us xâm lấn. TƯỚNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DANG TƯỚNG TÁC THUỐC 8 4\ Những nghiên cưu in vitro cho thấy caspofungin acetate không ức chế enzym nảo trong hệ cytochrom P450 (CYP). Trong những nghiên cứu Iảm sảng, caspofungin không gáy cảm ứng chuyến hoá CYP3A4 của các thuốc khác. Caspofungin khóng phải là chất nền của P- glycoprotein vả là một chất nền kém cho các enzym cytochrom P450. Tuy nhiên, caspofungin đã được chứng minh có tương tảc vời các thuốc khác trong các nghiên cứu về dược lý và lảm sảng (xem dưới đây): Trong 2 nghiên cứu lảm sảng được thực hiện ở người lờn khỏe mạnh, cyciosporine (liều đơn 4 mglkg hoặc 2 liều 3 mg/kg mỗi 12h) lảm tảng AUC cùa caspofungin khoảng 35%. Sự tảng AUC nảy có thể lả do sự hấp thu caspofungin vảo gan giảm. CANCIDAS không Iảm tãng nồng độ cyclosporine trong huyết tương Có sự tảng thoáng qua ALT vả AST gan dưới hoặc bằng 3 lần mức giới hạn trên khi dùng đồng thời CANCIDAS vả cyclosporine và trở về binh thường khi ngưng các thuốc nảy. Trong một nghiên cửu hồi cứu, 40 bệnh nhản điều trị bằng CANCIDAS vả/hoặc cyclosporine từ 1 đến 290 ngảy (trung binh 17.5 ngảy), không thấy có tác dụng ngoại ỷ nặng trẽn gan (xem mục "THẬN TRỌNG"). Cần theo dõi chặt chẽ men gan nếu sử dụng đồng thời caspofungin vả cyclosporine trong điều trị. Ở người lớn tình nguyện khoẻ mạnh. CANCIDAS Iảm giảm khoảng 26% nồng độ đáy cùa tacrolimus trong máu. Đõi với bệnh nhản dùng cả 2 thuốc, việc theo dõi nồng độ trong máu cùa tacrolimus và điều chỉnh liều tacrolimus thich hợp lả bắt buộc. Nghiên cứu iâm sảng ở người tình nguyện trường thảnh khỏe mạnh cho thấy dược động học cùa caspofungin không thay đồi đến mửc ảnh hưởng trên lâm sảng cùa itraconazole, amphotericin B, mycophenolate, neltinavir, hoặc tacrolimus. Caspofungin không ảnh hưởng đến dược động học của amphotericin B, itraconazole, rifampicin hoặc mycophenolate mofetil. Mặc dù dữ liệu an toản còn hạn chế, tuy nhiên không cần các thận trọng đặc biệt khi amphotericin B, itraconazole, neltinavir hoặc mycophenolate mofetil được dùng chung vời caspofungin. Rifampicin Iảm tảng 60% diện tích dưới đường cong (AUC) và 170% nồng độ đáy của caspofungin ở ngảy đầu tiền dùng đồng thời khi cả 2 thuốc được bắt đầu dùng cũng với nhau trèn người lớn tinh nguyện khỏe mạnh. Nồng độ đáy của caspofungin giảm dần trong những ngảy điều trị tiếp theo. Sau khi dùng rifampicin hai tuần đã có ảnh hướng hạn chế trẻn AUC, nhưng các nồng độ đáy thấp hơn so với các đối tượng người lớn sử dụng casọofungin dơn trị liệu 30%. Cơ chế cùa sự tương tác có thể lả do sự ức chế ban đầu vả cảm ửng tiếp theo của protein vặn chuyến. Một hiệu ửng tương tự có thể xảy ra đối với các thuốc khác gây cảm ửng trèn enzym chuyển hóa. Dữ liệu hạn chế từ các nghiên cửu dược động học quần thể cho thẩy rằng sữ dụng đồng thời caspofungin với các thuốc gây cảm ứng như efavirenz, nevirapine, rifampicin, dexamethasone. phenytoin, carbamazepine có thể dẳn đến giảm AUC của 9 súẦn, c caspofungin. Khi sử dụng đồng thời caspofungin với các thuốc gáy cảm ứng enzyme chuyển hóa nện tảng liều hảng ngảy cùa caspofungin lện 70mg ở người lớn theo sau liều nạp ban đầu lả 70mg (Xem phần Liều lượng va“ cách dùng). Tất cả các nghiền cứu trện người lờn về tương tác thuõc-thuô'c mô tả ở trện được thực hiện tại tiều caspofungin hảng ngảy 50mg hoặc 70 mg. Sự tương tác thuốc ở liều caspofungin cao hơn với các thuốc khác chưa được nghiện cửu chinh thức. Ở các bệnh nhi, kết quả từ những phán tich hồi quy các số liệu dược động học cho thấy dùng phối hợp dexamethasone với CANCIDAS có thể gảy giảm có ý nghĩa Iảm sảng nồng độ đáy cùa caspofungin. Những kết quả nảy chỉ ra rằng, các bệnh nhi củng có sự giảm tương tự như người lờn khi có các chất gảy cảm ứng. Khi CANCIDAS dùng phối hợp với các chất gáy cảm ứng sự thanh thải thuốc như rifampin, efavirenz. nevirapin. phenytoin, dexamethason, hoặc carbamazepin cho bệnh nhi, dùng liều hảng ngảy CANCIDAS lả 70 mglm² (khỏng vượt quá liều TÁC DỤNG TRÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY Chưa có ơơ liệu về ảnh hướng đẽn khả nảng lái xe và vận hảnh máy khi dùng CANCIDAS. TAC DỤNG NGOẠI Ý thực dùng hảng ngảy 70 mg) nên được xem xét. Các phản ửng quá mẫn (phản vệ vả phản ưng qua trung gian histamin) đă được báo cáo (xem phần Thận trọng). Phù phổi, hội chứng suy hô hấp ở người lớn (ARDS) và thâm nhiễm thấy trên X-quang cũng đã được báo cáo ở bệnh nhán nhiễm aspergillus xâm lấn. ẽfflffl Trong các nghiên cứu lâm sảng, 1865 người lớn dùng đơn liều hoặc nhiều liều CANCIDAS: 564 bệnh nhảm sốt, giảm bạch cầu trung tính (nghiên cứu điều trị theo kinh nghiệm), 382 bệnh nhân nhiễm nấm Candida xâm lấn, 297 bệnh nhân nhiễm nấm Candida khu trú vệ 394 ngưới trong nghiên cứu giai đoạn I. Trong nghiên cưu điều trị theo kinh nghiệm, bệnh nhân dùng hoá trị liệu cho các trường hợp ác tính hoặc ghép tế bảo gốc tạo máu (bao gồm 39 trường hợp dị ghép). Trong các nghiên cữu có liện quan đến bệnh nhân bị nhiễm nấm Candida, đa số bệnh nhản nhiễm Canotda xám lấn có các bệnh nền nặng (như bệnh ác tính về huyết học hoặc bệnh ác tính khác, vừa trải qua phẫu thuật lớn, HIV), cần dùng nhiều biện pháp y học đồng thời. Bệnh nhản nhiễm nấm Asperg11/us trong nghiên cứu khỏng so sánh, thường ở tinh trạng bệnh nặng (như ghép tế bảo gõc tuỳ xương hoặc ngoại vi, nhiễm nấm huyết ác tính, u rắn hoặc ghép cơ quan) đòi hỏi nhiều iiệu pháp y học đồng thời. 10 . 0…\ l.c' Viềm tĩnh mạch lả một phản ửng ngoại ý tại nơi tiêm thường được báo cáo ở tất cả các nhóm bệnh nhản. Các phản ửng tại chỗ khác bao gồm ban đò, đaulnhạy đau, ngứa, tiết dịch, và cảm giác bòng. Những bất thường về lâm sảng hoặc xét nghiệm được báo cáo ở tất cả các bệnh nhân người lớn điều trị vời CANCIDAS (tổng cộng 1780) thường nhẹ và hiếm khi phải ngừng thuốc. Các phản ửng ngoại ý như sau đã được báo cáo: [rái 1hườnggạ'p (a 10%), 1hườnggặp(è 1% - <10%), it gặp (0, 1 % - < 1%)] Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Thướng gặp: giảm hemoglobin, giảm hematocrit, giảm số lượng bạch cầu. Ít gặp: thiếu máu, giảm tiểu cầu, rõi loạn đông máu, suy giảm bạch cầu, tảng bạch cầu ưa Ổ, eosin, giảm] tảng tiểu cầu, giảm số lượng bạch cầu lympho, tăng số lượng bạch cầu, giảm bạch Jĩ cầu trung tinh. D. Rôì' loạn chuyển hóa & dinh dưỡng: ộ/ m Thường gặp: hạ kali máu ì 11 gập:quá tải dịch, hạ magiè máu, chán ản, mất cân bằng điện giải, tảng/ hạ can-xi máu, nhiễm toan chuyển hóa. Rô?“ loạn tám thăn: |igậprlo âu, mẩt phương hướng, mãt ngủ. Rõĩ loạn hệ 1hăn kỉnh: Thướng gập: nhức đầu 11 gặp: chóng mặt, loạn vị giác, dị cảm, ngủ gả, run, giảm cảm giác `. Rối Ioạn vẽ măt: |Ìgặp:vảng mắt, nhìn mờ, phù mi, chảy nước mắt. Rõi/oạn tim: J 11 gập:đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, Ioạn nhịp, rung nhĩ, suy tim sung huyết Rối loạn mạch: Thường gặp: viêm tĩnh mạch. 11 gặvaiệm tĩnh mạch huyết khối, cơn nóng bừng mặt, đỏ mặt, tảng huyết áp, hạ huyết áp. Rôi loạn hô hấp, lõng ngực. tmng thất: Thướng gặp: khó thở 11 Ít gặp: sung huyết mũi, đau họng-thanh quản, thở nhanh, co thắt phế quản, ho. khó thở kịch phát về đệm, hạ oxy máu, ran phổi. khờ khè. Rối loạn tỉẻu hóa: Thướng gặp: buồn nôn, tiều chảy, nôn mừa Ít gập đau bụng, đau bụng trẻn, khô miệng, khó tiêu, chướng bụng, ừ dịch trong 6 bụng, táo bón, khó nuốt. đầy hơi. Rôĩ loạn gan mặt: Thường gặp: tảng các chỉ số về gan (alanine aminotransferase (ALT). aspartate aminotransferase (AST), phOSphatase kiềm, bilirubin kết hợp, biiirubin máu). 1! gặp ứ mặt, gan to, tăng bilirubin máu, vảng da, bất thường chừc nảng gan, nhiễm độc gan, rõi Ioạn chừc nảng gan. RóÝloạn da & mỏ dum" da: Qv Thườnggạ'p: phát ban, ngửa, ban đỏ, tảng tiết mồ hôi. Ít gặp: hồng ban đa dạng, ban dảt, ban dát- sẩn, mẩn ngứa, mảy đay, viêm da dị ứng, ngứa toản thân, ban đỏ, ban đỏ toản thân, ban dạng sởi, sang thương da. Rô7 loạn cơxutmg & mô liên kết: Thường gặp: đau khớp Ítgặp:đau lưng, đau đầu chi, đau xương, yếu cơ, đau cơ. Ro'ĩ loạn thận, tiết niệu: Íigạ'pxsuy thận, suy thận cấp Rô?“ loạn chung và tại not“ tiêm ửuyẽn: Thươ'ng gặp: sốt, ớn lạnh, ngứa nơi tiêm truyền. Ít gặpxđau, đau tại vị trí đặt catheter, mệt mòi, cảm giác lạnh] nóng, chai vùng tiêm truyền; đau— sưng nề-vièm tĩnh mạch-ban đó vị trí tiêm truyền, phù ngoại biên, nhạy đau, khó chịu vùng ngực, dau ngực, phù mặt, cảm giác thay đồi thản nhiệt, chai cứng. thoát mạch vị trí tiềm; đau rát-ngứa-mảy đay-phù vùng tiêm, khó chịu, phù. Trong các nghiên cứu: Thướng gập: hạ kali máu, giảm albumin máu 11 gặp: tảng creatinin máu, có hồng cầu trong nước tiếu, giảm protein toản phần, protein niệu, kéo dải/giảm thời gian prothrobin, tảng] hạ natri máu, tảng] hạ canxi máu, tảngi hạ clo máu, tảng đường huyết, hạ magiè máu, tảng/ hạ phospho máu, tảng ure máu, tảng gamma- 12 ,; ỉ: ẫ 1" 11 11… 1 Ặ`Vn. glutamyltransferase, kéo dải thời gian thromboplastin hoạt hóa, hạ bicarbonate máu, tảng kali máu, tăng huyết áp, giảm acid uric máu, xuất hiện máu trong nước tiếu, bất thường ám phế bảo, giám CO; máu, tảng nồng độ các thuốc ức chế miễn dịch, tảng INR, trụ niệu, bạch cầu trong nước tiểu, tăng pH nước tiếu. Caspofungin cũng đã được đánh giá ở liều 150 mg mỗi ngảy (đẽn 51 ngảy) trèn 100 bệnh nhân (xem phần dược lực học). Nghiền cứu so sánh caspofungin 50 mg mỗi ngảy (theo sau liều nạp 70 mg ngảy 1) với 150 mg mỗi ngảy trong điều trị nhiễm candida xâm lấn. Trong nhóm bệnh nhân nảy, tính an toản của caspofungin ở liều cao hơn tương tự nhóm bệnh nhân đùng liều 50 mglngảy. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng ngoại ý nghiêm trọng liên quan đến thuốc, hoặc phản ửng ngoại ý Iièn quan đến thuốc cần phải ngưng caspofungin là tương đương giữa 2 nhóm nghiên cứu. \. Bênh nhi: ẫÌ/ Dữ liệu từ 5 nghỉên cứu lâm sảng thực hiện trèn 171 bệnh nhi dùng caspofungin đả chửng tỏ tỷ lệ gặp tác dụng ngoại ý (26,3%; 95% CI -19,9, 33,6) lá không xấu hơn so với báo cáo ở người lớn (43,1%; 95% Cl -40,0, 46,2). Tuy nhiên, đặc điểm về các tác dụng ngoại ý gặp ở trẻ em có khác so với người lớn; các tác dụng ngoại ý thường gặp nhất trên Iảm sảng ở bệnh nhi điều trị với caspofungin lả sốt (11,7%), nổi ban (4,7%) vả đau đầu (2,9%). Các tác dụng ngoại ý như sau đã được bảo cáo: [fẩĨ thường gặp (2 10 %), thướng gặp (2 1 % - <10%)] Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Thưởng gặthảng bạch cầu ưa acid Rõĩ loạn hệ thăn kinh: Thường gặp: nhức đầu Rõĩ laạn tim: Thướng gặp: nhịp nhanh Róĩloạn mạdz: Thướng gặp: đó mặt, hạ huyết áp Rối loạn gan mật: 1 Thướng gập:tăng men gan (AST, ALT) Rô? loạn da và mỏ dub't' da: Thưởng gặp: nổi ban, ngứa z "Ổ-Ễ’ 1:1 \\ \ Rối loạn chung và tại noi tiêm truyền: Rất 1hu’ờng gập: sốt Thưởng gập: ờn lạnh, đau vùng đặt catheter Trong các nghiên cúu: Thưởng gặp: hạ kali máu, hạ magiè máu, tảng đường huyết. hại tảng phospho máu Kinh nghiệm hậu mải Các biến cố ngoại ý sau đã được báo cáo: Rấ/oạn gan mật Rõi Ioạn chửc nảng gan Rôĩ loạn chung vá tại noitiêm truyền: Sưng vả phù ngoại biên Nghiên cửu: tảng canxi máu ỄX/ HẢY BÁO NGAY CHO BÁC sĩ HOẶC DƯỢC sĩ CÙA BAN VỀ BẤT KÝ cAc PHẢN ỨNG NGOẠI Ý NÀY HOẶC BẤT KÝ TRIỆU CHỨNG BẤT THƯỞNG NÀO KHÁC. Tinh an toản và hiệu quả cùa chế độ đa liều lên đến 150 mg mỗi ngảy (trong khoảng từ 1-51 ngảy; trung binh 14 ngáy) đã được nghiền cửu trẻn 100 bệnh nhân người lớn bị nhiễm nấm candida xâm lãn. CANCIDAS nói chung dung nạp tốt ở nhóm bệnh nhân được dùng liều cao; tuy nhiên, hiệu quả điều trị trèn bệnh nhân dùng CANCIDAS liều cao tương tự như những bệnh nhân được điều trị với liều CANCIDAS 50mg mỗi ngảy. ĐẶC TÍNH DUỢC LỰC HỌC Ho trị liệu: kháng nấm dùng đường toản thân, mã ATC: JO2AXO4 Caspofungin acetate là một hợp chất lipopeptide bán tổng hợp (echinocandin) được tổng hợp từ một sản phẩm lèn men của Giarea lozoyensis. Caspofungin acetate ức chế sự tổng hợp (3 (1,3)-D-glucan, lả thảnh phần cõi yếu của vách tế bảo cùa nhiều Ioại nấm men & nấm sợi. B (1,3)Đ-glucan không hiện hữu ở tế bảo của động vặt có vũ. Hoạt tinh diệt nấm của caspofungin đã được chứng minh đối với nẩm men Candida. Các nghiện cửu in viiro và in vivo cho thẩy năm Asperg11/us khi tiếp xúc vởi caspofungin dẫn đến việc ly giải và chết các ngọn nấm và những điểm phân nhánh, nấy chồi của sợi nấm. Hoạt tinh in viiro của Caspofungin đối với các chùng Aspergillus [Aspergillus fumigaius (N = 75), Aspergứlus Ữavus (N = 111), Aspergxilus niger(N = 31 ), Aspergillus nidulans (N = 8), Aspergillus terreus (N = 52), và Asperg11/us candidus (N = 3)]. Caspofungin cũng có hoạt tinh in vitro chõng lại các chủng Candida [Candida a/bicans (N = 1.032), Candida dub/1hxềnsis (N = 100), Candida g1abrata (N = 151 ), Candida gUJi/Jermondii(N = 67), Candida kelỳr(N = 62), Candida krusei (N = 147), Candida lipoMica (N = 20), Candida lusilaniae (N = 80), Candida parapsi/osrls (N = 215), 14 ~ cser …x'=' '? Cand/da rugosa (N = 1), vé Candida tropicalis (N = 258)], bao gồm cả các chủng đa kháng mang gen đột biến và các chũng vi nấm đề kháng tự nhièn hoặc mắc phải vời fluconazole, amphotericin B, vả 5-flucytosine. Test nhạy cảm dược thực hiện theo hướng dẫn cũa Viện Tiẻu chuẩn Lâm sảng vả Xét nghiệm (CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute), mả trước dây lả Uỷ ban Quốc gia các Tiêu chuẩn Xét nghiệm lâm sảng (NCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards) iả phương pháp M38-A2 (cho các loấi Asperg17/us) về phương pháp M27-A3 (cho các loải Cand1da). Chuẩn hóa kỹ thuật test nhạy cảm đã được thiết lập cho nấm men bởi EUCAST. Tuy nhièn, điểm gảy nhạy cảm cùa caspofungin vẫn chưa được EUCAST thông qua. Các chùng phân lặp Cand1da giảm nhạy cảm với caspofungin đã được xác nhặn trèn một số ít bệnh nhấn trong quá trinh điều trị [MIC đõi với caspofungin > 2 mglL (tăng MIC 4 - 30 lần) đã được báo cáo (sử dụng kỹ thuật chuẩn hóa MIC được chấp thuận bởi CLSI)]. Cơ chế đề kháng được xác định lả do đột biến gen FKS1/FKS2. Những ca nảy có kết cục lâm sảng xấu. Phát sinh đề kháng in vilro với caspofungin của Aspergil/us cũng được xác nhận. Với kinh nghiệm Iảm sảng còn hạn chế, sự đề kháng với caspofungin trên bệnh nhân nhiễm aspergillus xâm lấn đã được ghi nhặn. Cơ chế cùa đề kháng chưa được thiết lặp. Tỷ lệ đề kháng với caspofungin của các chủng Cand/da vả Aspergtilus được phân lập trên lâm sảng tương đối hiếm. Nhiễm Candea xám lấn ơ'Bệnh nhán Người lởn. 239 bệnh nhân được đưa vảo nghiên cửầiịn đầu nhằm so sánh giữa caspofungin vả amphotericin B trong điều trị nhiễm candida xâm iấn; 24 bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân, chẩn đoản thường nhất lả nhiễm Candea máu (77 %, n=186) vả vièm phúc mạc Candida (8 %, n=19); những bệnh nhân bị viêm nội tâm mạc, việm tủy xương, hoặc viêm mấng não do Candida được loại ra khỏi nghiên cứu. Caspofungin 50 mg ngảy 1 lần theo sau liều nạp 70 mg ngảy đầu; còn amphotericin B được cho ở liều 0,6 — 0,7 mgikg/ngảy trèn bệnh nhân không bị giảm bạch cầu hạt hoặc 0,7 = 1,0 mg/kgingảy trèn bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt. Thời gian điều trị (đường tĩnh mạch) trung bình là 11,9 ngảy (thay đổi từ 1 đến 28 ngảy). Đáp ứng tốt đòi hòi có cải thiện triệu chứng Iảm sảng vả vi sinh không còn nhiễm Candida. 224 bệnh nhân được đưa vảo phân tích hiệu quả ban đầu (phân tich MITT) về đáp ửng điều trị vấo thời điếm cuối cùa điều trị dường tĩnh mạch; tỷ lệ đáp ứng với nhiềm Candida xâm lấn là so sánh được giữa caspofungin [73 % (801109)] vá amphotericin B [62 % (711115)] [% độ chênh 12,7 (95,6 % KTC -0,7, 26,0)]. Trong số bệnh nhân bị nhiễm Candida máu, tỷ lệ đáp ửng tại cuối giai đoạn điều trị tinh mạch lả so sánh được với caspofungin (72 % (66192)] vả amphotericin B [63 % (59194)] [% độ chẽnh 10,0 (95,0 % KTC -4,5, 24,5)l. Dữ liệu trèn những bệnh nhân có vị trí nhiẻm ngoải đường máu lả giới hạn. Tỷ lệ đáp ứng trèn bệnh nhán giảm bạch cầu hạt lả 7114 (50 %) trong nhóm caspofungin và 4110 (40 %) trong nhóm 15 my \ amphotericin B. Những dữ liệu hạn chế nảy được hậu thuần bởi kết quả cùa nghiên cứu điều trị theo kinh nghiệm. Trong nghiên cứu thứ hai, bệnh nhân nhiễm candea xấm lấn được điều trị caspofungin 50 mglngảy (theo sau liều nạp 70mg ở Ngảy 1) hoặc caspofungin liều 150 mg/ngảy (xem phần Tác dụng ngoại ỷ). Trong nghiên cứu nấy, liều caspofungin được truyền trong 2 giờ (thay vi truyền 1 giờ như thông lệ). Nghiên cứu loại trừ các bệnh nhản nghi ngờ viêm nội tám mạc, viêm mảng não hoặc viêm tùy xương do Candidaz và vi là nghiên cửu điều trị ban đầu, nèn những bệnh nhản kháng trị bởi các thuốc kháng nấm trước đó cũng được Ioại ra khỏi nghiên cửu. SỐ lượng bệnh nhản giảm bạch cầu hạt trong nghiên cửu nảy củng hạn chế (8,0%). Tính hiệu quả là một tiêu chỉ phụ trong nghiên cứu nảy. Các bệnh nhân nảo đáp ửng tiêu chuẩn chọn vảo vả đã nhận trèn 1 liều caspofungin dược đưa vảo phân tich hiệu quả. Tỷ lệ đáp ứng toản bộ ở cuối giai đoạn điều trị lả tương tư giữa 2 nhóm: 72 % (731102) và 78 % (74195) iần lượt cho caspofungin 50-mg vả 150—mg mỗi ngảy [độ chẻnh 6.3 % (95 % KTC -5,9, 18,4)l. Nhiễm Aspergi/lus xâm lấn trẻn Bệnh nhân Người lớn 69 bệnh nhân (tuổi 18-80) nhiễm aspergi/lus xảm lấn được đưa vảo nghiên cửu mở, không so sánh để đánh giá tính an toản, độ dung nạp, vả hiệu quả của caspofungin. Bệnh nhán hoặc iả kháng trị (bệnh diễn tiến nặng hoặc khỏng cải thiện với các thuốc khảng nấm khác đã được cho trong it nhất 7 ngảy) (84 % trong tổng số bệnh nhản được đưa vảo nghiên cữu) hoặc bệnh nhản bất dung nạp (16 % số bệnh nhản nghiên cứu) với các liệu pháp kháng nấm chuẩn khác. Đa số bệnh nhân có bệnh nền [bệnh mảu ác tính (N = 24), ghép tùy dị sinh hoặc ghép tế bảo gõc (N = 18), ghép cơ quan (N = 8), bướu dặc (N = 3), hoặc Các bệnh lý khác (N = 10)]. Các định nghĩa chặt chẽ, dựa theo Tiêu Chuẩn Nhóm Nghiên Cửu Nấm, được dùng để chấn đoán asperg11/us xảm lấn và đáp ửng điều trị (đáp ưng tốt cần có cải thiện rõ các dãu hiệu và triệu chứng trên lâm sảng vả X-quang). Thời gian điều trị trung binh lả 33.7 ngấy (thay đổi từ 1 đến 162 ngảy). Một hội đồng chuyên gia độc iập đã xác nhặn rằng 41 % (26163) bệnh nhản được điều trị ít nhất 1 iiều ca5pofungin lá có đáp ứng tốt. Đối với những bệnh nhân được điều trị hơn 7 ngảy với caspofungin có đáp ưng tốt lả 50% (26152). Tỷ lệ đáp ứng trên những bệnh nhân kháng trị hoặc bất dung nạp với các thuốc kháng nấm trước đó lần lượt là 36 % (19153) vả 70 % (7110). Mặc dù liều của các thuốc kháng nấm trườc đó trèn 5 bệnh nhân kháng trị là thấp hơn so với liều thòng thường trong điều trị a5pefglilus xâm lấn, tỷ lệ đáp ứng với điều trị bằng caspofungin lả tương tự trên những bệnh nhân nảy so với những bệnh nhân kháng trị cờn lại (215 so với 17148). Tỷ lệ đáp ứng trên những bệnh nhân có bệnh phổi vả ngoải phổi lần lượt là 47 % (21/45) và 28 % (5118). Trong số bệnh nhân có bệnh ngoải phổi, 2 trong số 8 bệnh nhân cũng được xác định hoặc nghi ngờ có tổn thương thần kinh trung ương cũng có đáp ứng tốt. 16 Điều trị Kinh nghiệm trong sổ! g1ãm bạch cău ớbộnh nhán ngườ lớn Trong tổng số 1111 bệnh nhân với sốt kéo đải vá giảm bạch cầu được đưa vảo nghiên cứu vả được điều trị hoặc với caspofungin 50 mg một lần mỗi ngảy theo sau liều nạp 70 mg ngảy đầu hoặc với liposomal amphotericin B 3,0 mg/kg/ngảy. Những bệnh nhân thuộc diện nghiên cứu lá đã được hóa trị cho bệnh ác tinh hoặc đã trải qua ghép tế báo gõc tạo máu, và có giảm bạch cầu hạt (< 500 bạch cầulmm3 trong 96 giờ) vả sốt (>38°C) mã không đáp ứng với điều trị kháng sinh toản thân 2 96 giờ. Bệnh nhản được điều trị đến 72 giờ sau khi triệu chững giảm bạch cầu cải thiện, với thời lượng tối đa là 28 ngảy. Tuy nhiên, những bệnh nhân đã xác định được lả nhiễm nấm có thể được điều trị lấu hơn. Nếu thuốc được dung nạp tốt nhưng bệnh nhản vẫn sốt kéo dấi và diễn biến lấm sảng xấu sau 5 ngảy điều trị, liều của các thuốc nghiên cứu được tảng lên 70 mglngấy cho caspofungin (13,3 % bệnh nhản) hay táng lẻn 5,0 mglkg/ngảy cho liposomal amphotericin B (14,3 % bệnh nhân). Có 1095 bệnh nhản được bao gồm trong phân tich hiệu quả theo tiêu chuẩn Chủ Đích Điều Trị Sửa đổi (Modified Intention-To-Treat—MITT) của đáp ứng tốt toán bộ: caspofungin (33,9 %) có hiệu quả tương đương liposomal amphotericin B (33,7 %) [% độ chênh 0,2 (95,2 % KTC - 5,6, 6,0)]. Một đáp ửng tốt toản bộ đòi hòi thỏa mản 1 trong 5 tiêu chuẩn: (1) điều trị thảnh công với bất kỳ nhiễm vi nấm nấc [caspofungin 51,9 % (14127), tiposomal amphotericin B 25,9 % (7127)], (2) không bùng phát nhiềm nấm trong quá trinh điều trị hoặc trong 7 ngảy sau khi hoản tất liệu trình điều trị [caspofungin 94,8 % (5271556). liposomal amphotericin 8 95.5 % (5151539)], (3) bệnh nhân sống 7 ngảy sau khi hoản thảnh liệu trinh điều trị [caspofungin 92.6 % (5151556), liposomal amphotericin B 892 % (4811539)], (4) không buộc phải ngưng điều trị vì độc tính của thuốc hay điều trị khóng hiệu quả [caspofungin 89.7 % (4991556), liposomal amphotericin B 85.5 % (4611539)]. vả (S) hết sốt trong giai đoạn còn giảm bạch cầu hạt [caspofungin 41.2 % (2291556), liposomal amphotericin B 41,4 % (2231539)]. Tỷ lệ đáp ửng với caspofungin vả liposomal amphotericin B trong các bệnh nhiễm nền gáy bời Aspergil/uslần lượt lả 41,7 % (5112) và 8.3 % (1112), và do Candidalả 66.7 % (8112) và 41,7 % (5112) Bệnh nhân trong nhóm điều trị với caspofungin bị bùng phát do các chủng nấm men nấm mốc không thường gặp như: ĩn'chosporon species (1), Fusarium species (1), Mucorspecies (1), vả Rhizopus species (1). V Bệnh nhi % Tính hiệu quả và an toản cũa casọotungin đă được đánh giá trèn bệnh nhi từ 3 tháng đẽn 17 tuổi, trong 2 nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm. Thiết kế nghiên cứu, tiêu chuẩn chấn đoán, tiêu chí đánh giá tính hiệu quả tương tự như các nghiện cứu ở người iớn (xem phần Đậc tỉnh dược lực học). o.\ Ăc Nghiên cưu đầu tiên điều trị kinh nghiệm trện bệnh nhi sốt giảm bạch cầu hạt; gồm 82 bệnh nhân từ 2 đến 17 tuổi, lả nghiên cữu ngầu nhiện, mù đỏi, so sánh caspofungin 50 mglm² truyền tinh mạch mỗi ngảy 1 lần theo sau iiều nạp 70 mglm² ngảy dầu (không quá 70 mg/ngảy) với liposomal amphotericin B 3 mgikg truyền tĩnh mạch mỗi ngảy (tỷ lệ 2:1; 56 bệnh nhản với caspofungin, 26 bệnh nhân với liposomal amphotericin B). Tỷ lệ thảnh công toản bộ trong kết quả phân tích MITT, điều chinh theo phản tầng nguy cơ, như sau: 46,6 % (26156) cho ca3pofungin vả 32,2 % (8125) cho liposomal amphotericin B. Nghiền cửu thứ hai lá nghiên cửu tiến cứu, mở, không so sánh nhằm đánh giá tính an toản vả hiệu quả của caspofungin trên bệnh nhỉ (6 tháng đẽn 17 tuô'i) bị nhiễm candida xâm lấn, candida thực quản và aspergillus xảm lấn (như là điều trị cứu vản). 49 bệnh nhản được đưa vảo nghiện cừu vệ được cho caspofungin 50 mglm² truyền tĩnh mạch ngảy 1 lần theo sau liều nạp 70 mglm² ngảy đều (không quá 70 mglngảy), có 48 bệnh nhân được phản tich MITT. Trong số nấy, 37 bị nhiễm cancúda xâm lấn, 10 bị nhiễm asperg11/us xâm lấn, và 1 bệnh nhân bị candida thực quản. Tỷ lệ đáp ứng, theo chẩn đoán, tại thời điểm kết thúc điều trị vời phản tích MITT lá như sau: 81 % (30/37) với candida xâm lấn, 50 % (511 0) với aspergillus xâm lấn, và 100 % (111) với nhiễm candidathực quản. ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Phán bố Capofungin được gắn kết cao với albumin. Phần caspofungin tự do thay đổi từ 3,5% ở người tinh nguyện khỏe mạnh tới 7,6% ở bệnh nhân bị nhiễm candida xâm lấn. Sự phản bõ đóng vai trò nổi bật trong dược động học của caspofungin trong huyết tương và tả bước kiếm soát tốc độ ở cả 2 thì phân bố alpha vả beta. Sự phân bố vảo các mô đạt đinh ở 1,5 đến 2 ngảy sau khi dùng thuốc khi 92% liều dùng được phân bố vảo các mô. Điều nảy cho thấy chỉ có một phần rất nhỏ caSpofungin quay trở lại huyết tương dưới dạng không dồi khi đã phản bõ vảo mộ cơ thể. Do đó sự thải trừ xảy ra khi có sự mẩt cân bằng về phản bõ vả thể tích phân bố ước tinh thật của caspofungin trong cơ thể hiện nay chưa thực hiện được. Chuyền hóa: Ể1/ Caspofungin trải qua tình trạng thoái biến tự nhiện tạo thảnh một hợp chất vòng mở. Thêm vảo đó lá sự thủy phân chuỗi peptid và quá trinh N - acetyl. Hai dạng chuyến hóa trung gian, được hình thảnh trong quá trinh thoái biến thảnh hợp chất vòng mờ, dẫn đến một dạng liên kết vởi protein huyết tương ở mức độ thẩp, khỏng đảo ngược cùa caspofungin. Nghiền cửu in viiro cho thấy caspofungin khỏng phải là một chất ức chế men cytochrome P450 1A2, 2A6, 209, 2019, 2D6 hoặc 3A4. Trong các nghiên cứu lâm sảng, caspofungin khỏng gảy 18 < ra hoặc ửc chế sự chuyến hóa qua CYP3A4 của các thuốc khác. Caspofungin không phải lả một cơ chất cho P-glycoprotein vả iả một cơ chất kém cho các men cytochrome P450. ThảẬĩĩ Sự thải trừ caspofungin khỏi huyết tương thường chặm với độ thanh lọc từ 10 -12 mi/phút. Nồng độ của caspofungin trong huyết tương giảm theo hình thửc nhiều giai đoạn theo sau các lần truyền tĩnh mạch 1giờ với liều duy nhất. Một giai đoạn alpha ngắn xảy ra ngay sau khi truyền, tiếp theo đó là giai đoạn beta với thời gian bán thải từ 9-11giớ. Giai đoạn gamma cũng xảy ra với thời gian bán thải lả 45 giớ. Sự phân bộ chữ không phải sự thải trừ hoặc chuyến hóa lả cơ chế chi phối ảnh hưởng đến sự thanh thải của caspofungin trong huyết tương. Khoảng 75% liều đánh dấu phóng xạ được phải hiện trong 27 ngảy: 41% trong nước tiếu vả 34% trong phản. Có rất it sự bải tiết hoặc biến đổi sinh học của caspofungin trong 30 giờ đầu tiên sau khi dùng. Bải xuất chặm và thời gian bán hủy ghi nhận bằng phương pháp phóng xạ lả từ 12-15 ngảy. Một lượng nhỏ caspofungin được bải tiết qua nước tiếu ở dạng không đổi (1,4% iiều dùng). Caspofungin thế hiện đặc tính dược động học phi tuyến tính mức độ vừa phải với sự tich lũy gia tảng khi liều dược tảng Ièn và phụ thuộc liều theo thời gian để đạt được trạng thái ổn định khi dùng nhiều liều. Nhóm bẻnh nhân đăc biềt: Sự phơi nhiễm caspofungin tảng lẻn đã được ghi nhặn ở bệnh nhản người lớn có suy thặn và suy gan ở mức độ nhẹ, ở phụ nữ vả người cao tuổi. Nhin chung sự gia tảng là vừa phải vả không lởn đến mức cần thiết phải chinh liều ở các đối tượng nảy. Đối với các bệnh nhân người lớn có mức suy gan vừa hoặc các bệnh nhân thừa cân, một sự điều chinh liều lả cần thiết (xem bên dưới). Cán náng. Cản nặng đã được xác định lá có ảnh hưởng đẽn dược động học của caspofungin khi phân tích dược động học quần thể ở những bệnh nhản người lớn nhiễm nấm candida. Nồng độ huyết tương của caspofungin giảm khi cản nặng tảng. Phơi nhiễm trung binh ở bệnh nhân người lờn có cân nặng 80 kg được dự đoán sẽ thấp hơn 23% so với bệnh nhân người lớn có cấn nặng iả 60 kg (xem phần Liêu lượng vá cách dùng). Ả\/ Suỵ gan:Ở những bệnh nhân người lớn bị suy gan nhẹ và trung binh, AUC tảng khoảng 20% vả 75% tương ứng. Không có kinh nghiệm lâm sảng ở bệnh nhân người lớn suy gan nặng và bệnh nhi suy gan ở bất kỳ mức độ nảo. Trong một nghiền cứu đa iiều, giảm liều dùng hảng ngảy còn 35 mg ở những bệnh nhân người lớn có suy gan trung binh đã cho thấy đạt được nồng độ AUC tương đương với nồng độ đạt được ở các dõi tượng người lớn có chừc nảng gan binh thường với iiều điều trị tiều chuẩn (xem phần Liêu lượng và cách dùng). 19 ì…u … 'l'l_ — _ ` iiti Suỵ thán:Trong một nghiên cừu iâm sảng liều đơn 70 mg, dược động học cùa caspofungin lả tương tự nhau ở nhóm tình nguyện người lớn suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine 50-80 mllphút) và nhóm chững. Trường hợp suy thặn vừa (độ thanh thải creatinine 31—49m11phút) vá nặng (độ thanh thải creatinine 5-30mllphút), rất nặng (độ thanh thải creatinine <10ml/phút vả phụ thuộc lọc máu), có sự gia tảng vừa phải nồng dộ cùa caspofungin (từ 30% đẽn 49% đối với AUC). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân người lởn nhiễm candea xâm lấn, candida thực quản, hoặc Nhiềm aspergillus xâm lấn được điều trị đa liều hảng ngảy với caspofungin 50mg, khỏng có ảnh hướng đáng kể cùa suy thặn từ nhẹ đến mừc tiến triến trẻn nồng độ caspofungin. Khỏng cần thiết phải chinh liều trèn bệnh nhân suy thặn. Caspofungin không bị thấm phân, do đó không cần thiết phải thêm liều sau khi chạy thận nhản tạo. Glới 11th Nồng độ caspofungin huyết tương trung bình ở phụ nữ cao hơn ở nam giới 17-38%. Người gia“: cc sự gia tảng vừa phải AUC (28%) và cm… (32%) đã được quan sát thấy ở đối tượng bệnh nhân nam lờn tuổi so với bệnh nhản nam trẻ tuổi. Ở những bệnh nhân được điều trị theo kinh nghiệm hoặc những người đã xác định nhiễm candida xâm lấn, các ảnh hướng nhỏ tương tự liên quan đến tuổi đã được ghi nhận ở những bệnh nhân lớn tuổi so với bệnh nhản trẻ tuổi. Chúng iỏc: Dữ liệu dược động học của bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về mặt lảm sảng trong dược động học của caspofungin được ghi nhận giữa các chủng tộc người da trắng, da đen, gõc Tây Ban Nha, vả gõc Bồ Đảo Nha. Bẻnh th1' o Ở trẻ vị thảnh niên (12-17 tuối) dùng caspofungin 50 mglm² mỗi ngảy (tối đa mỗi ngảy 70 mg), AUCđz4giờ của caspofungin trong huyết tương nói chung tương đương như ở người lờn dùng liều hấng ngảy caspofungin 50 mg. Tất cả các trẻ vị thảnh niên đều dùng liều hảng ngảy 50 mg, trong đó có 6 trong 8 người dùng liều tối đa 70 mg/ngảy. Nồng độ caspofungin trong huyết tương ở những người vị thảnh nièn nảy đều thấp hơn so với người lớn dùng liều hảng ngảy 70 mg, lả liều dùng nhiều nhất cho trẻ vị thảnh niên. / o Ở trẻ em (từ 2 đến 11 tuổi) dùng caspofungin liều hảng ngảy 50 mglm² (tối đa 70 mg mỗi ngảy), AUCO-2ctgiờ cùa caspofungin trong huyết tương sau khi dùng nhiều liều tương tự như người lớn dùng caspofungin 50 mglngảy. o Ở trẻ nhỏ và trẻ mới tập đi (12-23 tháng tuổi) dùng caspofungin liều hảng ngảy 50 mglm² (tối đa 70 mg mỗi ngảy), AUCD-Zđgiò của caspofungin trong huyết tương sau khi dùng nhiều iiều tương đương với ở người iớn dùng caspofungin 50 mg mỗi ngảy và trẻ iớn (từ 2 đến 11 tuổi) nhặn được liều hảng ngấy 50 mglm². 20 o'l Nói chung, các dữ liệu hiện có về dược động học, hiệu quả và tinh an toản ở trẻ em từ 3-10 tháng tuổi còn hạn chế. Dữ liệu dược động học từ một trướng hợp trẻ 10 tháng tuổi nhận được liều hảng ngảy 50 mgim² có AUCo.zagc trong phạm vi tương tự như quan sát thấy ở trẻ lớn vả người lớn ở liều 50 mglm² vả 50 mg tương ứng, trong khi ở một trường hợp trẻ 6 tháng tuỏi dùng liều 50 mglm², AUCo…zagiở cao hơn một chút. o Ở trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng tuổi dùng caspofungin liều hảng ngảy 25 mglm² (tương ứng liều trung bình hảng ngảy lả 2.1 mglkg), nồng độ đinh của caspofungin (Ctgiờ) và nồng độ caSpofungin đáy (Czagic) sau khi dùng nhiều liều cũng tương đương ở người lớn dùng liều hảng ngảy caspofungin 50 mg. VảO Ngảy 1, C1giò thì tương đương và Czag,c hơi cao hơn (36%) ở trẻ sơ sinh vả trẻ dưới 3 thảng tuổi so với ở người lớn. Tuy nhiên, biến đồi đã được thấy trong cả hai chỉ số Ctgư'J (trung binh hinh học Ngảy 4 lá 11,73 ug 1 ml, khoảng 2.63-22,05 ug | ml) vả C24giờ (trung binh hinh học Ngảy 4 iả 3,55 ug 1 ml, khoảng 0,13 đến 7,17 ụg 1 ml). Việc xác định AUCo. zaực không thực hiện được trong nghiên cứu nảy là do iãy mẫu huyết tương được it lần. Cũng cần ghi nhặn lả, hiệu lực vả tinh an toản của caspofungin đã không được nghiên cừu thích đáng trong các thử nghiệm lảm sảng có liên quan đến trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng tuổi. QUÁ LIỀU Việc dùng vô ý đến 400 mg caspofungin trong 1 ngảy đã được ghi nhặn. Các sự cố nảy đả khỏng dẳn dến các phản ứng phụ quan trọng trên lâm sảng. Caspofungin khỏng bị thấm tách. BẢO QUẢN Báo quán các lọ chua mớ Bột đòng khô kết lại thảnh khối trong iọ được bảo quản ở 2°C đến 8°C. g'l Báo quán CANCIDAS đã pha trong lọ CANCIDAS đã pha trong lọ đế ở 25°C trở xuống bảo quản được 24 giờ trước khi pha dung dịch truyền cho bệnh nhân. Báo quán sán phẩm đã pha loãng đểtruyẽn Dung dịch pha xong để truyền cho bệnh nhân trong túi hoặc chai truyền tĩnh mạch có thể bảo quản tử 25 °C trở xuống trong vòng 24 giờ hoặc 48 giờ khi dể trong tủ lạnh ở 2°C đến 8°C. HẬN DÙNG 24 tháng kế từ ngảy sản xuất. QUI CÁCH ĐÓNG GÓI Hộp 1 lọ bột đõng khô pha dung dịch tiệm truyền. 21 8115 ĐỂ XA TẦM TAY TRẺ EM. ĐỌC KỸ TỜ HƯỚNG DẦN sử DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG. NẾU CẦN THÊM THÔNG TIN, x… HỎI Ý KIẺN CỦA BÁC SỸ. THONG BÁO CHO BÁC SỸ NHỮNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN GẶP PHẢI KHI sử DỤNG THUỐC. Sản xuất bới: Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret ỆV Route de Marsat, Riom, 63963 Ciermont-Ferrand Cedex 9, Fra PHÓ CUC muórvc ƠVMễn %@ 22

+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận