Cancidas

UỊÔUNOỚSBO °A'l.seppueũ Eadwulmtninsãâãmgơt nspolungn noeuta equwlhnt to 50 mg mpohmgin onhydrous tưee base ĩo deliver auoronriate dose. mem Iollow nstmctíom on backage insơt FơDosagemdklmrửáỉm, Contùm.ữecamm SởeEhcb.seeaooơmawim citcuia Keeomedicinesouúolthereachol chidren Stongootuwponedvids: Thelvmtiimdooudưdcehứats stuidbedoreGSZ-ơ'Ctfflỡ'F). StomgodmconstiMed CANCIDASians: ……maybe storedatorbelơn2ã“Ctĩfflh uob2ltnnơkxtotte prepơủ'motthepaient'ưlmm soMion. SWotđt…woúacttor 'ntmion: Tinhndpáenthltmsolú'mh Itnhtr…bagơbotlewbe storeddorbelcw2ã'Ctĩfflkxm b2Jtumơlơmb4fflnn MurcitiguáeđdưC (3646’F'). un: HHH—l lllZ ộ MSD lĩ'ìt Cancidas' LV. Caspofungin LV. 50 mg Powder tot cormntrate ior solution ior intus'on Sinợe dose via! For intravenous use onty atter dilution. SDK: VN-xxu-xx Thuộc bán theo dơn. Để xa _tầm tay trẻ em. Đọc kỹ hướng dản sử dụng trưởc khi dùng. Hộp 1 lọ chừa 55,5 mg caspofungin acetate tương dưmg với 50 mg caspofungin. bột pha dung dich tiêm truyền tĩnh mạch _ Bảo quảnớ nhiệt dộ 2°C-8°C. Chi định, chóng chi dinh, ca'ch dùng vả các thòng tin khác: xin xem trong Tờ Hướng Dản Sử Dung. sỏ lò sx. NSX, HD: Xem Lot, Mtg., Exp. trên bao bi. Manuhctured by/Sa'n xuát bỡ: Laboratoires Merck Sharp & Dohme - Chỉbret Route de Marsat, RIOM 63963 Clennont - Fen’and Cedex 9, France/Phảp DNNK: Cỏng ty Cổ phản \! ươc liệu TW 2. 24 Nguyên . ~iNghia, Ouặn 1, .\\Hb cm Minh S Ở © J" ễ— >…J F. 10 :x x ."TỄ . .>—~" Ổ Ễ>Z-< ² t" Ở Ế "<`Fắ›\, : ~: 2 ễc. ~ỡ ẵ' ( _,sm 1ÃÍ? Fơ'mmmmmhơttơdủtim mua; mbạxmmiơ …nuuamu mllmiơúnm ulu-onu MdQWRIOMW Oemm-ĩmrdMal llllllllll *… MMU Only mu mun m: °! \o`Ởĩ’x ỄEEvo .Ề ỄEEov ẵ 88… ..5 lư MK0991-VNM-2014-009038 RxCANCIDASỦ’, Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền (Caspofungin, MSD) NHÓM THUỐC CANCIDAS là sản phẩm đông khô vô trùng để truyền tĩnh mạch, chứa hợp chầt bán tổng hợp lipopeptid (echinocandin), được tổng hợp từ sản phẩm lẻn men của Glarea lozoyensis. CANCIDAS iả thuốc đầu tiên của loại thuốc kháng nẩm mới (các echinocandin). thuốc nảy ức chế sự tổng hợp 13 (1,3)-D-glucan, một thảnh phần hợp thảnh của vỏ tế bảo nấm. THÀNH PHẦN Hoạt chất ạ/ Mỗi lọ CANCIDAS chứa 50 mg hoặc 70 mg caspofungin (dưới dạng caspofungin acetate). Tá dupt: Mỗi lọ CANCIDAS chứa cảc tá dược sau: sucrose, mannitol, acid acetic bảng và natri hydroxyd (để điều chỉnh pH). CHỈ ĐỊNH CANCIDAS được chỉ định: — Điều trị theo kinh nghiệm các trường hợp được cho là nhiềm nấm ở những bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, sốt. — Điều trị nhiễm nẩm Candida huyết và các bệnh nhiễm Cand/da sau: ap-xe trong ổ bụng, viêm phúc mạc và nhìễm nẩm khoang mảng phổi. CANCIDAS chưa được nghiên cứu trong viêm nội tâm mạc, viêm xương tủy vả viêm mảng não do Candida. - Điều trị nhiễm nấm Cand/dathực quản. — Điều trị nhiễm nẩm Aspergửlus xâm lẩn ở bệnh nhân kháng trị hoặc không dung nạp với các trị liệu khác (ví dụ: amphotericin B, dạng công thửc lipid cùa amphotericin B, itraconazole). CANCIDAS chưa được nghiên cứu như lá điều trị khởi đầu cho nhiễm nẩm Aspergillus xâm lấn LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG Khuyến cáo chung ờbệnh nhân nguôi“ lóh CANDIDAS được dùng cho ngưới lờn (218 tuổi) bằng cách truyền tĩnh mạch chặm trong khoảng 1 giờ. Điều #1 theo k/nh nghỉêm Một liều nạp duy nhất 70 mg được dùng vác Ngảy 1, sau đó, mỗi ngảy 50 mg. Thời gian điều trị dựa vảo đáp ửng lám sảng của bệnh nhân. Việc điều trị theo kinh nghiệm cần tìếp tục cho đẽn khi tinh trạng giảm bạch cầu trung tinh đã được giải quyẽt. Bệnh nhân bị nhiễm nẩm cần điều trị ít nhẩt 14 ngảy; việc điều trị cần tiếp tục ít nhãt 7 ngảy sau khi tinh trạng giảm bạch cầu trung tính và các triệu chửng lám sảng đã được giải quyết. Nếu liều 50 mg được dung nạp tốt nhưng không đạt được đáp ứng lâm sảng thích hợp, thì iiều hảng ngảy có thể tăng lên 70 mg. Mặc dù hiệu quả tảng với liều hảng ngảy 70 mg chưa được chừng minh, nhưng những số liệu về an toản cho thãy việc tảng tiều lẻn 70 mg mỗi ngảy vẫn dung nạp tốt. Nhiễm nảìn Candr'da huyết vả ca'c bênh th'ễm candida sau: ap-xe trong ốbụng, viêm phúc mạc va' th'ễm nâh1 khoang máng phôỉ'ỉ Một tiều nạp duy nhất 70 mg được dùng vảo Ngảy 1, sau đó, mỗi ngảy 50 mg. Thời gian điều trị dựa vảo đáp ứng lâm sảng và vi sinh của bệnh nhản. Thông thường, điều trị kháng nãm nèn tiẽp tục ít nhất 14 ngảy sau lần oãy dương tinh cuối cùng. Bệnh nhân nảo còn giảm bạch cầu trung tính dai dằng có thể cần liệu trình dải hơn cho tới khi giải quyết được tình trạng giảm bạch cầu trung tinh. Nhíễm nấm Candida thưc quán q1/ Nẻn dùng liều hảng ngảy 50 mg. Nh1ểm nâìn AspergỬ/us xám lấn Một liều nạp duy nhãt 70 mg được dùng vảo ngảy 1, sau đó, mỗi ngảy dùng 50 mg. Thời gian diều trị dựa vảo mưc độ nghiêm trọng cũa bệnh, sự phục hồi khỏi ức chế miễn dịch và đáp ứng lảm sảng. Hiệu lực của chế độ liều 70 mg ở bệnh nhân không đáp ửng với liều hảng ngảy 50 mg chưa biết rõ. Những số liệu về an toản cho thãy tảng liều hảng ngảy lên 70 mg vẫn dung nạp tốt. Hiệu lực khi sử dụng liều lớn hơn 70 mg chưa được nghiên cứu đầy đủ ở bệnh nhân bị nhiễm nấm AspergU/us xảm Iãn. Nhóm bệnh nhân đặc biệt Bénh nhán cao Iuỏĩ Ở các bệnh nhản cao tuổi (2 65 tuổi), diện tích dưới đường cong (AUC) táng Iện khoảng 30%. Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều ở người cao tuõi. Còn ít kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân a 65 tuồi (xem phần Đặc tính dược động học). m >"' \2.\ ||f/ —a Suỵ thán Khỏng cần điều chinh liều khi suy thận (xem phần Đặc tinh dược dộng học). Bénh nhán suỵ gan Không cần điều chinh liều ở bệnh nhân người lờn bị suy gan nhẹ (Chỉ số Child-Pugh 5 đẽn 6). Đối với bệnh nhân bị suy gan mức độ vừa (Chỉ số Child-Pugh 7 đê'n 9), iiều đùng hảng ngảy CANCIDAS iả 35 mg dựa vảo các dữ liệu nghiên cứu dược động học. Một liều nạp 70 mg khởi đầu vần được khuyến cáo dùng vảo Ngảy 1. Chưa có kinh nghiệm lâm sảng ở bệnh nhán người lớn bị suy gan nặng (chỉ số ChiId-Pugh lớn hơn 9) vé bệnh nhi bị suy gan các mức độ. Dùng đồng thới với các chất gả y cám ứng các enzym chuyẻh hóa Các dữ liệu hạn chế gợi ý sự gia tăng liều hảng ngảy của caspofungin tới 70 mg theo sau liều nạp 70 mg nèn được xem xét khi dùng đồng thời caspofungin ở người lớn với các thuốc gây cảm ứng các enzym chuyển hoá (xem phần Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác). Khi caspofungin dùng đồng thời ở bệnh nhi (12 tháng đến 17 tuổi) cùng các thuốc gảy cảm ứng các enzym chuyển hoá (xem phần Tương !ác với các ihuỏè` khác và các dạng tương tác khác), một liều caspofungin tới 70 mglm² hảng ngảy (không vượt quá liều hảng ngảy thực tế 70 mg) nên được xem xét. ạ/ Bẻnh nhi ` CANCIDAS được dùng cho bệnh nhi (12 tháng đến 17 tuổi) bằng cách truyền tĩnh mạch chậm trong khoảng 1 giờ. Liều dùng cho bệnh nhi (12 tháng đến 17 tuổi) cần dựa vảo diện tích bề mặt cơ thể (xem "Hướng dẳn dùng cho bệnh nhi, Cõng thức Mosteller 1). ĐỔI vời tẩt cả các chỉ định, một liều nạp duy nhẩt 70 mglm² (không vượt quá liều thực dùng 70 mg) được dùng vảo Ngảy 1, sau đó, dùng liều hảng ngảy 50 mglm² (không vượt quá liều thực dùng hảng ngảy 70 mg). Thời gian điều trị tuỳ theo người bệnh và chỉ định, như đã nêu đối với mỗi chỉ định cho người lớn (xem mục “Khuyến cáo chung ớbệnh nhán ngưởi/ớn"). Nêu liều hảng ngảy 50 mglm² dung nạp tô't, nhưng đáp ứng lâm sảng khỏng đầy đù, liều hảng ngảy có thể tảng iên 70 mglm² (không vượt quá liều thực dùng hảng ngảy 70 mg). Mặc dù sự tảng hiệu lực với liều hảng ngảy 70 mglm² chưa được chứng minh, nhưng những số liệu về an toản, tuy còn hạn chẽ, đã cho thấy liều hảng ngảy tảng đẽn 70 mgim² được dung nạp tốt. Khi CANCIDAS dùng ở bệnh nhi phối hợp với các thuốc gây cảm ứng Sự thanh thải thuốc như rifampin, eiavirenz, nevirapine, phenytoin. dexamethasone, hoặc carbamazepine, dùng CANCIDAS iiều hảng ngảy 70 mglm² (khỏng vượt quá iiều thực dùng hảng ngảy 70 mg) nèn được xem xét. PHA CHẾ CANCIDAS II “| KHÒNG ĐƯỢC DÙNG BẤT KÝ DUNG MÔI NÀO có CHỨA DEXTROSE (ơ-D-GLUCOSE) vi CANCIDAS khỏng Ổn định trong ca’c dung môi chừa dextrose. Không được hoả lần hoặc cùng truyền CANCIDAS với bãi kỳ thuốc nảo khác vì hiện chưa có tải liệu nảo về sự tương hợp của CANCIDAS với các hợp chẩt, các chẩt phụ gia hoặc các thuốc tiệm tinh mạch khác. Phải kiểm tra bằng mắt thường dung dịch truyền xem có vật lạ hoặc có bị biến mảu. HƯỚNG DẤN DÙNG CHO NGƯỜI LỚN Bub't: 1: Pha lọ thuốc Để pha thuốc bột, lãy lọ thuốc CANCIDAS ở tủ lạnh ra nhiệt độ phòng và thẻm trong điều kiện vô trùng 10,5 mL dung dịch tiêm NaCI 0.9% hoặc nước câ't tiêm vô trùng hoặc nước câ't tiêm kim khuẩn có methylparaben vả propylparaben; hoặc nước cẩt tiêm kìm khuẩn có 0,9% aicol benzylic. Nồng độ của lọ thuốc pha ra sẽ là 7,2 mglmL (lọ 70 mg) hoặc 5,2 mglmL (lọ 50 mg). Khối bột thuốc mảu trắng đẽn trắng ngả sẽ tan hoản toản. Lắc nhẹ cho dến khi dung dịch trong suốt. Kiểm tra dung dịch đã pha bằng mắt thường xem có vặt lạ hoặc biến mảu. Dung dịch đã pha có thể bảo quản trong vòng 24 giờ ở nhiệt độ dưới 25°C. /k/ Bước 2: Thêm CANCIDAS đã pha va'o dung a_’ich truyền cho bệnh nhân J Dung môi để pha dung dịch truyền cuối cùng lả: Nước muối tiêm vô trùng hoặc dung dịch Ringer-Lactat. Dịch truyền chuẩn cho bệnh nhân được pha bằng cách thêm trong điều kiện vô trùng một lượng thích hợp của thuốc dem pha (được ghi trong bảng dưới đảy) vảo một tủi hoặc chai 250 mL để truyền tĩnh mạch. Thể tích dịch truyền giảm còn 100 mL có thể được đùng khi cần thiểt dùng các iiều hảng ngảy 50 hoặc 35 mg. Không dùng khi dung dịch bị đục hoặc kẽt tủa. Dung dịch truyền nảy phải được dùng trong vòng 24 giờ nê'u được bảo quản dưới 25°C hoặc trong vòng 48 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2°C đẽn 8°C. CANCIDAS cần dược truyền tĩnh mạch chậm trong khoảng 1 giờ. PHA CHẾ cAc DUNG DỊCH TRUYỀN CHO BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN Thểtich CANCIDAS Chế phẩmtiẻu chuẩn Thể tich dịch truyền đã được pha dùng (CANCIDAS pha ra giảm (CANCIDAS pha Liều dùng' để chuyển vảo túi được hoà vảo 250 ra được hoả vảo 100 hoặc chaitruyền tĩnh mL) nòng đọ“ cuôĩ mL) nồng độ cuôĩ cùng mạch củng 70 mg 10 mL 0,28 mglmL Không khuyến cáo 70 mg (từ 2 lọ 50 ' 14 mL 0,28 mglmL Không khuyên các mg›ủt 50 mg 10 mL 0,20 mglmL 0,47 mglmL 35 mg cho suy gan mức độ vừa (từ 1 lọ 70 5 mL 0,14 mglmL 0,34 mglmL mg) 35 mg cho suy gan mức độ vừa (từ 1 lọ 50 7 mL 0,14 mglmL 0,34 mglmL mg) '10,5 ml được dùng để pha tẩt cả các loại lọ thuốc “Nếu khõng có Ioại lọ 70 mg, liều 70 mg có thể pha từ 2 iọ 50 mg HƯỚNG DẦN DÙNG CHO BỆNH NHI Tính diện tích bề mật cơ !hẻ'để tỉnh liều cho trẻ em Trước khi pha dịch truyền, cần tính diện tich bề mặt cơ thể (BSA: Body Surface Area) cùa bệnh nhi, dùng công thửc sau (Công thức Mosteller): Trong đó: h lả chiều cao (height) wiả trọng lượng (weight) Pha diếdich !myẽn 70 rrỊg/nF cho bẻnh nhi từ 12 tháng tuõĩ trớ lẻn (dùng la 70 mg) 1. Xác định liều nạp thực tế cần dùng cho bệnh nhi bằng cách dùng diện tích bề mặt cơ thể (BSA) cùa bệnh nhân (được tính như trên) vả phương trình sau: BSA (m²) x 70 mglm² = Liều nạp Liều nạp tối đa vảo Ngảy 1 không được vượt quá 70 mg, bãi kể liều của bệnh nhản tính được tả bao nhiêu. 2. Lãy lọ CANCIDAS từ tủ lạnh ra nhiệt độ phòng. 3. Thêm một cách vô trùng 10,5 mL dung địch tiêm NaCI 0,9%, hoặc nước cẩt tiêm vô trùng, hoặc nước câ't tiêm kim khuẩn bằng methylparaben vả propylparaben, hoặc nước cãt tiêm kim khuẩn bằng alcol benzylic 0,9%. aDung dịch đã pha nảy co' thể bảo quản 24 giờ ở nhiệt độ 25°C trở xuống. bNồng độ caspofungin trong lọ thuốc đã pha là 7,2 mglmL. 4. Hút lẩy thể tích thuốc bằng iiều nạp tinh được (Bước 1) từ lọ thuốc. Chuyển một cách vô trùng thể tích (mL)c CANCIDAS vừa pha vảo một túi (hoặc chai) tiêm truyền tĩnh mạch chữa 250 5 mL dung dịch tiêm NaCI 0,9%; 0,45% hoặc 0,225%, hoặc dung dịch tiêm Ringer Lactat. Có thể thêm CANCIDAS đã pha (mL)c vảo một thể tích giảm của dung dịch tiêm NaCI 0,9%; 0,45%; hoặc 0,225%, hoặc dung dịch tiêm Ringer Lactat. khòng được quá một nồng độ cuối cùng 0.5 mglmL. Dung dịch truyền nảy phải được dùng trong vòng 24 giờ, nếu bảo quản ở nhiệt độ 25 °C (77°F) trở xuống, hoặc trong vòng 48 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh ở 2°C đển 8°C (36-46°F). 5. Nếu liều nạp tinh được <50 mg, thì liều thuốc có thể được pha tử iọ 50 mg [theo các bước 24 từ mục "Pha chẻ'djch truyền 50 mg/m² cho bệnh nhi tử 12 iháng tuỏĩ irớ lẻn (dùng lọ 50 mgj”ị. Nồng độ cuối cùng cùa caspofungin trong các lọ 50 mg sau khi pha lả 5,2 mglml. Pha chếcủ'ch ừuyền 50 mg/m² cho bênh nhi tử 12 thaẸg tuô7 trở lên (dùng 10 50 mg) 1. Xác định liều duy trì hảng ngảy được dùng cho bệnh nhi bằng ca'ch dùng diện tich bề mặt cơ thể (BSA) của bệnh nhân (đã tính được ở trẻn) vả phương trinh sau: BSA (m²) x 50 mglm² = Liều duy trì hảng ngảy ậĨ/ Liều duy trì hảng ngảy khỏng được vượt quá 70 mg, bẩt kể liều của bệnh nhản tinh được là bao nhiêu. 2. Lãy lọ CANCIDAS tử tủ lạnh ra nhiệt độ phòng. 3. Thêm một cách vô trùng 10,5 mL dung dịch tiêm NaCI 0,9%, hoặc nước cẩt tiêm vô trùng, hoặc nước cãt tiêm kìm khuẩn bằng methylparaben vả propylparaben, hoặc nước cẩt tiêm kim khuẩn bằng alcol benzylic 0,9%. 3Dung dịch đã pha nảy có thể bảo quản 24 giờ ở nhiệt độ dưới 25°C. bNồng độ caspofungin trong lọ thuốc đã pha lả 5,2 mglml. 4. Hút Iâ'y thể tích thuốc bằng liều nạp tinh được (Bước 1) từ lọ thuốc. Chuyến một ca'ch vô trùng thể tich (mL)c CANCIDAS vừa pha vác một túi (hoặc chai) tiêm truyền tĩnh mạch chứa 250 mL dung dịch tiệm NaCI 0,9%; 0,45% h0ặc 0.225%, hOặc dung dịch tiêm Ringer Lactat. Có thể thẻm CANCIDAS dã pha (mL)c vảo một thể tích giảm của dung dịch tiêm NaCI 0,9%; 0,45%; hoặc 0,225%, hoặc dung dịch tiêm Ringer Lactat. không được quá một nồng độ cuối cùng 0,5 mglmL. Dung dịch truyền nảy phải được dùng trong vòng 24 giờ, nêu bảo quản ở nhiệt độ dưới 25°C hoặc trong vòng 48 giờ nẽu bảo quản trong tủ lạnh ở 2°C đẽn 8 °C. 5. Nếu liều duy trì hảng ngảy thực dùng >50 mg, thì liều thuốc có thể được pha từ lọ 70 mg [theo các bước 2-4 từ mục “Pha ché'ofich truyền 70 mg/m² cho bệnh nhi tử 12 tháng tuỏĩ !rớ lẻn (dùng |_o 70 mg)’]. Nồng độ cuối cùng của caspofungin trong các lọ 70 mg sau khi pha là 7,2 mglml. Chú 2 khi gha Chế.“ a. Khối thuốc mảu trắng hoặc trắng ngả sẽ tan hoản toản. Lắc nhẹ cho đến khi thu được dung dịch trong suốt. 74 \Â \ S~c>v` M A III . b. Kiểm tra bằng mắt thường dung dịch thuốc đã pha xem có vặt lạ hoặc bị biến mảu trong khi pha thuốc và trước khi truyền. Không được dũng nếu dung dịch bị đục hoặc kẽt tủa. c. CANCIDAS được bảo chẽ để cung cấp đủ liều ghi trên nhản (70 mg hoặc 50 mg) khi rút 10 mL khỏi lọ thuốc. CHỐNG CHÍ ĐỊNH CANCIDAS chống chỉ định dùng cho bệnh nhân quả mẫn với bẩt ký thảnh phần nảo cùa thuốc. THẶN TRỌNG Phản vệ đã được báo cáo trong khi điều trị bằng caspofungin. Nếu điều nảy xảy ra, nẻn ngưng điều trị bằng caspofungin và thay thế bằng một liệu trình điều trị thich hợp. Các phản ửng dị ứng qua trung gian histamin bao gồm phát ban, phù mặt, phù mạch, ngừa, cảm giác nòng bừng hoặc co thắt phế quản cũng dược ghi nhặn và có thể cần ngưng điều trị vảlhoặc áp dụng một điều trị thỉch hợp . Có ít dữ iiệu cho thấy vai trò cùa caspofungin trên các chủng nẩm men không thuộc họ Ỏandida (non-Candida) vả nấm mõc không thuộc họ Aspergillus (non-AspergH/us). Hiệu quả của caspofungin trên các tác nhân nảy chưa được đảnh giá đầy đủ. Dùng đồng thời CANCIDAS vời cyclosporine đã được đánh giá ở ngưới lớn tình nguyện khoẻ mạnh vả bệnh nhân người lớn. Một số người iờn khoẻ mạnh dùng 2 liều 3 mglkg cyclosporine với caspofungin thẩy alanine transaminase (ALT) vả aspartate transaminase (AST) tảng thoáng qua ít hơn hoặc bằng 3 lần giới hạn trên cùa bình thường (ULN: upper limit of normal) sẽ trở về binh thường khi ngừng thuốc điều trị. Trong một nghiên cứu hồi cứu, 40 bệnh nhân dùng CANCIDAS phối hợp với cyclosporine từ 1 đến 290 ngảy (trung binh 17,5 ngảy), không thấy có tác dụng ngoại ý nặng trẻn gan. Những kết quả nảy cho thả'y CANCIDAS có thế được dùng cho bệnh nhản đang dùng cyclosporine khi thẩy Iợi ich lớn hơn nguy cơ. Cần theo dõi chặt chẽ men gan nẻ'u sử dụng dồng thời caspofungin vả cyclosporine trong điều trị. Ở những bệnh nhân người lớn bị suy gan nhẹ và trung binh, AUC tảng khoảng 20% và 75% tương ứng. Giảm liều caspofungin hảng ngảy xuống 35 mg được khuyến cáo cho người lớn bị suy gan trung binh. Khỏng có kinh nghiệm lảm sảng ở người lớn suy gan nặng hoặc bệnh nhân nhi suy gan ở băt kỳ mức độ nảo. Với các bệnh nhản suy gan ở mức độ trung binh, mức độ phơi nhiễm cao hơn có thể xảy ra và caspofungin nên được sử dụng thận trọng trên những bệnh nhân nảy (Xem thêm phần Liêu lượng vả cách dùng, Đặc tinh dượt: động học của caspofungin). Thuốc có chứa đường sucrose. Bệnh nhân có các bệnh di truyền hiếm gặp về việc không dung nạp fructose hoặc không đủ men surtase- isomaltase không nên dùng thuốc nảy. DÙNG CHO PHỤ NỮ có THAI 7 _`_J.f, Không có hoặc có it dữ liệu về sử dụng caspofungin trên phụ nữ có thai. CANCIDAS khóng nèn dùng trong thời kỳ có thai trừ khi thặt cần thiết. Các nghiên cứu trẻn động vặt cho thấy độc tính trong giai đoạn phát triển. CaSpofungin được chứng minh lả qua hảng rảo nhau thai khi nghiên cừu trên động vặt. DÙNG CHO PHỤ NỮ CHO CON BÚ Chưa biết caspofungin có được tiết vảo sữa mẹ hay không. Các dữ iiệu về dược lực học, độc tính trong các nghiên cứu trên động vật cho thấy có sự bải tiết caspofungin qua sữa. Không nèn cho con bú khi sử dụng Cancidas ở thời kì nảy. ẢNH HƯỞNG LÊN KHẢ NĂNG SINH SẢN Caspofungin khỏng ảnh hướng đến khả năng sinh sản trong các nghiện cứu trẻn chuột đực và chuột cái. Không có dữ iiệu lâm sảng báo cáo về ảnh hướng của caspofungin lèn khả nảng sinh sản ở người. ỢV DÙNG CHO TRẺ EM - Tính an toản vả hiệu lực của CANCIDAS ở bệnh nhi từ 12 tháng đẽn 17 tuổi được hỗ trợ bởi các bằng chứng từ những nghiên cứu đầy đủ vả có kiểm soát ở người lớn, dữ liệu dược động học cùa bệnh nhi và những dữ iiệu bổ sung từ những nghiên cứu tiền cứu ở bệnh nhi từ 12 tháng đẽn 17 tuồi cho những chỉ định sau (xem mục “CHỈ ĐỊNH"): - Điều trị theo kinh nghiệm các trường hợp được cho là nhiễm nấm ở những bệnh nhân giảm bạch cầu trung tinh, sốt. - Điều trị nhiễm nãm Candida huyết vả các bệnh nhiễm Cancúda sau: ap—xe trong Ổ bụng, viêm phúc mạc vả nhiễm nấm khoang mảng phổi. CANCIDAS chưa được nghiên cứu trong vièm nội tâm mạc. viêm xương tùy vả viêm mảng nảo do Candxda. - Điều trị nhiễm nấm Cand1dathực quản. - Điều trị nhiễm nấm Asperg11/us xảm lấn ở bệnh nhân kháng trị hoặc không dung nạp với các trị liệu khác (ví dụ: amphotericin B, dạng cõng thửc lipid của amphotericin B, itraconazole). CANCIDAS chưa được nghiên cữu như lá điều trị khởi đầu cho nhiẽm nấm Aspergi/lus xâm lấn Hiệu quả vả tinh an toản của CANCIDAS còn chưa được nghiên cửu đầy đủ trong các thử nghiệm lâm sảng tiền cừu liên quan đến trẻ sơ sinh vả trẻ dưới 12 tháng tuổi. Chưa nghiền cửu CANCIDAS ở các bệnh nhi bị viêm mảng trong tim, viêm xương tuỳ vả viẻm mảng nảo do Candida. CANCIDAS cũng chưa được nghiên cửu lảm thuốc điều trị khởi đầu cho bệnh nhi bị nhiễm Asperg17/us xâm lấn. TƯỚNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DANG TƯỚNG TÁC THUỐC 8 Ồ, ẤVF Những nghiên cứu in viiro cho thãy caspofungin acetate khòng ửc chế enzym nảo trong hệ cytochrom P450 (CYP). Trong những nghiên cừu lâm sảng, caspofungin khỏng gây cảm ứng chuyển hoá CYP3A4 của các thuốc khác. Caspofungin không phải iả chãt nền của P- glycoprotein và lá một chẩt nền kém cho các enzym cytochrom P450. Tuy nhiên, caspofungin đă được chứng minh có tương tác với các thuốc khác trong các nghiên cứu về dược lý và lảm sảng (xem dưới đây): Trong 2 nghiên cứu lâm sảng được thực hiện ở người lờn khỏe mạnh, cyclosporine (iiều đơn 4 mg/kg hoặc 2 liều 3 mglkg mỗi 12h) lảm tăng AUC cùa caspofungin khoảng 35%. Sự tảng AUC nảy có thế là do sự hăp thu caspofungin vảo gan giảm. CANCIDAS khòng tảm tăng nồng độ cyclosporine trong huyết tương. Có sự tăng thoáng qua ALT vả AST gan dưới hoặc bằng 3 lần mửc giới hạn trên khi dùng đồng thời CANCIDAS vả cyclosporine và trở về binh thường khi ngưng các thuốc nảy. Trong một nghiên cứu hồi cửu, 40 bệnh nhân điều trị bằng CANCIDAS vảlhoặc cyclosporine từ 1 đẽn 290 ngảy (trung bình 17,5 ngảy), không thấy có tác dụng ngoại ỷ nặng trẻn gan (xem mục "THẬN TRỌNG"). Cần theo dõi chặt chẽ men gan nếu sử dụng đồng thời caspofungin vả cyclosporine trong điều trị. Ở người lờn tình nguyện khoẻ mạnh, CANCIDAS tảm giảm khoảng 26% nồng độ đáy cùa tacrolimus trong máu. Đối với bệnh nhân dùng cả 2 thuốc, việc theo dõi nồng độ trong máu của tacrolimus vả điều chỉnh liều tacrolimus thich hợp là bắt buộc. Nghiên cừu lám sảng ở người tinh nguyện trưởng thảnh khỏe mạnh cho thẩy dược động học cùa caspofungin không thay đổi đê'n mừc ảnh hướng trẽn lâm sảng cùa itraconazole, amphotericin B, mycophenolate, neltìnavir, hoặc tacrolimus. Caspofungin không ảnh hưởng đê'n dược động học cùa amphotericin B, itraconazole, rifampicin hoặc mycophenolate motetil. Mặc dù dữ liệu an toản còn hạn chẽ, tuy nhiền không cần các thận trọng đặc biệt khi amphotericin B, itraconazole, neltinavir hoặc mycophenolate mofetil được dùng chung với caspofungin. Rifampicin lảm tảng 60% diện tích dưới đường cong (AUC) và 170% nồng độ đáy của caspofungin ở ngảy đầu tiên dùng đồng thời khi cả 2 thuốc được bắt đầu dùng cùng với nhau trên người lớn tinh nguyện khỏe mạnh. Nồng độ đáy cùa caspofungin giảm dần trong những ngảy điều trị tiếp theo. Sau khi dùng rifampicin hai tuần đã có ảnh hướng hạn chế trèn AUC. nhưng các nồng độ đáy thấp hơn so với các đối tượng ngưởi lớn sử dụng caSpofungin đơn trị liệu 30%. Cơ chế của sự tương tác có thế lả do sự ức chế ban đầu vả cảm ửng tiếp theo của protein vận chuyển. Một hiệu ứng tương tự có thể xảy ra đối với các thuốc khác gây cảm ứng trẻn enzym chuyển hóa. Dữ liệu hạn chế từ các nghiên cửu dược động học quần thể cho thấy rầng sữ dụng đồng thời caspofungin với các thuốc gây cảm ứng như efavirenz, nevirapine, rifampicin, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine có thể dẳn đẽn giảm AUC của 9 \i…i ` Ú>' .›z i=7f-ầ caspofungin. Khi sử dụng đồng thời caspofungin với các thuốc gây cảm ửng enzyme chuyển hóa nèn tảng liều hảng ngảy cùa caspofungin lèn 70mg ở người lờn theo sau liều nạp ban đầu là 70mg (Xem phần Liêu lượng và cách dùng). Tất cả các nghiên cứu trẻn người lớn về tương tác thuõc-thuõc mô tả ở trện được thực hiện tại liều caspofungin hảng ngảy 50mg hoặc 70 mg. Sự tương tác thuốc ở liều caspofungin cao hơn với các thuốc khác chưa được nghiên cứu chinh thức. Ở các bệnh nhi, kẽt quả từ những phân tích hồi quy các số iiệu dược động học cho thấy dùng phối hợp dexamethasone với CANCIDAS có thể gáy giảm có ý nghĩa Iảm sảng nồng độ đáy cũa caspofungin. Những kẽt quả nảy chỉ ra rằng, các bệnh nhi cũng có sự giảm tương tự như người lớn khi có các chẩt gây cảm ưng. Khi CANCIDAS dùng phối hợp với các chãt gây cảm ửng sự thanh thải thuốc như rifampin, efavirenz. nevirapin. phenytoin, dexamethason, hoặc carbamazepin cho bệnh nhi, dũng liều hảng ngảy CANCIDAS lả 70 mglm² (không vượt quá liều thực dùng hảng ngảy 70 mg) nên được xem xét. gầ/ TAC DỤNG TRÊN KHẢ NĂNG LÁ! xe vA VẬN HẢNH MÁY Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng đẽn khả nảng lái xe và vặn hảnh máy khi dùng CANCIDAS. TÁC DỤNG NGOẠI Ý Các phản ứng quá mẫn (phản vệ và phản ửng qua trung gian histamin) đã được báo cáo (xem phần Thận irọng). Phù phổi, hội chứng suy hô hãp ở người lờn (ARDS) và thâm nhiễm thẩy trên X-quang cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân nhiễm aspergillus xâm lãn. Bẻnh nhân ngưới iớn Trong các nghiên cứu lâm sảng, 1865 người lờn dùng đơn liều hoặc nhiều liều CANCIDAS: 564 bệnh nhản sốt, giảm bạch cầu trung tính (nghiên cứu điều trị theo kinh nghiệm), 382 bệnh nhân nhiễm nẩm Candida xám lãn, 297 bệnh nhản nhiễm nẩm Cand1da khu trú và 394 người trong nghiên cứu giai đoạn I. Trong nghiên cửu điều trị theo kinh nghiệm, bệnh nhân dùng hoá trị liệu cho các trường hợp ác tinh hoặc ghép tế bảo gốc tạo máu (bao gồm 39 trường hợp dị ghép). Trong các nghiên cừu có liên quan đẽn bệnh nhân bị nhiễm nẩm Cand1da, đa số bệnh nhân nhiễm Candida xâm lãn có các bệnh nền nặng (như bệnh ác tính về huyết học hoặc bệnh ác tinh khác, vừa trải qua phầu thuật lớn. HIV), cần dùng nhiều biện pháp y học đồng thời. Bệnh nhản nhiễm nấm Aspergi/ius trong nghiên cửu khỏng so sánh, thường ở tình trạng bệnh nặng (như ghép tế bảo gõc tuỳ xương hoặc ngoại vi, nhiễm nẩm huyêt ác tính, u rắn hoặc ghép cơ quan) đòi hòi nhiều liệu pháp y học đồng thời. 10 Puì ! DI TM tlẦ » Viêm tĩnh mạch là một phản ửng ngoại ý tại nơi tiêm thường được báo cáo ở tất cả các nhóm bệnh nhản. Các phản ứng tại chỗ khác bao gồm ban đỏ, đau/nhạy đau, ngứa, tiết dịch, và cảm giác bòng. Những bất thường về lâm sảng hoặc xét nghiệm được báo cáo ở tãt cả các bệnh nhân người lớn điều trị với CANCIDAS (tổng cộng 1780) thường nhẹ vả hiẽm khi phải ngừng thuốc. Các phản ứng ngoại ý như sau đã được báo cáo: [rất thường gặp (2 10%), thường gặp (2 1% - <10%), ỉt gặp (0, 1 % - < 1%)] Rỏ7 loạn máu và hệ bạdz huyết: Thường gập: giảm hemoglobin, giảm hematocrit, giảm số lượng bạch cầu. Ít gập: thiếu máu, giảm tiểu cầu, rõi loạn đông máu, suy giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm] tảng tiểu cầu, giảm số lượng bạch cầu lympho, tăng số lượng bạch cầu, giảm bạch cầu trung tinh. . Rôĩ loạn chuyển hóa & dinh ơucng: ’ĨỀ/ Thường gặp: hạ kali máu ligặp:quá tải dịch, hạ magiè máu, chán ản, mẩt cân bằng điện giải, tảngl hạ can-xi mảu, nhiễm toan chuyển hóa. Rôĩ loạn tâm thăn: Ítgạ'p: lo âu, mẩt phương hướng, mất ngũ. Rô? loạn hệ thăn kinh: Thướng gặp: nhức đầu Ítgặp:chóng mặt, Ioạn vị giác. dị cảm, ngủ gả, run, giảm cảm giác Rối loạn về mẩt: Ítgạ'p:vảng mất, nhin mờ, phù mi, chảy nước mắt. Rỏi loạn tim: Ítgặp:đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, loạn nhịp, rung nhĩ. suy tim sung huyết Rõĩ loạn mạch: Thưởng gặp: viêm tinh mạch. Ít gậvaiêm tinh mạch huyết khối, cơn nóng bừng mặt, dò mặt, tảng huyết áp, hạ huyết áp. Rối loạn hô hấp, lõng ngực, trung thất: Thưởng gặp: khó thở Í! gặp: sung huyết mũi, đau họng-thanh quản, thở nhanh, co thắt phế quản, ho, khó thở kịch phát về đêm. hạ oxy máu. ran phổi, khờ khè. Róĩ loạn tiêu hóa.- Thướng gặp: buồn nôn, tiều chảy, nôn mữa Ít gập. đau bụng, đau bụng trên, khô miệng, khó tiêu, chướng bụng. ứ dịch trong Ổ bụng, táo bón, khó nuốt, đầy hơi. Ró'ĩ loạn gan mật: Thướng gặp: tảng các chỉ số về gan (alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), phosphatase kiềm, bitirubin kẽt hợp, bilirubin máu). Ít gặp ứ mật, gan to, tảng bilirubin máu, vảng da, bất thường chức nảng gan, nhiễm độc gan, rối Ioạn chửc nảng gan. Rỏ7 loạn da & mỏ dưới da: @ Thưởng gặp: phát ban, ngứa, ban đỏ, tảng tiết mồ hôi. Ỉt gặp: hồng ban đa dạng, ban dát, ban dát~ sẩn, mẩn ngứa, mảy đay, viêm da dị ửng, ngừa toản thản, ban đỏ, ban đỏ toản thản, ban dạng sời, sang thương da. Rô? loạn cơxubng & mô liên kết: Thưởng gặp: đau khớp Ítgạ'p:đau lưng, đau đầu chi, đau xương, yếu cơ, đau cơ. Rô? loạn thận, !iêt niệư Ít gặp:suy thặn, suy thận cấp Rỏ7 Ioạn chung và tại noi' tiêm truyền: Thướng gặp: sốt, ớn lạnh, ngứa nơi tiêm truyền. 11 gặp: đau, đau tại vị trí đặt catheter, mệt mỏi, cảm giác lạnh] nóng, chai vùng tiêm truyền; đau- sưng n`ẻ-vièm tĩnh mạch-ban đó vị trí tiêm truyền, phù ngoại biên, nhạy đau, khó chịu vùng ngực, đau ngực, phù mặt, cảm giác thay đổi thản nhiệt, chai cưng, thoát mạch vị trí tiềm; đau rát-ngừa-mảy đay-phù vùng tiêm, khó chịu, phù. Trong các nghiên cúu. Thươ'ng gặp: hạ kali máu, giảm albumin máu Ít gặp.- tảng creatinin máu, có hồng cầu trong nước tiểu, giảm protein toản phần, protein niệu, kéo dảilgiảm thời gian prothrobin, tảngl hạ natri máu, tảng/ hạ canxi máu, tảng/ hạ clo máu, tảng đường huyết. hạ magiè máu, tảngl hạ phospho máu, tảng ure máu, tăng gamma— 12 “/ M glutamyltransterase, kéo dải thời gian thromboplastin hoạt hóa, hạ bicarbonate máu, tảng kali máu, tảng huyêt áp, giảm acid uric máu. xuất hiện máu trong nước tiểu, băt thường âm phế bảo, giảm CO; máu, táng nồng độ các thuốc ức chế miễn dịch, tảng INR, trụ niệu, bạch cầu trong nước tiểu, tăng pH nước tiểu. Caspofungin cũng đã được đánh giá ở liều 150 mg mỗi ngảy (đẽn 51 ngảy) trẻn 100 bệnh nhản (xem phần dược lực học). Nghiên cưu so sánh caspofungin 50 mg mỗi ngảy (theo sau liều nạp 70 mg ngáy 1) với 150 mg mỗi ngảy trong điều trị nhiễm candida xâm lấn. Trong nhóm bệnh nhản nảy, tính an toản cùa caspofungin ở liều cao hơn tương tự nhóm bệnh nhân dùng liều 50 mg/ngảy. Tỷ lệ bệnh nhán gặp tác dụng ngoại ỷ nghiêm trọng liên quan đẽn thuốc. hoặc phản ứng ngoại ý liên quan đẽn thuốc cần phải ngưng caspofungin là tương đương giữa 2 nhóm nghiên cứu. Bênh nhi: qỉ Dữ liệu từ 5 nghiện cứu iảm sảng thực hiện trẻn 171 bệnh nhi dùng caspofungin đã chửng tò tỷ lệ gặp tác dụng ngoại ỷ (26.3%; 95% Cl -19,9, 33,6) lả khòng xẩu hơn so với báo cáo ở người iớn (43,1%; 95% C! -40.0, 46,2). Tuy nhiên, đặc điểm về các tác dụng ngoại ý gặp ở trẻ em có khác so vời người lờn; các tác dụng ngoại ỷ thường gặp nhất trên lâm sảng ở bệnh nhi điều trị với caspofungin lả sốt (11,7%), nổi ban (4,7%) vả đau đầu (2,9%). Cảo tác dụng ngoại ý như sau đã được báo cáo: [rất thường gặp (2 10%), !hưo'hg gặp (2 1? - <10%)1 Rỏ7' loạn máu va“ hệ bạch huyết: Thướng gặp: tảng bạch cầu ưa acid Rõĩ loạn hệ !hăn kinh: Thướng gặp: nhức đầu Rối Ioạn ù'm: Thướng gặp: nhịp nhanh Rô? loạn mạch: Thướng gặp: đỏ mặt, hạ huyết áp Rối loạn gan mặt: Thướng gặp: tảng men gan (AST, ALT) Rôĩ loạn da và mô dub’i da: Thường gặp: nối ban, ngửa 13 0 Rối Ioạn chung và tại noi tiêm truyền: Rất ihưo'ng gặp: sõt Thưởng gặp:ớn lạnh, đau vùng đặt catheter Thướng gặp:hạ kali máu, hạ magiè máu, tăng đường huyết, hại tăng phospho máu Các biến cố ngoại ý sau đã được báo cáo: Ro'iloạngan mật Rối loạn chức nảng gan Ro'ĩloạn chung và tạinot' tiêm tmyẽn: Sưng và phù ngoại biện ỷc/ Nghiên cứu: tảng canxi máu HÀY BÁO NGAY CHO BÁC SĨ HOẶC DƯỢC SĨ CÙA BẠN VỀ BẤT KÝ CÁC PHẢN ỪNG NGOẠI Ý NÀY HOẶC BẤT KÝ TRIỆU CHỬNG BẤT THƯỜNG NÀO KHÁC. Tính an toản và hiệu quả cùa chế độ đa liều lên đẽn 150 mg mỗi ngảy (trong khoảng từ 1-51 ngảy; trung binh 14 ngảy) đã được nghiên cửu trèn 100 bệnh nhản người lớn bị nhiễm nấm candida xâm lẩn. CANCIDAS nói chung dung nạp tốt ở nhóm bệnh nhân được dùng liều cao; tuy nhiền, hiệu quả điều trị trên bệnh nhân dùng CANCIDAS liều cao tương tự như những bệnh nhản được điều trị với liều CANCIDAS 50mg mỗi ngảy. ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC Họ trị liệu: kháng nãm dùng đường toản thản, mả ATC: JOZAXO4 Caspofungin acetate lả một hợp chất lipopeptide bán tổng hợp (echinocandin) được tổng hợp từ một sản phẩm Iện men của G/area lozoyensis. Caspofungin acetate ức chế sự tổng hợp B (1,3)-D-glucan, lả thảnh phần cốt yểu cùa vách tế bảo cùa nhiều loại nẩm men & nấm sợi. B (1 ,3)-D—glucan khỏng hiện hữu ở tế bảo của động vặt có vú. Hoạt tinh diệt năm cũa caspofungin đã được chừng minh đối với nẩm men Candida. Các nghiên cứu in vitro và in vivo cho thãy nấm Aspergi/lus khi tiêp xúc với caspofungin dẫn đẽn việc ly giải vả chẽt các ngọn nẩm và những điểm phân nhánh, nẩy chồi cùa sợi nấm. Hoạt tỉnh in vitro của Caspofungin đối với các chủng Asperg1?lus[Aspergửlus fumigatus (N = 75), Asperg11/us f/avus (N = 111), Aspergti/us n1ịqer(N = 31), Aspergi/lus nidu/ans (N = 8), Aspergử/us terreus (N = 52), vả Asperg17/us candidus (N = 3)]. Caspofungin cũng có hoạt tính in viíro chỏ'ng lại các chủng Candida [Candida alb/cans (N = 1.032), Candida dub/1hiensis (N = 100), Cand/da glabrata (N = 151 ), Candida gu11/iermonoti'W = 67), Candida keM(N = 62), Candida krusei (N = 147), Cand/o'a lipo/yiica (N = 20), Cand/da /usitaniae (N = 80), Candida parapsi/osis (N = 215), 14 .3 Candea rugosa (N = 1), và Candida tropical/s (N = 258)], bao gồm cả các chùng đa kháng mang gen đột biển và các chủng vi nấm đề kháng tự nhiên hoặc mắc phải với tluconazole, amphotericin B, vả 5-fiucytosine. Test nhạy cảm được thực hiện theo hướng dần của Viện Tiêu chuẩn Lâm sảng vả Xét nghiệm (CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute), mà trước đảy lả Uỷ ban Quốc gia các Tiêu chuẩn Xét nghiệm lâm sảng (NCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards) lả phương pháp M38-A2 (cho các ioải Asperg17/us) và phương pháp M27-A3 (cho các ioải Candida). Chuẩn hóa kỹ thuật test nhạy cảm đã được thiết lập cho nấm men bởi EUCAST. Tuy nhiên. điểm gảy nhạy cảm của caspofungin vẫn chưa được EUCAST thông qua. Các chủng phản lập Candida giảm nhạy cảm với caspofungin đã được xác nhặn trện một số ít bệnh nhân trong quá trình điều trị [MIC đối với caspofungin > 2 mglL (tảng MIC 4 - 30 lần) đã được báo cáo (sử dụng kỹ thuật chuẩn hóa MIC được chấp thuận bởi CLSI)]. Cơ chế đề kháng được xác định là do đột biến gen FKS1/FKS2. Những ca nảy có kết cục lâm sảng xẩu. Phát sinh đề kháng in vitro với caspofungin cùa Aspergi/lus cũng được xác nhận. Với kinh nghiệm lâm sảng còn hạn chẽ, sự đề kháng với caspofungin trên bệnh nhân nhiễm aspergi/ius xâm lăn đã được ghi nhận. Cơ chế của đề kháng chưa được thiết lập. Tỷ lệ đề kháng với caspofungin của các chủng Candida vả Aspergzi/us được phân lập trên lâm sảng tương đối hiếm. ' Nhiễm Candida xâm lâh ớBệnh nhản Người iớn 239 bệnh nhân được đưa vảo nghiên cứu ban đầu nhằm so sánh giữa caspofungin vả amphotericin B trong điều trị nhiềm candida xảm lấn; 24 bệnh nhán giảm bạch cầu đa nhản, chẩn đoán thướng nhãt lả nhiễm Candida máu (77 %, n=186) vá viẽm phúc mạc Candea (8 %, n=19); những bệnh nhãn bị viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, hoặc viêm mảng năo do Candida được Ioại ra khỏi nghiên cứu. Caspofungin 50 mg ngảy 1 lần theo sau liều nạp 70 mg ngảy đầu; còn amphotericin B được cho ở liều 0,6 — 0,7 mglkg/ngảy trèn bệnh nhân khỏng bị giảm bạch cầu hạt hoặc 0,7 — 1,0 mg/kglngảy trên bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt. Thời gian điều trị (đường tĩnh mạch) trung bình lả 11,9 ngảy (thay đổi từ 1 đển 28 ngảy). Đáp ửng tốt đòi hòi có cải thiện triệu chửng lâm sảng vả vi sinh không còn nhiễm Cand1da. 224 bệnh nhân được đưa vảo phân tich hiệu quả ban đầu (phản tich MITT) về đáp ửng điều trị vảo thời điểm cuối của điều trị đường tĩnh mạch; tỷ lệ đáp ứng với nhiễm Candida xâm Iãn lả so sánh được giữa caspofungin [73 % (801109)] vả amphotericin B [62 % (711115)] [% độ chệnh 12,7 (95,6 % KTC —0,7, 26,0)]. Trong số bệnh nhản bị nhiễm Candea máu, tỷ lệ đáp ửng tại cuối giai đoạn điều trị tĩnh mạch là so sánh được với caspofungin [72 % (66192)] vả amphotericin B [63 % (59194)] [% độ chênh 10,0 (95,0 % KTC -4,5. 24,5)l. Dữ liệu trẻn những bệnh nhân có vị trí nhiễm ngoải đường máu là giới hạn. Tỷ lệ đáp ứng trên bệnh nhân giảm bạch cầu hạt lả 7114 (50 %) trong nhóm caspofungin và 4110 (40 %) trong nhóm 15 đì amphotericin B. Những dữ liệu hạn chế nảy được hậu thuần bời kẽt quả cùa nghiên cửu điều trị theo kinh nghiệm. Trong nghiên cứu thứ hai, bệnh nhản nhiễm candida xâm tẩn được điều trị caspofungin 50 mglngảy (theo sau liều nạp 70mg ở Ngảy 1) hoặc caspofungin liều 150 mg/ngảy (xem phần Tác dụng ngoại ý). Trong nghiên cữu nảy, liều caspofungin được truyền trong 2 giờ (thay vì truyền 1 giờ như thõng lệ). Nghiên cửu loại trừ các bệnh nhản nghi ngờ viêm nội tâm mạc, viêm mảng nảo hoặc viêm tủy xương do Candida, vả vì là nghiên cữu điều trị ban đầu, nèn những bệnh nhân kháng trị bời các thuốc kháng nẩm trước đó cũng được Ioại ra khỏi nghiên cửu. Số lượng bệnh nhản giảm bạch cầu hạt trong nghiên cửu nảy cũng hạn chế (8,0%). Tính hiệu quả là một tiêu chỉ phụ trong nghiên cứu náy. Các bệnh nhân nảo đáp ứng tiêu chuẩn chọn vảo và đã nhặn trên 1 liều caspofungin được đưa vảo phản tich hiệu quả. Tỷ lệ đáp ửng toản bộ ở cuối giai đoạn điều trị lả tương tư giữa 2 nhóm: 72 % (731102) vả 78 % (74195) lần iượt cho caspofungin 50-mg vả 150-mg mỗi ngảy [độ chẻnh 6,3 % (95 % KTC -5,9, 18,4)l. KỈ/ Nhiễm Aspergi/lus xám /áh trẻn Bệnh nhân Người lớn 69 bệnh nhân (tuổi 18-80) n iễm aspergi/lus xâm lả'n được đưa vảo nghiền cừu mở, không so sánh để đánh giá tính an toản, độ dung nạp, vả hiệu quả của caspofungin. Bệnh nhân hoặc lả kháng trị (bệnh diễn tiển nặng hoặc không cải thiện với các thuốc kháng nấm khác đã được cho trong it nhất 7 ngảy) (84 % trong tổng số bệnh nhản được đưa vảo nghiên cửu) hoặc bệnh nhản bãi dung nạp (16 % số bệnh nhân nghiên cứu) với các liệu pháp kháng nãm chuẩn khác. Đa số bệnh nhán có bệnh nền [bệnh máu ác tính (N = 24), ghép tủy dị sinh hoặc ghép tế bảo gõc (N = 18), ghép cơ quan (N = 8), bướu đặc (N = 3), hoặc các bệnh lý khác (N = 10)]. Các định nghĩa chặt chẽ, dựa theo Tiêu Chuẩn Nhóm Nghiên Cửu Nấm, được dùng để chẩn đoán aspergxi/us xâm lẩn và đáp ứng điều trị (đáp ứng tõt cần có cải thiện rõ các dãu hiệu và triệu chừng trên Iảm sảng vả X—quang). Thời gian điều trị trung binh lả 33,7 ngảy (thay đổi từ 1 đẽn 162 ngảy). Một hội đồng chuyên gia độc tặp đã xác nhặn rầng 41 % (26163) bệnh nhân được điều trị it nhẩt 1 liều caspofungin lá có đảp ứng tốt. Đối với những bệnh nhản được điều trị hơn 7 ngảy với caspofungin có đảp ứng tốt là 50% (26152). Tỷ lệ đáp ứng trên những bệnh nhân kháng trị hoặc bãi dung nạp với các thuốc kháng nẩm trước đó lần lượt lả 36 % (19153) và 70 % (7110). Mặc dù liều của các thuốc kháng nấm trước đó trẻn 5 bệnh nhân kháng trị lả thả'p hơn so với liều thông thướng trong điều trị aspergi/ius xâm lãn, tỷ lệ đáp ửng với điều trị bằng caspofungin lả tương tự trên những bệnh nhân nảy so vời những bệnh nhân kháng trị còn lại (215 so với 17148). Tỷ lệ đáp ửng trẽn những bệnh nhân có bệnh phồi vả ngoải phổi lần lượt là 47 % (21/45) và 28 % (5118). Trong số bệnh nhân có bệnh ngoải phổi, 2 trong số 8 bệnh nhân cũng được xác định hoặc nghi ngờ có tổn thương thần kinh trung ương cũng có đáp ửng tốt. 16 «\o—cẦ ÍỞZ .ìj Điều tr_iK1hh nghiệm trong sỏ? giám bạch cău ở b_ẻnh nhán người iớn Trong tổng số 1111 bệnh nhân với sốt kéo dải vả giảm bạch cầu được đưa vảo nghiên cưu và được điều trị hoặc với caspofungin 50 mg một lần mỗi ngảy theo sau iiều nạp 70 mg ngảy đầu hoặc với liposomal amphotericin B 30 mglkg/ngảy. Những bệnh nhân thuộc diện nghiên cứu lá đã được hóa trị cho bệnh ác tinh hoặc đã trải qua ghép tế bảo gõc tạo máu, và có giảm bạch cầu hạt (< 500 bạch cầu/mm3 trong 96 giờ) vả sốt (>38°C) mà không đáp ứng với điều trị kháng sinh toản thán a 96 giờ. Bệnh nhân được điều trị đến 72 giờ sau khi triệu chứng giảm bạch cầu cải thiện, với thời iượng tối đa là 28 ngảy. Tuy nhiên, những bệnh nhản đã xác định được là nhiểm nãm có thể được điều trị Iảu hơn. Nếu thuốc được dung nạp tốt nhưng bệnh nhân vẫn sốt kéo dải vả diễn biến lâm sảng xãu sau 5 ngảy điều trị, liều của các thuốc nghiên cứu được tăng Ièn 70 mglngảy cho caspofungin (13.3 % bệnh nhân) hay tảng lên 5,0 mglkg/ngảy cho liposomal amphotericin B (14,3 % bệnh nhân) Có 1095 bệnh nhân được bao gồm trong phân tích hiệu quả theo tiệu chuẩn Chủ Đích Điều Trị Sửa đổi (Moditied lntention-To-Treat-MITT) của đáp ửng tốt toản bộ: caspofungin (33,9 %) có hiệu quả tương đương liposomal amphotericin B (33,7 %) [% độ chènh 0,2 (95,2 % KTC - 5,6, 6,0)]. Một đáp ứng tốt toản bộ đòi hỏi thỏa mản 1 trong 5 tiêu chuẩn: (1) điều trị thảnh công với bất kỳ nhiễm vi nấm nảo [caspofungin 51,9 % (14127), liposomal amphotericin B 25,9 % (7127)], (2) không bùng phát nhiễm nẩm trong quá trinh điều trị hoặc trong 7 ngảy sau khi hoản tất liệu trinh điều trị [caspofungin 94,8 % (5271556), liposomal amphotericin B 95,5 % (5151539)], (3) bệnh nhân sống 7 ngảy sau khi hoản thảnh liệu trinh điều trị [caspofungin 92,6 % (5151556), liposomal amphotericin B 89,2 % (4811539)1, (4) không buộc phải ngưng điều trị vì độc tính của thuốc hay điều trị khòng hiệu quả [caspofungin 89,7 % (4991556), liposomal amphotericin B 85,5 % (4611539)}, và (5) hết sốt trong giai đoạn còn giảm bạch cầu hạt [caspofungin 41,2 % (2291556), liposomal amphotericin B 41,4 % (2231539)1. Tỷ lệ đáp ứng với caspofungin vả liposomal amphotericin B trong các bệnh nhiễm nền gây bởi Asperg11/us iần lượt là 41,7 % (5112) và 8,3 % (1112), và do Cand/da là 66,7 % (8112) và 41 ,7 % (5112). Bệnh nhân trong nhóm điều trị với caspofungin bị bùng phát do các chủng nẩm men nẩm mốc khỏng thường gặp như: Trichosporonspecies (1), Fusan'um species (1), Muccrspecies (1), và Rhizopus species (1 ). ậtf Bệnh nhi Tinh hiệu quả vả an toản cũa caspofungin đã được đánh giá trẻn bệnh nhi từ 3 tháng đến 17 tuổi, trong 2 nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm. Thiệt kẽ nghiên cửu, tiêu chuẩn chẩn đoán, tiêu chí đánh giá tinh hiệu quả tương tự như các nghiên cửu ở người lớn (xem phần Đặc tính dược lực học). 17 0°1 '-—ị Nghiện cửu đầu tiên điều trị kinh nghiệm trẻn bệnh nhi sốt giảm bạch cầu hạt; gồm 82 bệnh nhân từ 2 đến 17 tuổi, tả nghiên cứu ngẫu nhièn, mù đôi, so sánh caspofungin 50 mglm² truyền tĩnh mạch mỗi ngảy 1 lần theo sau liều nạp 70 mglm² ngảy đều (không quá 70 mglngảy) với liposomal amphotericin B 3 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi ngảy (tỷ lệ 2:1; 56 bệnh nhân với caspofungin, 26 bệnh nhân với liposomal amphotericin B). Tỷ lệ thảnh còng toản bộ trong kết quả phân tich MITT, điều chinh theo phân tầng nguy cơ, như sau: 46,6 % (26156) cho caspofungin vả 32,2 % (8125) cho liposomal amphotericin B. Nghiên cứu thứ hai lá nghiên cửu tiến cữu, mở, không so sánh nhằm đánh giá tính an toản và hiệu quả cùa caspofungin trên bệnh nhi (6 tháng đẽn 17 tuổi) bị nhiễm candida xảm lấn, candidathực quản vả aspergi/lus xâm lẩn (như lá điều trị cứu vãn). 49 bệnh nhân được đưa vảo nghiên cứu vả được cho caspofungin 50 mglm² truyền tĩnh mạch ngảy 1 lần theo sau liều nạp 70 mglm² ngảy đầu (khỏng quá 70 mglngảy), có 48 bệnh nhán được phân tích MITT. Trong số nảy, 37 bị nhiễm candida xâm lăn, 10 bị nhiễm asperg17/us xâm lăn, vả 1 bệnh nhản bị candida thực quản. Tỷ lệ đáp ứng, theo chẩn đoán, tại thời điếm kết thúc điều trị với phân tich MITT lá như sau: 81 % (30/37) với cand/da xâm lẩn, 50 % (5110) với aspergi/lus xâm lăn, và 100 % (111) với nhiễm candidathực quản. ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC fflểfLLJO' Capofungin được gắn kết cao với albumin. Phần caspofungin tự do thay đôi từ 3,5% ở người tinh nguyện khỏe mạnh tới 7,6% ở bệnh nhân bị nhiễm candida xâm lẩn. Sự phân bố đóng vai trò nổi bật trong dược động học của caspofungin trong huyết tương vả lả bước kiếm soát tốc độ ở cả 2 thì phân bố aipha vả beta. Sự phân bố vảo các mô đạt đỉnh ở 1,5 đến 2 ngảy sau khi dùng thuốc khi 92% liều dùng được phản bõ vảo các mò. Điều nảy cho thấy chỉ có một phần rẩt nhỏ caspofungin quay trở lại huyết tương dưới dạng không đổi khi đã phản bố vảo mô cơ thế. Do đó sự thải trừ xảy ra khi có sự mất cân bằng về phân bố và thể tích phân bố ước tính thặt của caspofungin trong cơ thể hiện nay chưa thực hiện được. Chuỵến hóa: % Caspofungin trải qua tinh trạng thoái biến tự nhiện tạo thảnh một họp chãt vòng mở. Thẽm vảo đó iả sự thủy phân chuỗi peptid và quá trinh N — acetyl. Hai dạng chuyển hóa trung gian, được hinh thảnh trong qua' trình thoái biến thảnh hợp chẩt vòng mờ, dần đến một dạng liên kết với protein huyết tương ở mức độ thẩp, khỏng đảo ngược của caspofungin. Nghiên cứu in vitro cho thẩy caspofungin không phải lả một chăt ửc chế men cytochrome P450 1A2, 2A6, 209, 2019, 2D6 hoặc 3A4. Trong các nghiên cứu lâm sảng, caspofungin không gảy 18 111 1 1 T1 Il .,g ra hoặc ức chế sự chuyển hóa qua CYP3A4 của các thuốc khác. Caspofungin khòng phải là một cơ chãt cho P-glycoprotein và lá một cơ chầt kém cho cảc men cytochrome P450. Mĩ Sự thải trữ caspofungin khỏi huyết tương thường chậm với độ thanh lọc từ 10 —12 ml/phút. Nồng độ của caspofungin trong huyết tương giảm theo hình thức nhiều giai đoạn theo sau các lần truyền tĩnh mạch 1giờ với liều duy nhât. Một giai đoạn alpha ngắn xảy ra ngay sau khi truyền, tiếp theo đó iả giai đoạn beta với thời gian bán thải từ 9-11giờ. Giai đoạn gamma củng xảy ra với thời gian bán thải là 45 giờ. Sự phân bộ chữ khộng phải sự thải trừ hoặc chuyển hóa là cơ chế chi phối ảnh hưởng đến sự thanh thải cùa caspofungin trong huyết tương. Khoảng 75% liều đánh dẩn phóng xạ được phát hiện trong 27 ngảy: 41% trong nước tiếu vả 34% trong phân. Có rãi it sự bải tiểt hoặc biên đòi sinh học cùa caspofungin trong 30 giờ đầu tiên sau khi dùng. Bải xuất chặm và thời gian bán hủy ghi nhận bằng phương pháp phóng xạ lả từ 12-15 ngảy. Một iượng nhỏ caspofungin được bải tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi (1 ,4% liều đùng). Caspofungin thể hiện đặc tính dược động học phi tuyến tính mức độ vừa phải với sự tích lũy gia tảng khi liều được tảng iên và phụ thuộc liều theo thời gian để đạt được trạng thái ổn định khi dùng nhiều liều. Nhóm bệnh nhân đăc bièt: 1 Sự phơi nhiềm caspofungin tảng Ièn đã được ghi nhận ở bệnh nhân người iớn có suy thận vả suy gan ở mửc dộ nhẹ, ở phụ nữ vả người cao tuổi. Nhìn chung sự gia tăng lả vừa phải vả khòng lờn đến mức cần thiết phải chỉnh liều ở các đối tượng nảy. Đối với các bệnh nhân người lờn có mức suy gan vửa hoặc cảc bệnh nhản thừa cân, một sự điều chỉnh liều là cần thiết (xem bện dưới). Cán náng. Cân nặng đã được xác định iả có ảnh hưởng đến dược động học của caspofungin khi phân tich dược động học quần thể ở những bệnh nhân người lớn nhiễm nẩm candida. Nồng độ huyết tương cùa caspofungin giảm khi cân nặng tảng. Phơi nhiễm trung binh ở bệnh nhân người lớn có cản nặng 80 kg được dự đoán sẽ thấp hơn 23% so với bệnh nhản người lớn có cản nặng là 60 kg (xem phần Liêu lượng vá cách dùng). Suy gan:Ở những bệnh nhân người lớn bị suy gan nhẹ vả trung binh, AUC tảng khoảng 20% vả 75% tương ửng. Khóng có kinh nghiệm lâm sảng ở bệnh nhân người lờn suy gan nặng và bệnh nhi suy gan ở bất kỳ mửc độ nảo. Trong một nghiên cửu đa liều, giảm liều dùng hảng ngảy còn 35 mg ở những bệnh nhân người lờn có suy gan trung binh đã cho thãy đạt được nồng độ AUC tương đương với nồng độ đạt được ở các đối tượng người lớn có chức nảng gan bình thường với liều điều trị tiêu chuẩn (xem phần Liều lượng và cách dùng). 19 ; L.Ềbõ' lu›u Suy thận: Trong một nghiên cửu lâm sảng liều đơn 70 mg, dược động học của caspofungin là tương tự nhau ở nhóm tinh nguyện người lớn suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine 50-80 mllphút) vả nhóm chứng. Trường hợp suy thận vừa (độ thanh thải creatinine 31-49m1/phút) vả nặng (độ thanh thải creatinine 5-30m11ph0t), rất nặng (độ thanh thải creatinine <10mIlphút vả phụ thuộc lọc máu), có sự gia tăng vữa phải nồng độ của caspofungin (từ 30% đến 49% đối vời AUC). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân người lớn nhiễm candida xâm lấn, candida thực quản, hoặc Nhiễm aspergillus xảm Iãn được điều trị đa liều hảng ngảy với caspofungin 50mg, không có ảnh hưởng đáng kể của suy thận từ nhẹ đến mức tiến triển trên nồng độ caspofungin. Không cần thiết phải chỉnh liều trèn bệnh nhân suy thận. Caspofungin không bị thẩm phản, do đó không cần thiết phải thềm liều sau khi chạy thặn nhán tạo. Glớitlhh: Nồng độ caspofungin huyết tượng trung bình ở phụ nữ cao hớn ở nam giới 17-38%. Nqườig1ả:Có sự gia tăng vừa phái AUC (28%) và C24giờ (32%) đã được quan sát thấy ở đối tượng bệnh nhân nam lớn tuối so với bệnh nhân nam trẻ tuổi. Ở những bệnh nhân được điều trị theo kinh nghiệm hoặc những người đã xác định nhiễm candida xâm lấn, các ảnh hưởng nhỏ tương tự lièn quan đẽn tuổi đã được ghi nhặn ở những bệnh nhân lớn tuổi so vời bệnh nhân trẻ tuỔi. Chúng tộc: Dữ liệu dược động học cùa bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sảng trong dược động học của caspofungin được ghi nhặn giữa các chủng tộc người da trắng, da đen, gõc Tây Ban Nha, vả gõc Bồ Đảo Nha. ẶÌ1/ Bẻnh th1' o Ở trẻ vị thảnh niền (12-17 tuổi) dùng caspofungin 50 mglm² mỗi ngảy (tối đa mỗi ngảy 70 mg), AUCovz4giớ của caspofungin trong huyết tương nói chung tương đương như ở người lởn dùng liều hảng ngảy caSpoiungin 50 mg. Tất cả các trẻ vị thảnh niên đều dùng liều hảng ngảy 50 mg, trong đó có 6 trong 8 người dùng liều tối đa 70 mg/ngảy. Nồng độ caspofungin trong huyết tương ở những người vị thảnh niên nảy đều thầp hơn so với người lớn dùng liều hảng ngảy 70 mg, là liều dùng nhiều nhất cho trẻ vị thảnh niên. o Ở trẻ em (từ 2 đến 11 tuổi) dùng caspofungin liều hảng ngảy 50 mglm² (tối đa 70 mg mỗi ngảy), AUCo.zqgừ—J cùa caspofungin trong huyết tương sau khi dùng nhiều liều tương tự như người lớn dùng caspofungin 50 mglngảy. o Ở trẻ nhỏ và trẻ mới tập đi (12-23 tháng tuổi) dùng caspofungin liều hảng ngảy 50 mglm² (tối đa 70 mg mỗi ngảy), AUCo.ztg.ờ cùa caspofungin trong huyết tương sau khi dùng nhiều liều tương đương với ở người iớn dùng caspofungin 50 mg mỗi ngảy và trẻ iớn (từ 2 đến 11 tuổi) nhặn được liều hảng ngảy 50 mglm². 20 ² ố/A`l \\O.\ -²» s Nói chung, các dữ liệu hiện có về dược động học, hiệu quả vả tinh an toản ở trẻ em từ 3-10 tháng tuối còn hạn chế. Dữ iiệu dược động học từ một trường hợp trẻ 10 tháng tuổi nhặn được iiều hảng ngảy 50 mglm² có AUCo.ugạờ trong phạm vi tương tự như quan sát thẩy ở trẻ lớn vả người lớn ở liều 50 mglm² vả 50 mg tương ứng, trong khi ở một trường hợp trẻ 6 tháng tuổi dùng liều 50 mglm², AUCg.zag-v3 cao hơn một chút. o Ở trẻ sơ sinh vả trẻ dưới 3 tháng tuổi dùng caspofungin liều hảng ngảy 25 mglm² (tương ứng liều trung binh hảng ngảy là 2.1 mglkg), nồng độ đỉnh cùa caspofungin (Cig.ở) vả nồng độ caspofungin đáy (Cugs) sau khi dùng nhiều liều cũng tương đương ở người lớn dùng liều hảng ngảy caspofungin 50 mg. Vảo Ngảy 1. C1gi'ơ thì tương đương về Cụm hơi cao hơn (36%) ở trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng tuổi so với ở người iớn. Tuy nhiên, biến đối đã được thẩy trong cả hai chỉ số C1gia(trung bình hinh học Ngảy 4 iả 11.73 ụg 1 ml, khoảng 2,63-22,05 ụg | ml) vả cu,,iò (trung binh hinh học Ngảy 4 là 3.55 ug | ml, khoảng 0,13 đến 7,17 pg | ml). Việc xác định AUCc mua không thực hiện dược trong nghiên cứu nảy là do iãy mẫu huyết tương được it lần. Cũng cần ghi nhặn lả, hiệu lực vả tính an toản cùa caspofungin đả khỏng dược nghiên cứu thich đáng trong các thử nghiệm lãm sảng có liên quan đến trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng tuổi. ouA LIỀU Việc dũng vô ý đến 400 mg caspofungin trong 1 ngảy đã được ghi nhận. Các sự cố nảy đã không dẫn đẽn các phản ứng phụ quan trọng trên lá… sảng. Caspofungin khỏng bị thấm tách. BẢO QUẢN Báo quán m'c lọ chua mớ Ổ/ Bột đỏng khô kết lại thảnh khối trong iọ được bảo quản ở 2°C đẽn 8°C. Báo quán CANCIDAS đã pha trong lọ CANCIDAS đã pha trong iọ đế ở 25°C trở xuống bảo quản dược 24 giờ trước khi pha dung dịch truyền cho bệnh nhản. Báo quán sán phẩm đã pha loãng đểừuyẽn Dung dịch pha xong để truyền cho bệnh nhân trong túi hoặc chai truyền tĩnh mạch có thể bảo quản từ 25 °C trở xuống trong vòng 24 giờ hoặc 48 giờ khi để trong tủ lạnh ở 2°C đến 8°C. HẠN DÙNG 24 tháng kế từ ngảy sản xuất. QUI CÁCH ĐÓNG GÓI Hộp 1 lọ bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền. 2] ĐỂ XA TẦM TAY TRẺ EM. ĐỌC KỸ TỜ HƯỞNG DẤN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG. NẺU CẦN THÊM THÔNG TIN, XIN HỎI Ý KIẺN CỦA BÁC sÝ. THÔNG BÁO CHO BÁC SỸ NHỮNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN GẶP PHẢI KHI SỬ DỤNG THUỐC. Sản xuất bới: Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret Route de Marsat, Riom, 63963 CIermont-Ferrand Cedex 9, FrancelPhá US SmPC, EU SmPC & WPC-MKOSS1—lV-OBZOM "’1 22

+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận