Brilinta

.Ýẵ/9d [bMD ẵỄm .….Ễ88 C C. Ểiiii .….. .... ..….m .ỄỄÊỗ ..….u ẫnư. " … … Ơ. T . . .ỄEỄ... ...ẵ U .E . . … .s ....…u.…uẫẵ.…a….a...u..ổưwử D Y … ..ẵẵ. uE 8 mc.n.ẵo .o…nu. Su… . . -/. u. .wm: …Ễmn Ễễễ o.oễ o. no.:umzũm >MẾ.DN . . il 1 l Ill / _ …ao. ạ... …z…o /. iii\i Product name: BRILINTA BLISTER …ằỵ_ @) ERII-lN \ x \ , … J * © Ae ticagrelor AstraZeneca AB, & J ._\ / l` Sweden P501078 J> smm luh m.: 381632-A02 Pfimb" c°'°"'s² ẫ nata: 24-06-1 3 N Dps Bompnnent Code: P501078 Black ỷnical Info ẵ Drawinz … AZBL9OS4/A CD Ph _ Pre-printed O anna Code. N/A Colours~ mme :» Doscriptiun: Brilinta 90mg Foil: Online VN ' \ @ Cremd Bv= cm White P717 Pzezs " |"" |""I""|""l'"|""l'"|""""|"'l"|"'l '| "|' l"ì Ỉ Bar prints 100mm @ 100% 12.48 pt Rx BRILINTA 90 mg ticagrelor Viên nén bao phim THÀNH PHẢN ĐỊNH TÍNH VÀ ĐỊNH LƯỢNG Mỗi viên nẻn bao phim chứa 90 mg ticagrelor. Danh sách đầy đủ các tá dược, xem Danh mục tả dược. DẠNG BÀO CHẾ Viên nén bao phim. Viên nén mảu vảng, hai mặt lồi. hinh tròn. một mặt có khắc '90' trên 'T' vả một mặt trơn. CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ BRILINTA, dùng đồng thời với acid acetylsalicylic (ASA), được chỉ định để phòng ngừa các biến cố huyết khối do _xơ vữa động mạch ở bệnh nhân người lớn bị Hội Chứng Mạch Vánh cáp (đau thăt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên [non ST elevation Myocardial lnfarction - NSTEMI], hoặc nhồi máu cơ tim có ST chênh lên [ST elevation Myocardial lnfarction - `l gồm bệnh nhân được điều trị nội khoa, vả bệnh nhân được can thiệp mạch vần a da (percutaneous coronary intervention - PCI) hoặc phẫu thuật bắc cầu mạch vảnh (coronary artery by-pass grafting - CABG). Các thông tin khác, xin tham khảo phần Đặc Tính Dược Lục Học. LIỀU DÙNG vÀ CẢCH DÙNG Liều dùng Nên khởi đầu điều trị với chỉ một iiệu nạp 180 mg BRILINTA (hai viên 90 mg) và sau đó duy trì với liều 90 mg hai Iản môi ngảy. Bệnh nhân dùng BRILINTA cũng nên uống ASA hằng ngảy, trừ khi có chống chỉ định cụ thể. Sau một iiều khởi đầu với ASA, nên dùng BRILINTA với liều duy trì 75- 100 mg ASA (xem phần Đặc Tính Dược Lực Học) Khuyên cáo điêu trị lẻn đến 12 tháng trừ khi có chỉ định lâm sảng ngưng dùng BRILINTA (xem phần Đặc Tinh Dược Lực Học). Kinh nghiệm điều trị sau 12 tháng còn giới hạn. Ở bệnh nhân bị Hội Chứng Mạch Vảnh cảp, việc ngừng sớm bảt kỳ liệu pháp chống kêt tập tiêu cầu náo, kể cả BRILINTA. có thể gây tảng nguy cơ tử vong tim mạch, hoặc nhôi mảu cơ tim do bệnh lý tiềm ần cùa bệnh nhân. Do đó, nên tránh ngưng điêu trị sớm. Nên tránh quên dùng thuốc khi điêu trị. Bệnh nhân quên 1 liều BRILINTA nên dùng chỉ 1 viên 90 mg (liều kế tiếp) vảo đủng giờ thông lệ. Bệnh nhân đã được điều trị với clopidogrel có thể chuyển thẳng sang dùng BRILINTA nếu cần thiêt (xem phần Đặc Tính Dược Lực Học). Chuyển từ prasugrel sang dùng BRILINTA chưa được nghiên cứu. Cảc nhóm dân số đãc biêt Nguớr' cao tuổi Không cần điều chỉnh Iièu ở người cao tuổi (xem phẩn Đặc Tính Dược Động Học). Bệnh nhân suy thận Không cần điều chinh liều ở bệnh nhân s`uy thận (xem phần Đặc Tính Dược Động Học). Chưa có thông tin liên quan đên điêu trị cho bệnh nhân lọc thặn nhân tạo và vì vậy không khuyên cáo dùng BRILINTA ở những bệnh nhân nảy. Bệnh nhán suy gan Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ. BRILINTA chưa được nghiên cứu trên bệnh nhản suy gan v\ừa hoặc nặng. Vi vặy chớng chỉ định ở bệnh nhân suy gan vừa đên nặng (xem phân Ghông Chỉ Định, Lưu Y vá Thận Trọng Đặc Biệt Khi“ Dùng vả Đặc Tính Dược Động Học). Trẻ em Chưa xảo định được tinh an toán vá hiệu quả cùa BRILINTA ở trẻ em dưới 1ộ tuồi trong chỉ định đã được phê duyệt ở người lớn. Hiện chưa có dữ iiệu (xem phân Đặc Tính Dược Lực Học vả Đặc Tính Dược Động Học). Cảch dùng Dùng đường uống. RILINTA có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Đối với bệnh nhân không hề nuốt nguyên viên thuốc, có thề nghiền viên BRILINTA (1 viên 90 mg và 2 v 90 mg) thảnh bột mịn và phân tản trong nửa ly nước vả uõng ngay lập tức Trả g ly bằng nửa ly nước và uống hết. Hỗn dịch củng có thế được dùng qua ống thông dạ dáy (Ioại CH8 hay lớn hơn). Điều quan trọng lá phải tráng ống thông dạ dảy với nước sau khi đã dùng hỗn dịch thuốc. CHỐNG CHÍ ĐỊNH 0 Quá mẫn cảm với hoạt chắt hoặc với bắt kỳ tả dược náo được liệt kê ở mục tả dược (xem phần Phản ứng không mong muốn). o Đang bị chảy máu do bệnh lý. o Tiên sử bị chảy mảu trong sợ (xem phần Phản Ứng Khỏng Mong Muốn). o Suy gan vừa đến nặng (xem phần Liều dùng và cách dùng, Lưu Ý vả Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng vả Đặc Tính Dược Động Học). o Chống chỉ định dùng đồng thới ticagrelor vởi chất ức chế manh CYP3A4 (như ketoconazol clarithromycin nefazodon ritonavir vá atazanavir) vì dùng đồng thới có thể dẫn đền lâm tăng đáng kể mức độ tiêp xúc với ticagrelọr (xem phần Lưu Ý vá Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng vá Tượng Tác Thuốc vả Các Dạng Tương Tảo Khác). LƯU Ý VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI DÙNG Nquv cơ chảv máu Trong thử nghiệm chủ chốt pha III (PLATO - [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes]: ức chế tiếu cầu và kềt cục lâm sảng được thực hiện trẻn 18.624 bệnh nhân) tiêu chỉ loại trừ chính gồm có một nguy cơ bị chảy máu gia tăng, thiếu máu hoặc giảm tiễu cầu cóý nghĩa lâm sảng. chảy mảu năo trưởc đó, chảy mảu đường tiêu hóa trong vòng 6 tháng vừa qua hoặc đại phẫu thuật trong vòng 30 ngảy qua. Trên nhóm bệnh nhân bị Hội Chứng Mạch Vảnh Cầp được điều trị với BRILINTA vả A\SA cho thắy tăng nguy cơ chảy mảu nặng trên phân nhóm không phẫu thuật bắc câu mạch vảnh vả cũng bị chảy máu thường hơn cần đên chăm sóc y khoa ví dụ ở nhóm có chảy máu nhẹ và nặng trong nghiên cứu PLATO, nhưng không phải chảy máư gây tử vong hoặc đe dọa mạng sống (xem phần Phản Ứng Không Mong Muôn). Vì vậy, nên cân bằng việc sử dụng BRILINTA ở bệnh nhân đã biêt bị tăng nguy cơ 4 chảy máu với lợi ich phòng ngừa các biến cổ do huyềt khối do xơ vữa động mạch. `“ Nếu được chỉ định trên lâm sảng, nên lưu ý Khi dùng BRILINTA ở những nhóm bệnh nhân sau đây: o Bệnh nhân có xu hướng bị chảy máu (ví dụ do chần thương gần đây, phẫu thuật gần đây, rối loạn đông máu, đang hoặc vừa bị chảy máu đường tiêu hóa). , BRILINTA chống chỉ định ở bệnh nhản đang bị chảy máu do bệnh lý, có tiền sử ` chảy mảu trong sọ, và bệnh nhân suy gan vừa đền nặng (xem phần Chổng Chỉ Định). 0 Bệnh nhân dùng chung cảc thuốc Iảm tăng nguy cơ chảy máu (như thụốc kháng viêm không steroid (NSAIDS), thuôo chống đông máu đướng uông vảlhoặc cảc thuốc tiêu sợi huyêt) trong vòng 24 giờ trước khi dùng BRILINTA. Chưa có dữ liệu về BRILINTA liên quan tới lợi ich cầm máu khi truyền tiẻJcầu; sư tưần hoản BRILINTA trong máu có thề ức chẻ cảc tiểu cầu được tr 0. Vì dùng đòng thời BRILINTA với desmopressin không lảm giảm thời gian chẮ áu, desmopressin rât có thệ không ảnh hưởng đên kiếm soát các biên cổ`do chảy mảu trên lâm sảng (xem phân Tương Tác Thuôo vè Các Dạng Tương Tác Khác). Điêu trị bằng thuốc chống tiêu sợi huyêt (acid aminocaproic hoặc acid tranexamic) vảlhoặc yêu tô tái tổ hợp Vlla có thể giúp táng cầm máu. Sau khi xảo định vả kiểm soát được nguyên nhân gây chảy mảu có thể dùng lại BRILINTA. Phẫu thuât Nèn khuyên bệnh nhân thông báo cho bác sĩ vả_nha sĩ biết rằng họ đang dùng BRiLINTA trước khi ấn định bât kỳ một cuộc phâu thuật hoặc trước khi uống bất kỳ thuôc mới nảo. ! n Ừhd-th Trong nghiên cứu PLATO trên phân nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vảnh (CABG), BRILINTA gãy chảy máu nhiều hơn clopidogrel khi ngưng điều trị 1 ngảy trước khi phẫu thuật nhưng có cùng tỷ lệ gây chảy máu nặng so với clopidogrel sau khi ngưng thuốc trên 2 ngảy trước khi phẫu thuật (xem phần Phản Ứng Khóng Mong Muốn). Nếu một bệnh nhân sắp trải qua cuộc phẫu thuật không cấp thiết vả khỏng muốn ảnh hưởng của chốngkết tập tiều cầu, nèn ngưng dùng BRILINTA 7 ngảy trước khi phâu thuật (xem phân Đặc Tính Dược Lực Học). Bènh nhân có nđuv cơ bi các biến cố nhin tim châm Dựa vảo quan sát mô tả hầu hêt các trường hợp ngưng thắt không triệu chưng trong một nghiên cứu lảm sảng trước đây. những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biên có chậm nhịp tim (như bệnh nhân bị hội chứng suy nút xoang không được đặt máy tạo nhịp. blồc nhĩ thắt độ 2 hoặc 3 hoặc bị ngắt liẻn quan đến nhịp tim chặm) đă được loại trừ khỏi nghiên cữu PLATO khi đánh giá tinh an toản vả hiệu quả của BRILINTA. Do đó, vi kinh nghiệm lâm sảng hạn chế, nên thận trọng khi dùng BRILINTA cho những bệnh nhân nảy (xem phần Đặc Tính Dược Lực Học). Thêm vảo đó, nên thận trọng khi dùng BRILINTA chung với cảc thuốc lảm chậm nhịp tim. Tuy nhiên không có bằng chứng ghi nhặn các phản ứng ngoại ý đáng kể trên iâm sảng trong thử nghiệm PLATO sau khi dùng chung với một hoặc nhiêu thuốc Iảm chậm nhịp tim (ví dụ, 96% ca dùng chẹn bêta. 33% ca dùng thuốc chẹn kênh calci diltiazem vả verapamil, và 4% ca dùng digoxin) (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tuợng Tác Khác). Suốt quá trình nghiên cữu trên phân nhóm bệnh nhân chạy Holter trong thử nghiệm PLATO, có nhiêu bệnh nhân ngưng thắt trên 3 giây với ticagrelor hơn so với clopidogrel trong giai đoạn cẩp cùa Hội chứng mạch vảnh cắp Sự gia tăng số ca ngưng thắt xảo định bằng Holter khi dùng ticagrelor cao hơn ở nhóm bệnh nhân suy tim sung huyết so với tổng dân số nghiên cứu trong giai đoạn cầp của Hội chứng mạch vảnh cắp, mã không xảy ra trên nhóm dùng ticagrelor trong một tháng hoặc khi so sánh với clopidogrel. Không có hậu quả lâm sảng ngoại ý náo liên quan đến sự mắt cân bằng nảy (bao gộm ngẩt hoặc đặt máy tạo nhịp) trong dân số bệnh nhân nảy (xem phần Đặc Tính Dược Lực Học) K_hó thở Có 13 8% bệnh nhân dùng BRILINTA ghi nhận bị khó thở so với 7 8% bệnh nhân dùng clopidogrel. Trong 2 % bệnh nhán các nhả nghiên cứu đã cân nhắc thắy khó thờ có liên quan đến việc d \ng BRILINTA. Triệu chứng nảy thông thường ở mức độ từ nhẹ đên vừa và tư hồi phuc mã không cần ngưng điêu trị. Bệnh nhân hen suyễnlCOPD tăng ngmGỀ~tồ khó thở khi dùng BRILINTA (xem phần Phán Ứng Không Mong Muốn). Phần+ìận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử bị hen suyên vảlhoặc COPD Cơ chế chưa được rõ. Nêu bệnh nhân báo cáo bị cơn khó thở mới, kéo dải hoặc nặng lên, phải theo dõi kỷ vả nêu không chịu đựng được nữa, phải ngưng dùng BRILINTA. Tảnu Creatinin Nồng độ Creatinin có thể tăng khi điều trị với BRILINTA (xem phần Phản Ứng Không Mong Muốn). Cơ chế chưa được rõ. Nên kiểm tra chức năng thận sau một tháng và sau đó cản cứ váo thực tế điều trị hảng ngảy, lưu ý đặc biệt đẻn bệnh nhân 2 75 tuổi bệnh nhân suy thận vừalnặng vả những bệnh nhân đang điều trị đồng thới với một thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Tăng acid uric Trong nghiên cừu PLATO, bệnh nhân dùng ticagrelor có nguy cơ tảng acid uric huyết cao hơn bệnh nhân dùng clopidogrel (xem phần Phản Ứng Không Mong Muốn). Thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhản có tiền sử tảng acid uric huyêt hoặc bệnh gout. Đế để phòng, không nên sử dụng ticagrelor cho bệnh nhân bị bệnh thận do acid uric. Khác Dựa trên mối liên hệ quan sát được trong nghiên cứu PLATO giữa liẻu duy trì ASA vá hiệu quả tương ứng cùa ticagrelor so sánh với clopidogrel, khuyên các không dùng đồng thới BRILINTA với liều duy tri cao ASA (>300 mg) (xem phần Đặc Tính Duợc Lực Học). Chống chỉ định dùng đồng thời BRILINTA vởi các chât ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ, ketoconazol, clarithromycin, nefazodon, ritonavir vả atazanavir) (xem phần Chổng Chi“ Định và Tuợng Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác). Dùng đồng thời có thế lảm tặng đáng kể nồng độ và thời gian tiếp xúc với BRILINTA (xem phần Tương Tác Thuốc vả Các Dạng Tương Tảc Khác). Không nên dùng đồng thời ticagrelor với các chât cảm ứng mạnh CYP3A4 (như rifampicin, dexamethason, phenytoin carbamazepin vả phenobarbital), vì dùng đồng thời có thể lảm giảm mức độ tiếp xúc vá hiệu quả của ticagrelor (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác). Không khuyến cáo dùng chung BRILINTA và các cơ chất enzym CYP3A4 có chỉ số trị liệu hẹp (như cisaprid vả các alkaloid cưa lúa mạch), vỉ ticagrelor có thề Iám tăng mức độ tiếp xúc với những thuốc nảy (xem phần Tương Tác Thuốc vả Các Dạng Tương Tác Khác). Không khuyến Cảo dùng đồng thời BRILINTA với simvastatin hoặc Iovastatin Iièu cao hơn 40mg (xem phần Tương Tảo Thuốc vả Các Dạng Tương Tác Khác). Khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ lâm sảng và cận lâm sảng khi dùng digoxin chung với BRILINTA (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tuơng Tác Khác). Không có đủ dữ liệu chứng tỏ dùng chung BRILINTA với vẹrapamil vả quinidin các chắt ức chế P-glycoprotein (P- -gp) mạnh và các chắt ức chế CYP3A4 trung bỉnh có thể gây tăng mức độ tiềp xúc với ticagrelor. Nếu không tránh khỏi việc kết hợp, thận trọng khi dùng chung (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác). Ngừnđ sử dung thuốc BRILINTA Tránh đột ngột ngừng sử dụng thuốc BRILINTA. Nếu phải tam thờẾ ngưng thuốc BRILINTA (ví dụ như để điều trị xuắt huyết hoặc phẫu thuã'txửgg câp thiết) thì sau đó tải sữ dụng thuốc cảng nhanh cảng tốt Ngừng dùng thuê NLINTA sẽ lảm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, huyết khối ở ông stent, và tử vong. TươNG TÁC THUỐC VÀ cÁc DANG TươNG TÁC KHÁC Ticagreior cơ bản là một cơ chất của enzym CYP3A4 vả ức chế yếu CYP3A4. Ticagreior cũng lả một cơ chất cùa P- g-lycoprotein (P- gp) vá ức chế yêu P- -gp vá có thế gảy tăng nồng độ vả thời gian tiếp xúc các cơ chất P-gp Ành hưởng cùa cảc thuốc khác đẻn BRILINTA Các thuốc chuyền hóa qua enzym CYP3A4 Các chẩt ức chế CYP3A4 c Các chắt ức chế mạnh CYP3A4 - Dùng đồng thời ketoconazol với ticagrelor Iảm tảng 2,4 lần Cmax vả 7,3 lần AUC của ticagrelor. Lâm giảm 89% C,… vả 56% AUC của chắt chuyển hóa có hoạt tính Các chắt ức chế mạnh CYP3A4 khảo (clarithromycin, nefazodon, ritonavir vả atazanavir) cũng có tảo động tương tư và chống chỉ định dùng đồng thời với BRILINTA (xem phần Chống chỉ đình, Lưu Ý vả Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). «- Các chât ức chế vừa CYP3A4— Dùng đổng thời diltiazem với ticagrelor lảm tăng 69% Cmax và 2, 7 lần AUC của ticagrelor, lảm giảm 38% C…… vá không đối AUC của chầt chuyền hóa có hoạt tinh. Ticagrelor không ảnh hưởng đến nồng độ diltiazem trong máu. Các chất ức chế vừa CYP3A4 khác (vi dụ, amprenavir, T - f' IÌIA li! aprepitant, erythromycin vả fluconazol) củng dự kiến có tác động tương tư vả được dùng đông thời với BRILINTA. Các chẩt cảm ửng CYP3A Dùng đồng thời rifampicin với ticagrelor Iảm giảm 73% Cmaxvả 86% AUC của ticagrelor. Khỏng đổi Cmax và giảm 46% AUC của chắt chuyển hóa có hoạt tính. Các chắt cảm ứng CYP3A khảo (ví dụ, dexamethason, phenytoin, carbamazepin vả phenobarbital) cũng lảm giảm nống độ vả thời gian tiếp xúc với BRILINTA. Dùng đồng thời ticagrelor với chầt cảm ứng CYP3A mạnh có thể Iám giảm mức tỉếp xúc vả hiệu quả cùa ticagrelor (xem phần Lưu Ý vá Thận Trọng Đặc Biệt Khi“ Dùng). Cyclospon'n (chất ửc chế P-gp vả CYP3A) Dùng đồng thời cyclosporin (600 mg) với ticagrelor lảm tăng nồng độ tối đa của ticagrelor (C……) gắp 2,3 lần và diện tích dưới đướng cong (AUC) gắp 2,8 lần. Chắt chuyến hòa có hoạt tinh tăng 32% diện tich dưới đường cong (AUC) vả giảm 15% nồng độ tối đa khi có sự hiện diện của cyclosporin. Chưa có dữ liệu về việc sử dụng đồng thời BRiLINTA với cảc thuốc khác có tảo dụng ức chế P-glycoprotein (P-gp) mạnh vả ức chế CYP3A4 trung binh (như verapamil, quinidin), cũng có thế gảy tăng nồng độ và thời gian tiếp xức của ticagrelor. Nếu không thể tránh dùng chung với các thuốc nảy, cần thận trọng khi dùng (xem phần Lưu ý vả thận trọng đặc biệt khi dùng). Những chẩt khác Các nghiên cứu tương tằc dược lý trên lâm sảng chứng minh dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin vả ASA hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến dược động học cùa ti grelor hoặc chắt chuyên hóa có hoạt tinh hoặc sự kết tập tiểu cầu kich thĩc \' ' 4 P so với ticagrelor riêng lẻ. Nêu có chỉ định lâm sảng, thận trọng khi kết hợ c huốc lảm biến đổi quá trinh đông máu với BRILINTA (xem phần Lưu Ý vả Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Đã có ghi nhận nồng độ ticagrelor tăng gắp 2 iần sau khi tiêu thụ một tượng lớn nước ép bưởi hâng ngảy (3 x 200 m|). Mức độ nghiêmtrọng của sự gia tăng nồng độ nây được cho iả không liên quan trên iâm sâng ở hâu hệt bệnh nhân. Ánh hưởng cùa BRILINTA đên các thuốc khác Thuốc chuyển hóa bởi enzym CYP3A4 o Simvastatin - Dùng đồng thời ticagrelor với simvastatin Iảm tăng 81% C,…)( vả 56% AUC của simvastatin, lám tăng 64% C…ax vả 52% AUC của acid simvastatin ở một vải cả thể có thể tăng lên 2 đên 3 lần. Dùng đồng thời ticagrelor với liệu simvastatin vượt quá 40 mg mỗi ngảy có thể gây ra các phản ưng ngoại y của simvastatin vả cân cân nhắc với lợi ích tiềm nảng. Simvastatin không ánh hướng đến nồng độ ticagrelor trong huyết tương. BRILINTA cũng có tảo động tương tự đối Vởi Iovastatin. Không khuyến cáo dùng chung BRILINTA với simvastatin vả lovastatin liều cao hơn 40 mg (xem phần Lưu Ý vá Thận Trọng Đậc Bíệt Khí Dùng). o Atorvastatin - Dùng đồng thời atowastatin vả ticagrelor Iảm tảng 23% Cmax và 36% AUC của acid atorvastatin. Các mức tăng AUC vả Cmax tương tự cũng ghi nhận được ở tất cả cảc chất chuyển hóa acid atorvastatin. Sự gia tăng náy khộng có ý nghĩa lâm sảng. o Không loại trừ ảnh hưởng tương tư của BRILINTA đến những statin khảo cùng chuyến hóa qua enzym CYP3A4. Bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO dùng nhiều Ioại statin khác nhau, nhưng không có quan ngại về tính an toản của statin trên 93% cả thể dùng những thuốc nảy. Tioagrelor là một chắt ức chế nhẹ CYP3A4. Không khuyến cảo dùng đồng thời BRILINTA vả các cơ chắt CYP3A4 có chỉ số trị liệu hẹp (như lá cisaprid và các alkaioid cưa lúa mạch) vi ticagrelor có thể gây tăng mức tiếp xúc với những thuốc nảy (xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Bíệt Khí Dủng). Các thuốc chuyển hóa qua enzym CYP2C9 Dùng đồng thời BRILINTA với tolbutamid không lảm thay đối nồng độ cả 2 thuốc trong huyết tương, cho thấy ticagrelor không phải là chắt ức chế CYPZC9 vả rất có thể không lảm thay đồi sự chuyển hóa của các thuốc qua enzym CYP2C9 như warfarin vả tolbutamid. Thuốc viên uổng ngửa thai Dùng đồng thời BRILINTA vả Ievonorgrestrel vả ethinyl estradiol Iám tảng khoảng 20% mức tiếp xúc của ethinyl estradiol nhưng không lảm thay đối dược động học oùa levonorgrestrel. Trên lâm sảng, không ảnh hưởng hiệu quả cùa thuốc viên uống ngữa thai khi dùng đồng thời levonorgrestrel vả ethinyl estradiol với BRILINTA. Các cơ chắt của P-glycoprotein (P-gp) (bao gồm digoxin, cyclosporin) Dùng đồng thời với BRILINTA lám tăng 75% Cmax và 28% AUC của digoxin. Nồng độ đáy trung binh của digoxin tăng 30% khi dùng chung với ticagrelor, ở vải cá thể có thể tăng tối đa lện gắp đôi. Sự có mặt digoxin không lảm ảnh hướng đến cmax vả AUC của ticagrelor vả các chắt chuyến hóa có hoạt tính. Do đó, khuyến ổáo nên theo dõi kỹ lâm sảng vảlhoặc cản lâm sảng khi dùng đồng thời BR! N A với các thuốc có cửa sổ trị liệu hẹp phụ thuộc P-gp như digoxin (xem ph` yẫẩể Ý vá Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Ticagrelor không ảnh hướng nồng độ c porin trong mảu. Tác động của ticagrelor trên cảc cơ chât của P-gp chưa được nghiên cứu. Các liệu phảp phối hợp thuốc khác Các thuốc gây nhịp tim chậm Do có ghi nhận các trường hợp ngưng thầt hầu như không triệu chứng và nhịp tim chậm, nên thận trọng khi dùng đồng thời BRILINTA với thuốc gây nhịp tim chậm (xem phần Lưu Ý vả Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Tuy nhiên không có bằng chứng vẽ các phản ứng ngoại ỷ đáng kể trèn lăm sảng được ghi nhận trong nghiên cứu PLATO sau khi dùng đồng thời với một hoặc nhiều thuốc gây nhịp tim chậm (ví dụ, 96% ca dùng chẹn beta, 33% ca dùng chẹn kênh calci diltiazem vả verapamil vả 4% ca dùng digoxin). Trong nghiên cứu PLATO, BRILINTA thường được phối hợp với ASA, thuốc ức chế bơm proton, statin, chẹn bêta, thuốc ức chế enzym chuyến angiotensin và thuốc ức ohế thụ thể angiotensin khi cần dùng chung dải hạn vả cũng được phối hợp với heparin Iheparin trọng lượng phân tử thắp vả ohất ức chế Gpllb/llla tiêm tĩnh mạch dùng ngăn hạn (xem phần Đặc Tính Dược Lục Hoc). Không quan sát thấy bằng chứng về cảc tương tác bắt lợi đảng kế trên lâm sảng với những thuốc nảy. Dùng đồng thời BRILINTA với heparin. enoxaparin hoặc desmopressin khõng ánh hướng đến thời gian kich hoạt thromboplastin bán phần (activated partial thromboplastin time- aPTT), thời gian kích hoạt đông máu (activated coagulation time- ACT) hoặc phép phân tích yệu tố Xa. Tuy nhiên, do các tựơng tảo dược lực có thể xảy ra, nên thận trọng khi kềt hợp BRILINTA với các thuốc biến đỗi sự đông mảu (xem phần Lưu Ý vả Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Đã có báo cáo các trường hợp chảy máu trong da bất thường với các thuốc tái hắp thu chọn lọc serotonin (SSRI) (vi dụ, paroxetin, sertralin vá citalopram), nên thận trọng khi dùng SSRI với BRILINTA do có thể gây tăng nguy cơ chảy máu. KHẢ NĂNG SINH SÀN, có THAI VÀ CHO CON BÚ Phu nữ có thể có thai Phụ nữ có thế có thai nên dùng cảc biện phảp trảnh thai thich hợp suốt thời gian dùng BRILINTA. Phu nữ có thai Chưa có hoặc còn giới hạn dữ liệu về việc dùng ticagrelor cho phụ nữ có thai. Những nghiên cưu trên sủc vặt đã chứng tỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản (xem phần Dữ Líệu An Toản Tiền Lám Sáng). Khuyến cáo không dùng BRILINTA khi đang mang thai. Phu nữ cho con bú Các dữ liệu về độc tính] dược lực học trện súc vặt cho thắy ticagrelor và các chắt chuyển hóa có hoạt tính được bải tỉêt qua sữa (xem phần Dữ Liệu An Toán Tiền Lám Sèng). Không Ioại trừ nguy oơ đối với trẻ sơ sinhlnhủ nhi Cần quyệt định liệu có nên ngưng cho con bú hoặc ngưngltránh dùng BRILINTA khi cản nhắc kỳ giữa lợi ích cho con bú vả lợi | h khi điều trị cho bả mẹ. Khả năng sinh sản Ticagrelor khôngảỄẤjj g đến khá nặng sinh sản ở giống đực hoặc giống cái trên sủc vật (xem phârt”Dữ Liệu An Toản Tiẻn Lám Sâng). ÀNH HƯỞNG TRÊN KHẢ NĂNG LÁI XE vÀ VẬN HÀNH MÁY Chưa có nghiên cứu về ảnh hướng cùa BRILINTA trện khả nảng lái xe vả vận hảnh máy. Dự kiến BRILINTA không có hoặc ảnh hướng không đảng kế trên khả năng lải xe và vận hảnh mảy. Đã có báo cáo chóng mặt trong quá trình điều trị hội chứng bệnh mạch vánh cắp. Vì thế, bệnh nhản đã từng bị chóng mặt nên cẩn thận khi lái xe hay ván hảnh mảy móc. PHẢN ỨNG KHÓNG MONG MUÔN Tóm tắt sơ Iươc độ an toản Độ an toản của BRILINTA trên bệnh nhân có hội chứng mạch vánh cấp (đau thắt ngực khỏng ốn định, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên vá nhồi máu cơ tim ST chệnh lên) được đánh giá trong thử nghiệm chủ chốt pha III PLATO (nghiên cứu ức chế tiếu cầu vả kêt cuc lâm sảng được thực hiện trên 18.624 bệnh nhân |PLATelet Inhibition and Patient Outcomesl), so sánh bệnh nhân điêu trị Với BRILINTA (liều nạp 180 mg BRILINTA vả một iiều duy trì 90 mg hai lần một ngáy) với bệnh nhân dùng clopidogrel (liều nạp 300- 600 mg theo sau liều duy trì 75 mg mỗi ngảy) cả hai nhóm điều trị kết hợp chung với acid acetylsalicylic (ASA) vả oảo phương pháp điêu tri chuẩn. Phản ứng ngoại ýthường gặp nhắt trên bệnh nhân dùng ticagrelor lả khó thờ, bầm da, chảy máu cam vả những phản ứng nảy xảy ra với tỷ lệ cao hơn nhóm điêu trị clopidogrel. Bảng tóm tắt các ohân ứng nooai v Các phản ứng ngoại ý sau đây được ghi nhận trong các nghiên cứu hoặc được bảo các trong quả trinh lưu hảnh thuốc BRILINTA (Bảng 1). Các phản ứng ngoại y được phân loại theo tằn suất vả hệ cơ quan. Cảo Ioại tần suất được xảo định theo quy ước như sau: Rắt thường gặp (21110), Thường gặp (z…oo đến <1/10), it gặp (21/1000 đến <1/100), Hiếm gặp (.>.1110.000 đến <1/1.000), Rắt hiếm gặp (<1/10000), Chưa biết (chưa xảo định được từ những dữ iiệu hiện có). Bảng 1. Phản ứng ngoại ý theo tần suất và hệ cơ quan (SOC) , Hệ cơ quan Thường gặp 'lt gặp Hiêm Rối Ioạn chuyển Tăng acid uric hóa Vả dinh dưỡng huyếta Rối loan tâm thần Lủ lẫn Rối loạn hệ thần Chảy máu trong sọ Di cảm kinh (bao gồm từ vong)b’ # . - `, chong mạt, đau đâu. Rối loạn mắt Xuất hụyết mẩt (nội nhản câu, kẻt mạc, võng mạc) _ (\ Rối loạn tai và tiển Xu ' Lfyết tai, đinh, ổc tai chón ặt Rối“ loạn hệ hô hầp, Khó thớ°, chảy mảu Ho ra mảu iồng ngực vả trung thất cam Rối“ loạn hệ tiêu hóa Xuẩt huyết tiêu hớad Nôn ra mảu, xuất huyết do Ioét đường tiêu hóae, xuất huyết do trĩ, việm dạ dảy, xuất huyêt đường miệng (kể cả chảy máu iợi), nôn. tiêu chảy. đau bụng, buồn Xuất huyêt sau phúc mạc, táo bón nộn, khó tiệu Rối loạn da vá mô Chảy mảu dưới da Ban, ngứa dưới da hoặc trong daf, Bầm tỉm ° Rối loạn hệ cơ Chảy máu khớp'ẫe xương và mỏ fién kểt Rối loạn thận vả Xuất huyết đường đường m'ệu niệu " iE'IDJ Báng 1. Phản ứng_ngoại ý theo tần suất và hệ cơ quan (SOC) Hệ cơ quan Thường_gặp it gặp Hiếm Rối“ loạn hệ sinh Chảy máu âm đạo sản vè vú (kể cả xuất huyềt trong tử cung ngoại chu kỳ) Thông số xét nghiệm cận lâm sảng Tăng creatinine máu Chân thuơng, ngộ độc vả các biển chứng sau khi i'èm thủ thuật Xuất huyết tại vị trí lảm thủ thuậtỉ Xuất huyết sau thủ thuật, xuất huyết Chảy mảu vết thương, chảy mảu vùng chắn thương Rối ioạn hệ miễn dịch Quả mẫn cảm bao A \ gom phu mạch Các thuật ngữ về phản ứng ngoại ý được xếp nhóm trong bảng vả bao gồm cả oảo thuật ngữ được mô tả bên dưới: a 0 Tăng acid uric huyết Chảy máu năo, ohảy máu trong sọ, đột quỵ xuất huyết, ° Khóthở, khóthở iúc gắng sức. khỏthở lúc nghỉ, khóthở về đẽm “ Xuấthuyếttièu hóa, xuầt huyết trựctrảng, xuất huyềtđường ruột, tiêu phân đen, xuất huyết nội tạrtg ° Xuất huyet Io`ét tiêu hóa, Xuất huyết loét dạ dảy, Xuất huyết ioét tá trảng, Xuắt huyết loét hệ thỏng 'êu hóa f Tụ mảuẵằđưt, xuất huyết da, chảy máu dưới da, đốm xuất huyết ° Giập, … h Tiểu ra mảu, mảu trong nước tiều, xuất huyết đường niệu áu bầm, tăng nguy cơ bị bầm tím, tụ máu chấn thương ' Xuất huyết vùng tiêm mạch máu, tụ máu vùng tiêm mạch, xuất huyết vùng tiêm, xuất huyết vùng đặt ống thõng ” Không có bảo oảo vế oác phản ứng ngoại ý do thuốc liên quan đến chảy máu khớp trên nhánh dùng ticagrelor (n= 9235) trong nghiên cứu PLATO, tần suất tinh theo giới hạn trên của 95% khoảng tin cậy đối với điểm ước lượng (tính bằng 3i'X, với )( đại diện cho tổng cỡ mẫu, ví dụ: 9235). Tính bằng 3l9235 tương ứng phân loại tần suất lá 'hiẻm'. ““ Các trường hợp chảy máu trong sọ dẫn đến từ vong đã được bảo các trong quá trinh lưu hảnh thuốc Mô tả các phản ứng nqoai ỷ chon loc Chảy máu Tỗng quan về tỷ lệ xuất huyết trong nghiên cứu PLATO được trinh bảy trong bảng 2. Bảng 2 — Bảng ước tính Kaplan-Meier về tỷ lệ xuất huyết trong điều trị BRILINTA Clopidogrel (%!năm) (%!năm) P N=9235 N=9186 Tống tỷ iê xuất huyết nặng trong nghiên cứu PLATO 11,6 11,2 0,4336 Xuảt huyết nặng gảy tử vonglđe dọa tĩnh mạng 5,8 5,8 0.6988 trong nghiên cứu PLATO 10 Xuất huyết nặng trên phân nhớm khỏng phẫuthuật 4,5 3,8 0,0264 bắc cằu mạch vánh trong nghiên oứu PLATO Xuắt huyềt nặng trên phân nhóm không can thiệp 3,1 2,3 0,0058 trong nghiên cứu PLATO Tống tỷ lệ xuất huyết nặng vả nhẹ trong nghiên cứu 16,1 14,6 o,oos4 PLATO Xuắt huyết nặng vá nhẹ trện phân nhóm khõng oan 5,9 4,3 <0,000 thiệp trong nghiên cứu PLATO 1 Xuất huyết nặng theo phản độ TIMI 7.9 7.7 0,5669 Xuất huyết nặng vá nhẹ theo phân độ TIMI 11.4 10.9 033272 Định nghĩa cảc Ioại xuất huyết Xuất huyết nặng gây tử vong/ đe dọa tỉnh mạng: biểu hiện trện lâm sảng rõ rảng với việc giảm >50 gll haemoglobin hoặc E 4 đơn vị hồng cầu được truyền vảo mảu, hoặc tử vong, hoặc chảy mảu trong sọ, hoặc xuât huyết trong ngoại tâm mạc kèm chèn ép tim cắp; hoặc sốc giảm thể tĩch hoặc tụt huyết áp cần nâng huyềt áp hoặc phẫu thuật Xuất huyết nặng khác: biểu hiện trện lâm sảng rõ rảng Với việc giảm từ 30- 50 gll haemoglobin hoặc 2- 3 đơn vị hồng cầu được truyền vảo mảu, hoặc không có khả năng hoạt động. Xuất huyết nhẹ: cần phải có sự can thiệp y tế để ngững/điều trị xuất huyết. Xuất huyết nặng theo phân độ TIMI: biểu hiện trên lâm sảng rõ rảng với việc giảm > 50 g/l haemogiobin hoặc có chảy mảu trong sọ. Xuất huyết nhẹ theo phân độ TIMI: biểu hiện trên lâm sảng rõ rảng với việc giảm từ 30-50 gll haemoglobin BRILINTA vả clopidogrel không khác biệt về tỷ lệ xuất huyêt nặng gảy từ o Ílđe dọa tỉnh mạng trong nghiên cứu PLATO, tỗng số ca xuất huyết nặngr tỀpg hiên oứu PLATO xuất huyết nặng hoặc xuất huyết nhẹ theo phân độ TIMI (b ) Tuy nhiên. tỷ lệ kêt hợp giữa xuất huyêt nặng vả nhẹ trong nghiên cứu PLATO xảy ra với ticagrelor nhiều hơn so với ciopidogrel Một số it bệnh nhân trong nghiện cứu PLATO đã tử vong do xuất huyết, iả: 200 (0 ,2%) bệnh nhân dùng ticagrelor so với 23(0, 3%) dùng clopidogrel (xem phần Lưu Ý vè Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dung). Tuổi, giới tinh, cân nặng, chủng tộc, vùng địa lý, tinh trạng hiện tại, liệu pháp điều trị kết hợp vả tiền sử bệnh, bao gôm oả tiền sử đột quỵ hoặc thoáng thiếu máu nảo tầt cả đèu không dự đoản được xuất huyết nặng trên phân nhóm không can thiệp hoặc tống dân số tham gia vảo nghiện cứu PLATO Do vậy không xác định được nguy cơ xuảt huyêt trện bắt kỳ phân nhóm nảo Xuất huyềt trén phân nhóm có phẫu thuật bắc cẩu mạch vánh: Trong nghiện cửu PLATO, 42% trong 1584 bệnh nhân (12% dân số nghiên cứu) phẫu thuật bắc cầu mạch vảnh bị xuât huyêt nặng gây tử vonglđe dọa tính mạng nhưng không khác biệt giữa hai nhóm điều trị. Ở môi nhóm, 6 bệnh nhản phẫu thuật bắc oảu mạch vảnh (CABG) bị tử vong do xuất huyêt (xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng) Xuất huyết trén phân nhóm khỏng phẫu thuật bắc cẩu mạch vânh và phân nhóm không can thiệp: BRILINTA vả clopidogrel không khác biệt nhau về xuất huyết nặng gáy từ vongiđe dọa tinh mạng trên phân nhóm không phẫu thuật bắc cầu mạch vảnh trong nghiên cứu PLATO, nhưng tổng số oa xuất huyết nặng theo định nghĩa của 11 `_mnn—n PLATO, xuất huyêt nặng theo phân độ TIMI vả tồng số ca xuất huyết nặng và nhẹ theo phân độ TIMI trong nghiên cứu PLATO, thường gặp hơn vởi ticagrelor. Tương tự,Ikhi loại trừ tât cả cảc ca xuât huyêt có liên quan đên can thiệp, tỷ lệ xuât huyết xuât hiện ở nhóm dùng tioạgrelor cao hơn nhóm dùng ciopidogrel (bảng 2). Việc ngưng điều trị do xuầt huyêt trên phân nhỏm không can thiệp thường gặp ở nhóm dùng ticagrelor (2,9%) hơn clopidogrel (1,2%; p<0,001). Chảy máu trong sọ: chảy máu trong so ở phân nhóm khỏng can thiệp khi dùng ticagrelor (n=27 ca xuất huyết trẻn 26 bệnh nhân, 0,3%) cao hơn clopidogrel (n=14 ca xuất huyết, 0,2%), trong đó có 11 ca xuât huyết do dùng ticagrelor và 1 ca xuất huyêt do dùng clopidogrel bị tử vong. Khỏng có sự khảo biệt về xuất huyết dẫn đến tử vong trên tổng dân số nghiên cứu. Khó thở Khó thở, cảm giác không thể thờ được, được bảo cáo từ các bệnh nhân dùng BRILINTA. Các ioại biến cố ngoai ý (AES) khó thở (khó thở, khó thở lúc nghỉ, khó thở khi gắng sức, khó thở kịch phát vè đệm vả khó thở về đêm) được báo cảo đã xuất hiện ở 13,8% bệnh nhân dùng ticagrelor và 7,8% bệnh nhân dùng clopidogrel. Các nhà nghiên oứu đã xem xét lá khó thờ ở 2,2% bệnh nhân dùng ticagrelor và 0,6% bệnh nhân dùng clopidogrel có liên quan đến việc điều trị trong nghiên cứu PLATO vả chỉ một số ĩt trường hợp được coi lả nghiêm trọng (0,14% với ticagrelor; 0,02% với clopidogrel), (xem phần Lưu Ý vá Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Phần lớn các triệu chứng khó thờ được báo cáo ở mức độ từ nhẹ đến vừa vả hầu hết các bảo các đều bị khó thở chỉ một lần ngay sau khi bắt đầu điêu trị. So với clopidogrel, bệnh nhân bị hen suyễn/bệnh phỗi tắc nghẽn mạn tinh sử dụng ticagrelor có thế bị gia tăng nguy cơ khó thở không nghiêm trọng (3,29% dùng ticagrelor so với 0,53% dùng clopidogrel) và khó thở nghiêm trọng (0,38% dùng ticagrelor so với 0% dùng clopidogrel). Tính theo nguy cơ tuyệt đối, nguy cơ nảy cao hơn nguy oơ trên tồnadân số bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO. Cần thận trọng khi sử dụng ticagrelor rèn những bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn vảlhoặo bệnh phổi tắc nghên mạn tinh (xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt KhiDủng). Khoảng 30% trướẫệtợồ tự hồi phục trong vòng 7 ngảy. Nghiên cứu PLATO được thực híện trên _ nhân ban đầu đã bị suy tim sung huyêt, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc hen suyễn, những bệnh nhân nảy vả người oao tuối có khuynh hướng bị khó thở nhiều hơn. Trẻn nhóm dùng BRILINTA, có 0,9% bệnh nhân ngưng dùng thuốc do khó thở so với 0,1% bệnh nhân dùng clopidogrel. Tỷ lệ khó thở cao hơn trên nhòm dùng BRILINTA không |iên quan đên bệnh tim hoặc bệnh phổi mới mắc hoặc trở nặng (xem phần Lưu Ý vả Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). BRILINTA không gây ảnh hưởng đến các xét nghiệm chức năng phổi. cÁc THÔNG SỐ XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG Tăng Creatinine: Trong nghiên cứu PLATO, nồng độ creatinin huyêt thanh tăng đáng kể >30% trong 25,5% bệnh nhân dùng ticagrelor so với 21,3% bệnh nhân dùng ciopidogrel vá >50% trong 8,3% bệnh nhản dùng ticagrelor so với 6,7% bệnh nhân dùng clopidogrel. Creatinin tảng >50% thường được thông bảo trên những bệnh nhân lớn hơn 75 tuồi (13,6% ở nhóm dùng ticagrelor so với 8,8% nhóm dùng clopidogrel), ở bệnh nhân bị suy thận nặng ban đầu (17,8% ở nhóm dùng ` ticagrelor so với 12,5% nhóm dùng clopidogrel) và những bệnh nhân điêu trị đông thời với oác thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ticagrelor 11,2% so với clopidogrel 7,1%). Trên cảc phân nhóm nảy, biện có ngoại y nghiêm trọng có liên 12 quan đến thận và cảc biến cố ngoại ý dẫn tới ngừng sử dụng thuốc tương đương nhau giữa các nhóm điều trị. Tống các biến cố ngoại ý trên thận được bảo cáo có 4,9% khi dùng ticagrelor so với 3, 8% khi dùng clopidogrel tuy nhiên các nhà nghiên cứu cân nhắc liệu sự tương đương về tỷ lệ phần trăm bệnh nhân gặp biên có có liện quan đến điều trị hay không; 54 (0,6%) trường hợp dùng ticagrelor vả 43 (0,5%) trường hợp dùng clopidogrel. Tăng acid un'c: Trong nghiên cứu PLATO, nồng độ acid uric trong huyết thanh tăng hơn giới hạn trên của bình thường ở 22% bệnh nhân dùng ticagrelor so vời 13% dùng clopidogrel. Nồng độ acid uric trung bình tăng khoảng 15% khi dùng ticagrelor so với khoảng 7, 5% dùng clopidogrel vả sau khi kết thúc điều trị, giảm khoảng 7% khi dùng ticagrelor nhưng không thấy giảm trên nhóm bệnh nhân dùng clopidogrel. Các biến cố ngoại ý liên quan đến tăng aoid uric huyết được báo cáo 0,5% ở nhóm ticagrelor so với 0,2% ở nhóm clopidogrel. Trong các biến có ngoại ý nảy, có 0 05% nhóm dùng tioagrelor và 0,02% ở nhóm dùng clopidogrel được xem là có liên quan đến việc điều trị Trèn bệnh nhân viêm khớp do Gout biến có ngoại ý được báo cáo 0,2% khi dùng ticagrelor so với 0,1% khi dùng clopidogrel; oác nhà nghiên cứu oho rằng không có bất kỳ bỉến oố ngoại ý nảo có liên quan đến việc điều trị. Báo các nghi ngờ các phản ứng có hại Việc báo cảo nghi ngờ các phản ứng oó hại sau khithuốc được lưu hảnh là quan trọng. Việc náy cho phép giảm sát liên tục sư cản băng lợi ích | nguy cơ cũa thuốc. Các chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo bât kỳ phản ứng nảo nghi ngờ có hại. QUÁ LIỀU Ticagrelor được dung nạp tốt khi dùng cảc liều đơn Iện đến 900mg. Độc tĩnh trên hệ tiệu hóa bị giới hạn theo liếu trọng một nghiên cứu đơn tăng dần Iièu dũng Các phản ứng ngoại ý có ý nghĩa vẻ mặt lâm sảng có thể xuất hiện khi dùng/quá liếu bao gồm khó thở vả ngưng thất (xem phần Phán Ưng Không Mong Moủf xay ra va Khi bị quá liều, nên ghi nhận những tác dụng không mong muốn co cản theo dõi điện tâm đô (ECG). Hiện nay chưa có thuốc giải độc để đảo ngược tác động cùa BRILINTA và không thể phân tách BRILINTA (xem phần Lưu Ý vè Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Xử trí khi quá liều nên tuân theo thực hảnh y khoa chuẩn. Ành hưởng của việc dùng quá liều BRILINTA lảm kéo dải thời gian chảy máu liên quan đên ức chế tiểu cầu. Nếu có xuất huyết, nến tiên hảnh các biện pháp hỗ trợ thích hợp. ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC Nhóm dược lý trị liệu: Ức chế kêt tập tiều cầu không gồm heparin, mả ATC: BO1AC24 Cơ chế tảo đông BRILINTA chứa ticagrelor, một thảnh phần của nhóm hóa học cyclopentyltriazolopyrimidin (CPTP), một thuốc dạng uống, oó tảo động trực tiêp, đối kháng thụ thể P2Y12 chọn lọc vả tương tảo thuận nghịch, ngăn cản quá trinh hoạt hóa và kết tập tiều cầu phụ thuộc P2Yịz qua trung gian ADP adenosin diphosphat. Ticagrelor không ngăn cản gắn kết với ADP, nhưng khi gắn với thụ thể P2Y1z sẽ ngăn chặn việc dẫn truyền tin hiệu cảm ứng ADP. Vi tiểu cầu tham gia vảo quá trinh khởi phảt vảlhoặc phảt triển cảc biến chứng huyết khối của bệnh xơ vữa động -—-n mạch, việc ức chế chức náng tiếu cầu đã được chứng minh là Iảm giảm nguy cơ tai biên tim mạch như tử vong, nhôi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Ticagrelor, củng Iệm tăng nồng độ adenosin nội sinh tại chỗ bằng cách ức chế chât vận chuyền cân băng nucleoside -1 (ENT—1). Tioagrelor đã được ghi nhận là lảm tăng tác động cảm ứng adenosin sau đây ở người khỏe mạnh vả bệnh nhân ACS: giăn mạch (xác định bằng oảoh tăng lưu lượng máu mạch vánh ở người tinh nguyện khỏe mạnh vả bệnh nhản ACS; đau đằu), ức chế chức nảng tiểu cầu (máu toản phần của người khi quan sát trong phòng thí nghiệm) và khó thở. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa các ca ghi nhận tăng adenosin và kết quả lâm sảng (ví dụ: tỷ lệ mắc bệnh- tử vong) chưa được lảm sáng tỏ rõ rảng. Tác đông dươc lưc hoc Khởi phát tác động Trên những bệnh nhân bị bệnh động mạch vảnh Ổn định sử dụng ASA, ticagrelor cho thắy khởi phảt nhanh tác động được lý với khả năng ưc chế kết tập tiêu cầu (IPA) trung binh ở nhóm dùng ticagrelor sau 0,5 giờ sử dụng liều nạp 180 mg vảo khoảng 41%, hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) tồi đa là 89% sau khi dùng thuốc 2-4 giờ vả duy tri tiếp 2-8 giờ. 90% bệnh nhân có mức độ ức chế kẻt tập tiểu cầu (IPA) ouối cùng lả ›70% sau hai giờ dùng thuốc. Tác động tồn dư Nếu có kế hoạch phẫu thuật bắc cầu mạch vảnh, có tăng nguy cơ xuất huyết so với clopidogrel nêu ngưng dùng ticagrelor chưa đủ 96 giờ trước khi tiên hảnh phẫu thuật. i Dữ liệu về chuyển đồi thuốc Việc chuyển từ clopi ogrel sang dùng ticagrelor lám tăng 26, 4% sư ức chế kết tập tiêu cầu (IPA) vả chu ền từ ticagrelor sang dùng clopidogrel Iảm giảm 24, 5% sự ức chế kết tập tiếu A). Bệnh nhân có thể chuyến tứ clopidogrel sang dùng ticagrelor mả kh ị gián đoạn hiệu quả kháng tiếu cầu (xem phần Liều Lượng và Cách Sử Dụng). Hiêu ouả vả an toản trên lâm sảng Nghiên cứu PLATO được thực hiện trên 18.624 bệnh nhản có triệu chứng của đau thắt ngực không Ổn định (UA) trong vòng 24 giờ, nhồi máu cơ tim không có ST chênh iên (NSTEMI) hoặc nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) vả đã bắt đầu điếu trị nội khoa, hoặc có can thiệp mạch vảnh qua da (PCI), hoặc phẫu thuật bắc cầu mạch vảnh (CABG) (xem phần Chỉ Định Đíều Trị). Trên nèn điều trị ASA hằng ngảy, dùng ticagrelor liều 90mg hai iần mỗi ngảy cho thẩy hiệu quả vượt trội hơn sử dụng ciopidogrel liều 75 mg mỗi ngảy trên tiêu chỉ chinh bao gôm tử vong tim mạoh [CV], nhồi máu cơ tim [MI] hoặc đột quỵ, với sự khác biệt rõ rệt về tiêu ohi tử vong tim mạch và nhồi máu cơ tim Bệnh nhân sử dụng liều nạp 300 mg clopidogrel (có thể lện đến 600mg nếu có can thiệp mạch vảnh qua da (PCI)) hoặc 180 mg ticagrelor. Kết quả nghiên cứu đến sởm (giảm 0,6% nguy cơ tuyệt đồi [absolute risk reduction- ARR] và giảm 12% nguy cơ tương đối [Relative risk reduction-RRR] sau 30 ngảy) với hiệu quả điều trị hằng định suốt 12 tháng, tính theo ARR lả 1,9% mỗi năm và 14 RRR là 16%. Kết quả cho thắy thời gian điều trị bằng ticagrelor cho bệnh nhân có thể lên đến 12 tháng (xem phần Liều Lượng và Cách Sử Dụng). Điều trị cho 54 bệnh nhân bị Hội Chứng Mạch Vảnh Cấp bằng ticagrelorthay vì clopidogrel sẽ ngăn ngừa 1 biên cố huyết khối xơ vữa động mạch, điều trị cho 91 bệnh nhân giúp ngăn ngừa 1 trường hợp tử vong tim mạch (xem Biêu đồ 1 và Bảng 3). Hiệu quả điều trị của ticagrelor cao hơn clopidogrel nhắt quản trên nhiều phân nhóm bệnh nhân phân loại theo cân nặng, giới tinh, tiền sử bị bệnh đái tháo đường, có cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ không xuât huyêt, hoặc tái thông mạoh mảu; các trị liệu phối hợp thuốc với heparin, chất ức chế Gpllb/llla vả ức chế bơm proton (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tượng Tác Khác), chỉ số dư đoản biên có cuối oùng (STEMI, NSTEMI hoặc UA); vả quá trinh điều trị được ấn định khi phân bổ ngẫu nhiên bệnh nhân vảo nghiên cứu (xâm Iắn hoặc dùng thuốc). Đã ghi nhận có sự tương tác điều trị không đáng kể với vùng nghiên cứu mã tỷ số rủi ro (HR - Harzard Ratio) trên tiêu chỉ chỉnh có lợi trên nhóm dùng ticagrelor ở hầu hết các vùng nghiên cứu nhưng lại có lợi hơn cho nhóm dùng clopidogrel khi nghiên cứu ở Bắc Mỹ, chiêm tỷ lệ khoảng 10% tổng dân số nghiên cứu (giá trị p= 0 ,.045) Các phân tich thêm gợi ý khả năng liên quan tởi liều dùng ASA như lá lăm giảm hiệu quả đã được ghi nhận trên nhóm dùng ticagrelor khi tăng iiều ASA. Nện dùng liều duy trì hằng ngảy ASA lả 75-100 mg khi kết hợp với BRILIN A n/phần Liều Lượng vả Cách Sử Dụng vả Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt K ` g) Biểu đồ 1 trình bảy đánh giá nguy cơ xảy ra biến có đầu tiên trẻ tiêu chí gộp chung về hiệu quả điều trị. 13-1 Ticagreior (T) [864 9333] __ 12 --~-—-- CIopndogre (C) {1014'92911 ì ___ - 11.67°… .ẽ … — o ỷ_f_ - Ẹ 10~ _ gggggg g.sov>o ẵ 9 4 ’ ” 'l / Q. J"í g 8~ l_,ư » ___/. g 7“ 'fffÍ z/J ẵ ' / _0 64 , / 0 c 5“ *D “3 4 — .E 3… …Ễ ² “ m 1 - Hn 95% 01 T_rị s,ó_ p 0… Tu vơỉC 0.84 0.77; 0.92 < 0.001 1 i 1 T 1 Ỉ l 0 60 120 180 240 300 360 Số ngảy từ khi phản bố ngẩu nhìẽn hai nhóm nghièncứu N Nguycơ T 9333 8628 8460 8219 6743 S161 4147 C 9291 8521 8362 8124 6650 5096 4074 Biểu đồ 1 - Thời gian cho đến khi xảy ra tử vong tim mạoh, nhồi máu cơ tim và đột quỵ đẩu tiên (trong nghiên cứu PLATO) BRILINTA Iảm giảm tần suất tiêu chí gộp chungchính (primary composite endppint) so với clopidogrel ở cả nhóm bệnh nhân đau thăt ngực không ổn định (UA)] nhội 15 máu cơ tim không có ST chênh lẻn (NSTEMI) vả nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) (Bảng 3). Bảng 3 - Các biến cố lâm sảng trong nghiên cửu PLATO BRlLINTA Clopidogrel iĐiRRa RRR²(%) P (% bệnh (% bệnh (%lnăm) (95% CI) nhị… có nhân c'ỏ biên cỏ) biển cô) N=9.333 N=9.291 Tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim (ngoại trừ nhồi 9,3 10,9 1,9 16 ( 8; 23) 0,0003 máu cơ tim im lặng) hoặc đôt quy Can thiệp xảm lắn 8 5 10,9 1,7 16 ( 6; 25) 0,0925 Can thiệp nội khoa 11, 3 13,2 ,3 15 (0,3; 27) 0,0444CỈ 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013 Tử vong tim mạch Nhồi máu oơtim (ngoại trừ 5 4 64 16 5_ 25 0 0045 nhồi máu cơ tim im lặị1g)b ' ’ 1,1 ( ' ) ' Đột quy ị 1,3 1,1 - 9,2 -17 (-52; 9) 9,2249 Tử vong do mọi nguy“n nhân, nhồi máu cơ tim (ngoại trừ nhồi máu c 'tim 9,7 11,5 2,1 16 ( 8; 23) 0,00… im lặng) hoặc đột quỵ Tử vong tim mạch, nhdi mảu cơ tim, đột u thịếu máu cục bộ tái 13,8 15,7 2,1 12 ( 5; 19) 0,0006 thiếu máu cục ốộ`tãi~phát, oơn thiếu máu não thoáng qua, hoặc cảc biến cổ do huyết khói động mạch khác° Tử vong do mọi nguyên nhân 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) o,oooscl Huyết khối trong khung nongJ giá đỡ (stent) 1,2 1,7 9,6 32 i 8; 49) 9,0123° l alARR = giảm nguy cơ tuyệt đối; RRR = giảm nguy cơ tương đối = (1- Tỷ số rủi ro ) x 100%. Một giá trị âm của RRR chứng tỏ gia tăng nguy cơ tương đôi b ngoại trừ nhổi máu cơ tim im lặng °SRI— - thiếu máu cục bộ tái phảt nặng; Ri — thiều máu cục bộ tái phát; TIA= cơn thiếu máu não thoáng qua; ATE= biến cổ do huyết khối động mạch. Tồng số ca nhồi máu cơ tim bao gõm cả nhồi mảu cơ tim im iặng VỞi ngảy xảy ra biến có lá ngảy phảt hiện bệnh. “ Giá trị có_ý nghĩa không đáng kể; tắt cả các giá trị khác đếu đạt ý nghĩa thồng kê xác định băng phép kiểm theo bậc. Phân nhòm có theo dõi điên tâm đồ liên tuc 24 qiờ (Holter) 16 Nhằm khảo sát tần suất ngưng thắt vả loạn nhịp tim trong nghiên cứu PLATO, cảc nhả nghiên cứu đã tiến hảnh theo dõi điện tâm đồ liên tục 24 giờ (Holter) trên một phân nhóm gần 3000 bệnh nhân, trong đó có khoảng 2000 bệnh nhân được ghi nhận ở cả giai đoạn oập của hội chứng mạch vảnh câp vả sau 1 tháng. Biến sô quan tâm đầu tiên lá tần suất ngưng thảt 2 3 giây. Nhiêu bệnh nhân bị ngưng thắt khi sử dụng ticagrelor (6%) hơn so với dùng clopidogrel (3,5%) trong giai đoạn câp vả 2, 2% ở nhóm dùng ticagrelor so với 1,6% dùng clopidogrel sau 1 tháng (xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Việc gia tăng ngưng thắt trong giai đoạn cắp của Hội Chứng Mạch Vảnh Cấp được ghi nhận ở oác bệnh nhân dùng ticagrelor có tiền sử bị suy tim sung huyết (9,2% so vời 5,4% bệnh nhân không có tiền sử suy tim sung huyết); với bệnh nhân sử dụng clopidogrel, 4% ở bệnh nhân có tiền sử suy tim sung huyết so với 3,6% bệnh nhân không có tiến sử suy tim sung huyết). Sự mầt cân bằng nảy không xuất hiện sau 1 tháng: lằn lượt lả 2% so với 2 1% trên bệnh nhân sử dụng ticagrelor có vả không có tiền sử suy tim sung huyết, 3, 8% so với 1,4% ở nhóm bệnh nhản dùng clopidogrel. Khộng có tác động khỏng mong muốn trện lâm sáng liện quan tới sự mất cản bằng nảy (ngay cả việc đặt máy tạo nhịp) trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu Phân nhóm theo kiến di truyền trong nohiên cứu PLATO Phân tích kiểu gen cùa CYP2C19 vả ABCB1 trên 10. 285 bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO cho thấy mối liên hệ giữa các nhóm kiểu gen với kết quả nghiên cứu Sự vượt trội oủa ticagrelor so với clopidogrel trong việc giảm oác biến có tim mạch ohinh khỏng bị ảnh hưởng đáng kế bởi kiểu gen CYPZC19 vá ABCB1 của bệnh nhân. Tương tư như trên tống bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO, không có/sự khác biệt giữa ticagrelor vả clopidogrel trên tỗng sô ca xuất huyết nậngk o/nghiên oứu PLATO, bắt kế kiểu gen CYP2C19 hoảc ABCB1 Xuất huyết nặng hân nhóm bệnh nhản khỏng oó phẫu thuật bắc cầu mạch vảnh (non- CABG) ttc'ng nghiện cứu PLATO tăng khi dùng ticagrelor so với clopidogrel ở những bệnh nhân bị mât một hoặc nhiếu hơn các alen chức năng quy định CYP2C19, nhưng lại tương tự như clopidogrel ở những bệnh nhân không bị mất alen chức năng. Tiêu chỉ kết hơn về hiêu quả và an toản Tiêu chỉ kết hợp về hiệu quả và an toán (tử vong tim mạch, nhồi mảu cơ tim, đột quỵ hoặc tống sô ca xuất huyết nặng theo định nghĩa của nghiện cứu PLATO) oho thấy lợi ích về hiệu quả của BRILINTA so với clopidogrel không bị ảnh hưởng bởi các biến cô xuất huyết nặng (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=-0,0257) suốt 12 tháng sau Hội Chứng Mạch Vảnh Cấp. Đối tương trẻ em Cơ quan Quản iý Thuốc Châu Âu đã miễn trừ việc bắt buộc nộp các kết quả nghiên cứu về BRILINTA trên tắt cả oác phân nhóm trẻ em trong chỉ định được phê duyệt (xem Liều Lượng và Cách Sử Dụng và ĐặcTính Dược Động Học). ĐẶC TỈNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Ticagrelor cho thắy dược động học tuyến tính. Nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor vả chất chuyên hóa có hoạt tỉnh (AR- C124910XX) tỷ lệ theo liều lện đến khoảng 1260 mg. H_ảp__ thu Ticagrelor hắp thu nhanh với tmax trung binh khoảng 1 ,5 giờ. Chắt chuyền hóa chinh tuân hoản trong mảu AR- C124910XX (oũng có hoạt tính) từ ticagrelor được tạo thảnh nhanh với tmax trung binh khoảng 2 ,5 giờ. Sau khi uống 90 mg ticagrelor lúc đói, nồng độ đỉnh Cmax đạt 529 nglml và diện tich dưới đường cong AUC là 3,451 ng*hlml Tỷ lệ chuyển hớa lả 0,28 đối với nồng độ đỉnh Cmax và 0,42 đối với diện tích dưới đường cong AUC. Sinh khả dụng tuyệt đối trung binh của ticagrelor ước lượng khoảng 36%. Tiêu thụ một bữa ăn giảu chảt béo Iảm tăng 21% diện tich dưới đường cong AUC oủa ticagrelor và giảm 22% nồng độ đỉnh Cmax của chầt chuyền hóa có hoạt tính nhưng không ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh Cmax cúa ticagrelor hoặc diện tích dưới đường cong AUC của chắt chuyến hóa có hoạt tinh. Những sự thay đổi nhỏ nảy được xem là ít có ý nghĩa lâm sáng, do đó, ticagrelor có thể sử dụng cùng hoặc không cùng với thức an. Ticagrelor cũng như chắt chuyền hóa có hoạt tinh là những cơ chắt của P— 9D Ticagrelor dưới dạng viên bị nghiến rồi phân tán trong nước, được uống hoặc dùng qua ống thông dạ dảy, có sinh khả dụng có thế so sảnh được với dạng viên nguyên vẹn về cảc chỉ số AUC vả Cmax của ticagrelor vá các chẳt chuyến hóa có hoạt tinh. Nồng độ khởi đầu (0, 5 vả 1 giờ sau khi uống) của viên bị nghiền rồi phân tán trong nước cao hơn so với viên nguyên vẹn, với số liệu về nồng độ hầu như giống hệt sau đó (sau 2 - 48 giờ). Phân bố Thể tích phân bố ở trạng thái hằng định của ticagrelor iả 87,5 L. Ticagrelor vả chắt chuyển hóa có hoạt tính liên kết cao với protein huyết tương (›99,0%). Chuyển hóa CYP3A4 iả enzym chinh chịu trách nhiệm chuyến hóa ticagrelor vả hinh thảnh nên chát chuyển hóa có hoạt tính vệ sự tương tác với oác cơ chât khảo của enzym CYP3A có thẻ đi từ hoạt hóa đẻn ức chê. Chắt chuyển òa chinh của ticagrelor lả AR-C124910XX, chắt náy cũng có hoạt tinh khi nghiên cứ in vitro gắn kết với thụ thể i321712 ADP của tiểu cầu. Thời gian và nồng đó tiếp x c với chất chuyển hóa có hoạt tính bằng khoảng 3040% thời gian vả nồng độ tiếp xử với ticagrelor. Thải trừ Đường thải r chính của ticagrelor thông qua chuyển hóa ở gan. Khi uống ticagrelor được đảnh dấu phóng xạ, hoạt tính phóng xạ được hoán hồi trung bình khoảng 84% (57,8% ở phân, 26,5% ở nước tiểu). sư hoán hồi ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tinh trong nước tiếu đếu thắp hơn 1% so với liều dùng. Đường thải trư chinh của chất chuyền hóa có hoạt tinh rắt có thể qua đường mật. Tịị2 trung binh khoảng 7 giờ đối với ticagrelor vả 8,5 giờ đối với chắt chuyển hóa có hoạt tinh. Các nhóm dân số đăc biêt Người“ cao tuổi Quan sát thắy nồng độ vả thời gian tiếp xúc với ticagrelor (khoảng 25% đối Với cả Cmax vả AUC) vả chắt chuyển hóa có hoạt tính ở những bệnh nhân cao tuổi (2 75 tuổi) bị Hội Chứng Mạch Vánh Cắp cao hơn so với nhóm bệnh nhân trẻ hơn theo phân tích dược động học trêncác cá thể nghiên cứu. Sự khác biệt nảy khỏng có ý nghĩa lâm sảng (xem phân Liêu Lượng vả Cách Sử Dụng). Trẻ em Ticagrelor chưa được nghiện cứu trẻn đối tượng trẻ em (xem phần Liều Lượng vè Cách Sử Dụng vá Đặc Tính Dược Lực Học). Giới tính Quan sát thắy nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tinh ở phụ nữ cao hơn nam giới. Sự khảo biệt nảy không có ý nghĩa lâm sảng. Bệnh nhán suy thận Nồng độ vả thời gian tiếp xúc với ticagrelor vả chầt chuyến hóa có hoạt tinh thấp hơn khoảng 20% vả nồng độ tiêp xúc các chắt chuyển hóa có hoạt tính cao hơn khoảng 17% ở những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30mllphút) so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường (xem phần Liều Luong vả Cách Sử Dụng). Bệnh nhân suy gan Nống độ đỉnh G…ax vả diện tỉch dưới đường cong AUC của ticagrelor ở những bệnh nhân suy gan nhẹ cao hơn lần lượt lả 12% vả 23% so với những người khỏe mạnh binh thường (xem phần Liều Lượng và Cách Sử Dụng) Ticagrelor không được nghiên cứu trện những bệnh nhân bị suy gan vừa hoặc nặng và chống chỉ định trên những bệnh nhân nảy (xem phần Chổng Chỉ Định vá Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Chủng tộc Bệnh nhân có nguồn gốc châu Á có sinh khả dụng trung binh cao hờn 39% so với nhóm bệnh nhân da trắng. Bệnh nhân da đen có sinh khả dụng “ ticếgrelor thắp hơn 18% so với bệnh nhân da trắng. Theo các nghiên cứu dược | n lâm sảng, nồng độ và thời gian tiếp xúc (Cmax vả AUC) cúa ticagrelor ở bệnh nhân Nhật Bản cạo hơn khoảng 40% (20% sau khi điều chỉnh trọng lượng cơ thể) so với người da trăng. DANH mục TẢ DƯỢC Nhán viên ," . r ., Manitol (E421), dibasic calci phosphat, magnesi stearat (E470b), natri starch ễfi glycoiat, hydroxypropylcellulose (E463) fí° ~ Q Bao viên Tale, titan dioxyd (E171), sắt oxyd vảng (E172), polyethylen glycol 400, hypromellose (E464). TÍNH TƯỜNG KY Không ảp dụng HẠN DÙNG 36 tháng kể từ ngảy sản xuất. LƯU Ý ĐẶC BIỆT KHI BÀO QUÁN Không bảo quản quả 30°C. DẠNG TRÌNH BÀY: Vĩ PVC-PVDC/AI (với biếu tượng mặt trời/mặt trăng) chứa 10 viên; hộp 6 vỉ x 10 viên. 19 NGÀY HIỆU ĐỈNH TOA THUỐC 472015 . NHÀ SẢN XUÁT AstraZeneca AB Gảrtunavảgen, \SE-151 85, Sỏdertălje, Thụy Điền. eockỸ HướịủG D_AN TRƯỞC KHI DÙNG. NÉU CẦN THÊM THÔNG TIN, x… HÒI Y KIÉN B Si. THUỐC Nầẵỉ DÙNG THEO TOA CỦA BÁC SỸ. THỘNG B ` o BÁC sĩ NHỮNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÔN GẶP PHAI KHI DUNG THUỐC. ĐỂ XA TÀM TAY TRẺ EM. BRILINTA is a trademark of AstraZeneca Group of companies. @ AstraZeneca 2015. Doc ID: TUQ CUC TR'~ĨỞNG P.TRUONG PH›’ ưfc Jịẫzuả.ển Jfưy Ji n …j 20