Bonviva

vlu =… 1… 101 m =… vlu :… ON 101 m ==BenM nm ……ozttzztnmm (u…) weuam … nmmuùuoggwuonmdnwuzamm … vlu VIN vlu … …A v/n … … (… xx) vm… tmhmìvlnmml WWW 3 581 mm 3 566! MW 30V5 … 3 111 mm cịcịcu LIOZ'EI'lZ m Ụmm Im l we…um PJMỤW … …Im ……WBM …aịíưu v-4zu… u :` 1 mm…oAqunduwọuumpuou auog PWẦWWWI 6… om .ỀN l'dỊUÙS ị)ĐỊUUJ Luịll l oqqm Amwom o›uo Ì ppv Jịuo.lpueqị 6… OSL ,,ommog ,, \ °0°10mg Bơn mkâdd ,nec Vnmn' ) ' Im r…:›oIed vnhlẹt One fìIm—cocted ublet conuhu m oi ibandronỉc xid. íum uh. mnohydme equivalent to tsomg of ibandronỉc o °m Ổ” ị—(ămỉo gr. ~ ²-< 8 ỄĂỘUF—J 3 L C 'ạm a ỂẦI M m r- ả Ủ \ Q Q `c Ồn C` ằ HắWOlSÍÌ) ~th | VÀN PHONG ĐẠI DIỆN Bonviva° 150 mg …:Hl uoq IDffl—u Ichth ỔHdồ Bonviva°1SOmg Waudlsom Nh hbiảd … (hề Bonvln° 150 mg Wxih 150m f…uumh-u C.) Bonviva'1SO mg …mtsong Ih uh»… … (Bò Bonvivn'1SOmg …lddl song Hủ bhduidbunbd ánồ Bonvlvu° 150 mg delsonq J… uuumm lJu-À Bonva 150 mg me som I… uumum ủồ Bonviva° 150 mg mnmq nu…- uu.m… @ Bonvin 150 mg ……uoq J… uuuw (hò Bonviva' 150 mg …atdìSOng ƯH— hth ì—hd @ Bonvivn'1SO mg mmuom nu— n.umu … Bonviva°1SOmg …undtsoang Hủ hủldffl Ổu_uĂ MX Ionviva° 150 mg …Jddl lsomg mu— un…m… (mề Bonviva° 150mg m…mmm su.… hhnhi… @ Imwiva'I 150 mg Wthmm ru...- uu…m (ẸẶ lonviva° 150 mg …mmm fu— hh—IAM @ Ionvivn°15flmg bmủuưxũlsomg ›…un—uu—u Ỉuồ lonvIva° 150 mg Wadd1wm Nú— hbcld … áhù\ Ionviva' 150 mg …ndúlsomg …uo—u h— Ỉleee-ồ lonvivac 150 mg Wadơuomg v…umunu-u IẸẮ MW 150 mg …niduomg *… khan… bn… (ù-ò Ionviva' 150 mg …ưid1mmg FM— ummw 1~_-ồ lonviva° 150 mg WIC'IHSON f…unmubuu Ỉ_H-ồ BonvivflSũmg …addìMnụ nu…- hhn-ldb—u lẸồ Bonviva* 150 mg mm uomg '… hlnnth-ui Í…X !cmvỉval 150 mg mmth uu— uhm… Bonvlvs'150 mg …aodlsomg Uti—onhhmhuhul _ , Bonviva° 150 mg mm1mmo Uibự ubbun Su— (í—ề Bonviva°150 mg …:HISOu Nhũ:- :.hùunh—un M Bonviva°150mg MovinơdưOm Hủu— uUưll … li—ồ Bonvivn° 150 mg …nddịủmg cu—uu.…… @ Bmwiva° 150 mg MM … \50 mg 'Huuu uhm… % Ijunnề Bonvỉu° 150 mg Uùlunn uUuLn Bonviva°1SO mg …aođưom '.hHauln-Ln lẸè Bonvivu° 150 mg u…mm— Ilhlnựn Lchhld … ỈM-Ă Bonviva. 150 Muit ` sh… ( \ Bonviva° 15 BonvivaMSO mg …andìMmg UHqu bth … (í—ồ Bonviva° 150 mg Wan…souụ lmb—uhúomhbbd CM…ẹồ mmn…vm W \U lìhO _,_ CCDS v. 12 Dec 2015 1. DẠNG DƯỢC PHẨM Viên nén bao phim Bonviva lSOmg Viên nén bao phìm có hình thuôn vả có mảu trắng đến trắng ngâ. Vìên nén được khắc “BNVA” lên một mặt vả “] 50” ở mặt kia. z. THÀNH PHẦN ĐỊNH TÍNH VÀ ĐỊNH LƯỢNG Hoạt chẩt chính: acid ibandronỉc, muối monosodium, monohydrate Một viên nén bao phim lSOmg có chứa 168.75mg acid ibandronỉc, muối monosodium, monohydrate tương đương với lSOmg acid ibandronỉc. Tả dược, xem phần 5.1 Danh sảch tả dược. 3. CÁC ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG 3.1 Cảc chỉ định điều trị Bonviva lSOmg được chỉ định đề đỉềư tri loãng xương sau mãn kình, để giảm nguy cơ gãy xương. Điều trị Ioãng xương: Loãng xương có thế được khắng định bởi phát hiện khối lượng xương thẩp (điếm T < -2,0 SD) và hiện tại hoặc tiền sử bị gãy xương do loãng xương, hoặc khổi lượng xương thâp (điêm T < - 2.5 SD) mà không có ghi nhận gãy xương do loãng xương trưởc đây. 3.2 Liều lượng và cách dùng 3.2.1 Liều chuẩn Liều khuyến cáo của Bonviva cho điều tri là một vỉên nén bao phim lSOmg một tháng một lần. Tốt nhất nên dùng viên thuốc vảo cùng một ngây của mỗi tháng. Nên dùng Bonviva 60 phủt trước bữa ăn hoặc uống (không phải là nước) đầu tiên của ngảy (xem phần 3.5) hoặc truớc khi dùng bất kỳ thuốc uống hoặc chẩt bổ sung nảo khảo (bao gổm can xi): g khi pệnh nhân đang ngổỉ i uẢ g Bonviva. — Nên nuốt toản bộ viên thuốc với một cốc dầy nước lọc (180 đến 240 hoặc đứng thắng. Bệnh nhân không nên nằm xuống trong vòng 60 phủt — Nước lọc là nước uống duy nhất nên dùng với Bonviva. Nên ghi nhớ rằng, thế có hảm lượng can xi cao hơn và vì vậy không nên sử dụng. t vải Ioại nước khoảng có — Bệnh nhân không nên nhai hoặc ngậm viên nén vì nguy cơ gây loét miệng hầu. Bệnh nhân nên dùng can xi hoặc vitamin D bổ sung nểu chế độ ăn không đầy đủ. Trong trường hợp quên dùng liều của một thảng nảo đấy, bệnh nhân nên được hướng dẫn uống vỉên Bonviva lSOmg vảo buổi sảng sau khi nhớ ra viên thuốc nhỡ, trừ khi thời gian đến liều tiếp theo lá trong vòng 7 ngảy. Sau đó bệnh nhân nên quay trở lại dùng liều hâng tháng theo đủng ngảy đã lên kế hoạch lủc ban đầu. Nếu liều tiếp theo đến trong vòng 7 ngảy, bệnh nhân nên đợi cho đển liều tiếp theo và sau đó tiếp tục uống viên thuốc của thảng như kế hoạch ban đầu. Bệnh nhân không nên uống hai viên lSOmg trong vòng một Ă tuan. ' `—`\ 3.2.2 Cảc hướng đẫu liều đùng đặc biệt Bệnh nhân bị suy gan Không cần thiết phải điều chinh Iiếu (xem phần 4.2.5 Dược động học ở những đối tượng đặc biệt) Bệnh nhân bị suy thận Không cần điều chinh liều ở những bệnh nhân bị suy thận nhẹ hoặc trung bình khi độ thanh thải creatinine z 30mIl phủt. Độ thanh thải dưới 30m1/ phủt, không nến sử dụng do chưa có kinh nghiệm lâm sảng. Ngưm` 'giả Không cần phải điếu chinh liếu. Trẻ em Tinh an toản và hiệu quả chưa được thiết lập ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi. 3.3 Chống chi đinh Bonviva chống chỉ định ở những bệnh nhân được biết là quả mẫn với acid ibandronỉc hoặc vởi bất kỳ tả dược nảo. Bonviva chống chỉ định ở những bệnh nhân giảm can xi máu không điếu chinh được. Cũng như tất cả các bisphosphonate được chỉ định điều trị loãng xương, tình trạng giảm can xi máu có từ trước cần phải được điếu chinh trước khi bắt đẩu điếu trị với Bonviva. Như với nhiều bisphosphonate khác Bonviva chống chỉ định ở bệnh nhân có những bất thường về thực quản như hẹp hay không co dãn được mà nó có thể lảm chậm quá trình lảm rỗng thực quản (xem Những lưu ý và thận trọng). Bonviva chống chỉ định ở bệnh nhân không thể đứng hay ngồi thắng trong ít nhất 60 phủt (Xem phần Liều lượng và cảch dùng vả phần 3.4 Những lưu ý và thận trọng) 3 4 Những lưu ý vã Thận trọng đặc biệt khi sử dụng Giảm can xi máu và cảc rối loạn khảc của chuyền hoả xương và chất khoáng nên được điếu trị một cảch hiệu quả trước khi điều trị với Bonviva. Bổ sung đầy đủ can xi vả vitamin D là quan trọng với tất cả các bệnh nhân. Các bisphosphonate dùng đường uống có thế gây kích ứng tại chỗ trên niêm mạc của ống tiêu hóa trên. Vì những tảc dụng kích ứng có thể xảy ra nây và nguy cơ lảm xấu đi các bệnh tiếm ẩn, nên thận trọng khi sử dụng Bonviva cho những bệnh nhân đang có vân đề về đường tiêu hóa trên (như thực quản Barett đã biết, chửng khó nuốt, viêm dạ dảy, viêm tá trảng hay loét) Cảc tảc dụng không mong muốn như viêm thực quản, loét thực quản và ăn mòn thực quản trong vải trường hợp nghiêm trọng cần nhập viện, các trườn hợp hiếm kèm xuất huyết hay theo đỏ là hẹp hay thủng thực quản đã được báo cảo ở những bệnh nhân đieu trị với bisphosphonate đường uống. Nguy cơ xảy ra các phản ửng không mong muốn trên thực quản cao hơn ở những bệnh nhân không thủ hướn dẫn về liếu dùng vả! hoặc tiếp tục sử dụng bisphosphonate đường ưống sau khi đã có cảc tr ' ý về kích ứng thực quản. Vì vậy, bệnh nhân nên đặc biệt lưu ý và nên tuân thủ đủng cảc hướn ư đụng (xem phần 3.2.1 Liều chuẩn). Các bác sĩ nên cảnh giảc với cảc dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý phản ứng thực quản có thể xảy ra trong quá trình điếu trị, vả bệnh nhân nên được hướng dẫn ngừng dùng Bonviva và đi khảm bảc sĩ nếu xuất hiện các triệu chứng kích thích thực quản như lá khó nuốt hoặc khó nuốt nặng lên, đau khi nuốt, đau sau xương ức, hoặc ợ nóng Trong khi không thấy gia tăng nguy cơ ở các thử nghiệm lâm sảng có đối chứng, đã có các báo cảo hậu mãi về việc loét dạ dảy vả tá trảng khi dùng bisphosphonate đường uống, vải trường hợp nghiêm trọng và kèm biển chứng Do cả hai thuốc NSAID vả bisphosphonate có liên quan đến kích thich dạ dảy, nên thận trọng khi dùng chung cảc thuốc nảy với Bonviva. Hoại tử hâm (ONJ) đã được bảo cảo ở những bệnh nhân điều trị với bisphosphonate. Hầu hết các trường hợp lá ở bệnh nhân ung thư tiến hảnh điếu tri nha khoa, nhưng vải trường hợp xảy ra trên bệnh nhân Ioãng xương mãn kinh và cảc chẩn đoản khác. Các yếu tố nguy cơ được biết cho hoại tử hảm bao gồm chẩn đoản ung thư, điếu trị kết hợp (như hóa trị bao gổm ức chế sinh mạch, xạ trị, corticosteroid), vả cảc rổi loạn đi kèm (như Á-.›./ thiểu mảu, bệnh đông máu, nhiễm khuẩn, đã từng bị bệnh nha khoa). Hầu hết cảc trường hợp bảo cảo lá ở bệnh nhân điều trị với bisphosphonate tiêm tĩnh mạch nhưng có vải trường hợp bệnh nhân dùng đường uống. Đối với những bệnh nhân tiến triển hoại tử hảm khi đang điều ni với bisphosphonatc, giải phẫu rãng có thể lảm tình trạng trầm trọng hơn. Đối với những bệnh nhân cần điều tri nha khoa, hiện không có dữ liệu để gợi ý xem việc ngừng sử dụng bisphosphonate có lảm giảm nguy cơ hoại từ hâm hay không. Phản đoản lâm sảng cùa bác sĩ điếu trị sẽ hướng dẫn kế hoạch xử lý cho mỗi bệnh nhân dựa trên đánh giá lợi ích/nguy cớ. Các trường hợp hoại tử ở các vị trí hảm mặt khảc bao gồm ống tai ngoải đã được bảo cáo ở bệnh nhân điều trị với bisphosphonate bao gồm ibandronate. Cảc yểu tố nguy cơ tương tự như hoại tử hảm. Cảc yếu tố nguy cơ khảc có thể bao gồm chấn thương nhớ lặp lại (như thói quen dùng tăm bông). Khả năng xảy ra hoại tử ống tai ngoải nên được xem xét ở bệnh nhân dùng phosphonate mà hiện có các triệu chứng về tai bao gồm nhiễm khuẩn tai măn tính. Thuốc nảy có chứa lactose. Những bệnh nhân bị cảc bệnh di truyền hiểm gặp gây không dung nạp galactose, thiếu hụt men lactase ở người Lapp hoặc kém hấp thu glucose—galactose thì không nên dùng thuốc nảy. 3.5 Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác thuốc Các mơng tác thuốc-Ihủc ăn Cảc sản phẩm có chứa can xi vả cảc cation đa trị (như nhôm, magiê, sắt), bao gồm sữa vả thức ăn, có thể ảnh hưởng tới sự hấp thu cùa Bonviva, điều nảy phù hợp với những nghiên cứu ở động vật. Vì vậy, với những sản phấm nảy, bao gồm cả thức ăn, phải ngưng sử dụng trong vòng sau khi uống thuốc 60 phủt. Các tương rác lhuốc-rhuốc Cảc chất bổ sung can xi, các thuốc khảng acid và một vải thuốc uống có chửa cảc cation đa trị (như nhôm, ma giế, sắt) có thể ảnh hướng đến sự hấp thu Bonviva. Vì vậy, bệnh nhân nên đợi 60 phủt sau khi uống Bonviva trước khi dùng các thuốc nảy. Các nghỉên cứu tương tác dược động học ở những phụ nữ sau mãn kinh đã chứng minh không có bất kỳ khả nãng tương tác với tamoxifen hoặc liệu phảp hormone thay thế (oestrogen). Không có tương tảc thuốc nảo được ghi nhận với melphalan/ prednisolone ở những bệnh nhân đa u tuỳ. Ở những người nam tình nguyện khoẻ mạnh và những phụ nữ sau mãn kinh, ranitidine dùng đường tĩnh mạch lảm tăng sinh khả dụng cùa acid ibandronỉc khoảng 20%, do tinh acid dạ dảy giảm. Tuy nhiên, vì số tăng nảy nằm trong giới hạn bình thường của sinh khả đụng của acid ibandronỉc, khỏng cần phải điếu chinh liếu khi Bonviva được dùng với cảc thưốc khảng H2 hoặc các thuốc khác lảm tăng pH dạ dảy. Liên quan đển sự sắp xếp vị trí, không có tương tảc thuốc nảo được xem là có ý nghĩa lâm sảng, vì acid ibandronỉc không ức chế các isocnzyme P450 chủ yếu ở gan người và được xem 1 g cả ' g hệ thống cytochromc P450 ở gan chưột. Ngoài ra, khả năng gắn kết protein huyết tương thấp 2“11 độ điều trị và vì vậy acid ibandronỉc không thể thay chỗ cảc thuốc khảc. Acid ibandronỉc bị đảo thải I 'i sự tiết ở thận và không trải qua bất kỳ sự biển đổi sinh học nảo. Con đường đảo thải dường như không bao gồm các hệ thống vận chuyển acid hoặc ba zơ đã biết có liên quan đến sự tiết cùa cảc thuốc khảc. Trong một nghiên cửu một năm ở những phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương (BM16549), tỉ lệ các tảc dụng phụ ở đường tiêu hoá trên ở những bệnh nhân dùng đổng thời aspirin hoặc cảc thuốc NSAID là tương đương ở những bệnh nhân dùng Bonviva 2,5mg dùng hảng ngảy hoặc 150mg một thảng một lần. Trên 1500 bệnh nhân tham gia vảo nghiên cứu BM 16549 so sảnh chế độ diều trị liều dùng hâng tháng với liếu đùng hảng ngảy của acid ibandronỉc, 14% bệnh nhân dùng cảc thuốc chẹn histamine (H2) hoặc cảc thuốc ức chế bơm proton. Trong số những bệnh nhân nảy, tỉ lệ các tác dụng phụ ở đường tiêu hoá trên ở những bệnh nhân điều trị với Bonviva ISOmg một lần mỗi thảng là tương đương ở những bệnh nhân được điều trị với Bonviva 2,5mg dùng hảng ngảy. 3.6 Phụ nữ có thai vã cho con bú Không nên dùng Bonviva cho phụ nữ có thai vả cho con bú. Phụ nữ có thai Không có bằng chứng về nhiễm độc thai trực tiểp hoặc tác động gây quải thai cùa acid ibandronỉc liều uống hảng ngảy đìều trị cho chuột vả thò, không có các tảc động ngoại ý lên sự phảt triến của thể hệ Fl ớ chuột. Các tảc dụng ngoại ỷ cùa acid ibandronỉc trong các nghiên cứu độc tính sinh sản ở chuột lá các tác dụng ngoại ý được ghi nhận vởi cảc thuốc bisphosphonate vì cùng một nhóm. Chủng bao gồm giâm vi tri lảm tổ, ảnh hướng đến quá trình chuyến dạ tự nhiên (đẻ khó), và tăng sự biến đổi phủ tạng (hội chứng thận khung chậu niệu quản). Cảc nghiên cứu chuyên biệt cho chế độ điếu trị hảng tháng chưa được tỉển hảnh. Không có kinh nghiệm lâm sảng với Bonviva ở phụ nữ có thai. Phụ nữ cho con bú o chuột cho con bú được điều trị acid ibandronỉc dùng đường tĩnh mạch với liếu 0,08mg/kg/ngảy. Nồng độ cao nhất của acid ibandronỉc trong sữa là 8,1nglml và được thấy sau khi dùng đường tĩnh mạch trong vòng hai giờ đầu. Sau 24 giờ, nồng độ trong sữa vả huyết tương là tương đương, và tương đương khoảng 5% nổng độ đo được sau hai giờ. Người ta chưa biết liệu Bonviva được tiết qua sữa người hay không. 3.7 Tác động lên khả năng lải xe và vận hảnh máy móc Không có nghiên cứu nảo về tác động lên khả năng Iải xe và vận hảnh mảy móc được tiến hảnh. 3.8 Các tảc dụng không mong muốn Tóm tắt thông tin an toản Tảc dụng không mong muốn nghiếm trọng nhất được bảo cảo lả phản ứng phản vệ/sốc, gãy xương đùi không điền hình, hoại tử hảm, kích ứng tiêu hóa, viêm mắt (xem phần “Mô iả một số tác dụng khỏng mong muốn chọn lọc ") Tác dụng không mong muốn được báo cáo với tần suất nhiều nhất là đau khởp vả cảc triệu chứng giống cúm. Các triệu chứng nây là đặc trưng liên quan đến Iiếu đầu tiên, thường xảy ra trong thời gian ngắn, mức độ nhẹ hay trung bình, và thường mất đi trong suốt quá trình điều trị mà không cần điều trị (xem phần “Chủng bệnh giống củm”) Bảng liệt kê cảc tác dụng không mong muốn Bảng 1 trình bảy danh sách đầy đủ các tác dụng không mong muốn đã được biết đến. Tính an toản khi điều trị bằng liều uống ibandronỉc acid 2,5 mg mỗi ngảy được đảnh giá trên 1251 bệnh nhân trong 4 thử nghiệm có kiếm soát, so sánh với giả dược, với phần lớn bệnh nhân đến từ nghiên cứu chủ chốt 3 năm về gãy xương (MF4411). Trong một nghiên cứu 2 năm trên phụ nữ mãn kinh loãng xương (BM 16549) tính an toản chung của Bonviva 150 mg một lần mỗi tháng và ibandronỉc acid 2,5 mg mỗi ngảy lá như nhau. Tỷ lệ toản bộ bệnh nhân gặp phản ứng không mong muốn là 22,7% và 25% đối với Bonviva 150 mg mỗi tháng một lần tương ửng sau một năm vả hai năm. Hầu hết cảc trường hợp đều không dẫn đến ngừng điếu tn'. Cảc tác dụng không mong muốn được liệt kê theo phân loại và tần suất và cơ quan dDRA. Tẩn suất được định nghĩa theo quy ước sau: rẩt thường gặp (zl/IO), thường gặp (2 mon đến < ửì m.ooo đển < mom, hỉếm gặp (z mo.ooo đến < … .com, rất hiếm gặp (<1/10.000), tần suất lết (không thể ước tính từ dữ liệu hiện có). Trong mỗi nhóm tần suất, tảc đụng không mong muốn được liệt kê theo mức độ nghiêm trọng giảm dần. Bảng 1: Tác dụng không mong muốn xây ra trên phụ nữ mãn kinh sử dụng Bonviva 150 mg mỗi tháng một lần hay ibandronỉc acid 2,5 mg mỗi ngảy trong nghiên cứu pha 111 BM16549 vả MF441 1 và theo bảo cáo hậu mai. Phân loại hệ thống Thường gặp Ít gặp Hiếm gặp Rất hiếm gặp cơ quan Rối loạn hệ miễn dịch Lâm trầm Phản ứng quá Sốc! phản ứng trọng bệnh hen mẫn phản vệ*† Rối loạn hệ thẩn kinh Nhức đầu Chóng mặt Rối loạn về mắt Viêm mắt*i Rối loạn tiêu hóa* Viêm thực quản, Viêm thực Viêm tả trảng Viêm da dảy, Bệnh quản bao gồm trảo ngược dạ dây- loét thực quản thực quản, Khó hay hẹp và khó tiêu, Tiêu chảy, nuốt, Nôn, Đau bụng, Buồn Đầy hơi nôn Rối loạn da vả mô Đò da Phù mạch, Phù Hội chứng dưới da mặt, Mảy đay Stevens- .lohnson'l', Ban đó đa dạng'f, Viêm da bỏng nướcf Rối loạn cơ xương Đau khớp, Đau cơ, Đau iưng Gãy thân xương Hoại từ hảm*T khớp và mô liên kết Đau cơ xương, đùi vả dưới mấu Hoại từ ống tai Chuột rủt, Cứng cơ chuyến không ngoải (tảc dụng xương điền hình'i' không mong muốn của nhỏm bisphosphonate)i Các rối loạn chung và Chứng bệnh giống Mệt mới tình trạng tại vị trí củm* tiêm °Xem thêm các thông in dưới đây †Từ kinh nghiệm hậu mại. Mô tả các tác dgng không mong muốn đưgc lựa chgn Các ghản ửnz không mong muốn trên đường tiêu hóa Bệnh nhân có tiến sử trước đây có bệnh trên đường tiêu hóa bao gồm bệnh nhân loét dạ dảy không xuất huyết hay nhập viện gần đây, và những bệnh nhân khó tiêu hay trảo ngược đã được kiếm soát bằng thưốc đã được tham gia vâo nghiên cứu dùng liều điều trị mỗi thảng một lần. Đối với những bệnh nhân nảy, không thấy sự khảc biệt về tỷ lệ các phản ứng không mong muốn trên đường tiêu hóa trên khi đùng liếu 150 mg mỗi thảng một lần so với liều 2,5 mg hảng ngảy. Bệnh giống cúm Bệnh giống củm bao gồm cảc biến cố được bảo cảo như đáp ứng pha cấp hay cảc triệu chứng gồm đau cơ, đau khớp, sốt, ớn lạnh, mệt mỏi, buổn nôn, không ngon miệng hay đau xương. Hogi tử hâm Cảc trường hợp hoại tử hảm và các vị trí khảc trên xoang miệng mặt bao gồm ốn tai gì đặc biệt là trên những bệnh nhân ung thư đã điều trị với các thuốc ức chế hủy (Xem phần 7) Cảc trường hợp hoại tử hảm đã được báo cáo trong bảo cáo hậu m ' Viêm mắt Các biến cố viêm mắt như viêm mâng bồ đảo, viêm thượng củng mạc và viêm mảng cứng mắt đã được bảo cáo với ibandronỉc acid. Trong vâi trường hợp, những biến cố nảy không mất đi cho đến khi ngừng sử dụng ibandronỉc acid. Sốc/ ghản ửng ghán vệ Các trường hợp sốc] phản ửng phản vệ, bao gổm các trường hợp tử vong, đă được bảo các trên những bệnh nhân dùng ibandronỉc acid tiêm tĩnh mạch. 3.9 Quá liều Không có thông tin chuyên biệt về điếu trị quá liều Bonviva. Tuy nhiên, quá liều đường uống có thể gây nên cảc tác dụng không mong muốn lên đường tiêu hoá trên, như khó chịu ở dạ dảy, ợ nóng, viêm thực quản, viêm đạ dảy hoặc loét. Sữa hoặc cảc thuốc kháng acid nên được dùng để gắn Bonviva. Do nguy cơ kích ửng thực quản, không nên gây nôn và bệnh nhân cần phải giữ ở tư thể thắng đứng hoản toản. lđă được bảo cáo, ibandronỉc acid. 4. CÁC ĐẶC TỈNH VÀ HIỆU QUẢ DƯỢC HỌC 4.1 ' Các đặc tính dược lực Tác động dược lực của acid ibandronỉc lả ức chế sự huỷ xương. ln vivo, acid ibandronỉc ngãn sự huỷ xương được kích thích trên thực nghiệm gây bới sự ngừng chức nãng tuyến sinh dục, cảc retinoid, khối u hoặc cảc chiết xuất từ khối u. Ó chuột non (phát triển nhanh), sự tiêu xương nội sỉnh cũng bị ức chế, dẫn đến khối xương tăng so với các động vật không được điều trị. Cảc mẫu động vật khẳng định rằng acid ibandronỉc là chất ức chế mạnh hoạt tính huỷ xương. Ở chuột đang lớn nhanh, không có bằng chứng về sự khoáng hoả bị suy giảm thậm chí ớ liều cao hơn 5000 lần liếu cần để điều trị loãng xương. Hiệu lực cao và giới hạn điều trị cùa acid ibandronỉc cho phép cảc chế độ liều điếu trị linh hoạt hơn và điếu tn' không liên tục với những liều thấp tương đối với những khoảng nghi dải không dùng thuốc. Cả hai chế độ điếu trị lâu dải dùng hảng ngảy và dùng ngắt quãng (với những khoảng thời gian không dùng thuốc kéo dải) ớ chuột, chó và khi có liẽn quan đến sự hình thảnh xương mới có chẩt lượng bình thường vả/hoặc có độ bến cơ học tăng thậm chí ở những liều vượt quá bất cứ liếu mong đợi về mặt dược lý, bao gồm cả những liếu trong phạm vi độc. Ở người, hiện 1ực cùa việc dùng hảng ngảy vả dùng ngắt quãng với khoảng thời gian không dùng thuốc acid ibandronỉc lả 9-10 tuần đã được xác nhận trong thử nghiệm lâm sảng (MP 441 1), trong đó Bonviva được chứng minh là có hiệu lực chống gãy xương. Cả hai cảch dùng thuốc dùng hảng ngảy và dùng ngắt quãng (với khoảng thời gian không dùng thuốc lá 9-10 tuần mỗi quỷ) Bonviva dạng uống ở những phụ nữ sau mãn kinh tạo ra những thay đổi hoá sinh cho thấy sự ức chế huỷ xương phụ thuộc liếu, bao gồm giảm các chỉ số hoá sinh đảnh dẩu sự thoái biến collagen cùa xương ở nước tiếu (như lá deoxypyridinoline, vả C- liên kết chéo và N-telopeptide của collagen type 1). Sau khi ngừng điều trị, có sự quay trở lại tãng tỉ lệ huỷ xương bệnh lý như trước khi điều trị kết hợp với Ioãng xương sau mãn kinh. Phân tích mô học các mảnh sinh thìết xương sau hai và ba năm điếu trị nhũng phụ nữ sau mãn kinh cho thấy chất lượng xương bình thường và không có dấu hiệu về thiếu hụt sự khoáng hoá. Trong nghiên cửu tương đương sinh học pha 1 được tiển hảnh ở 72 phụ nữ sau mãn kinh uống 150mg mỗi 28 ngảy với tẫt cả là 4 liếu, sự ức chế CTX huyết thanh sau khi dùng liều đầu tiên được ghi nhận sớm 24 giờ sau khi uống thuốc (ức chế trung bình là 28%), với sự ức chế tối đa trung bình là 69% được ghi nhận sau 6 ngảy. Sau khi dùng liều thứ ba vả bốn, sự ức chế tối đa trung bình là 74% sau khi dùng thuốc 6 ngảy với việc giảm sự ức chế trung bình xuống 56% được ghi nhận sau khi dùng liếu thứ tư 28 ngảy. Khi không dùng thuốc nữa, có sự mất việc giảm các chỉ số hoá sinh đánh dắu sự huỷ xương. 4.1.1 Cơ chế tác động Acid ibandronỉc lả bisphosphonate hiệu lực cao thuộc nhóm bisphosphonate có chú mô xương và ức chế hoạt tính của tế bảo huỷ xương một cảch chuyên biệt. Nó kh n bảo huỷ xương. Tác động chọn lọc cùa acid ibandronỉc lên mô xương dựa vảo ái lực với hydroxyapatitc, đại diện cho chất khoảng cơ bản cùa xương. gen, động lến trớ ự bổ sung tế a hợp chất nảy Acid ibandronỉc Iảm giảm sự huỷ xương, không tác động trực tiếp lên sự hinh thảnh xương. Ở những phụ nữ sau mãn kinh, nỏ lâm giảm tỉ lệ tãng cùa chuyến hoá xương về phia mức trước khi mãn kinh, dẫn tới tăng khối lượng xương thực. Dùng acid ibandronỉc hảng ngảy hoặc dùng ngắt quãng lảm giảm sự huỷ xương được phản ảnh bằng hăm lượng các chỉ số hoá sinh đảnh dấu chuyền hoá xương trong huyết thanh và nước tiếu giảm, tăng BMD và giảm tỉ lệ gãy xương. 4.1.2 Hiệu quâ/ Cảc nghiên cứu lâm sảng Điều trị Ioãng xương sau mãn kinh Trong nghiên cứu gảy xương ban đầu ba năm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược (MF 4411), giảm có ý nghĩa thống kê và thích đảng về mặt y học ti lệ gãy xương đốt sống mới xác định bằng đo hinh thái phóng xạ và trên lâm sảng đã được chứng minh. Bonviva được đánh giá với liều uống 2,5mg dùng hảng ngảy vả 20 mg dùng ngắt quãng (đùng 20mg cách ngảy cho 12 liếu khi bắt đầu mỗi chu kỳ điều trị 3 tháng, sau đó là khoảng thời gian 9-10 tuần không dùng thuốc). Bonviva được dùng 60 phủt trước bữa ãn hoặc uống đầu tiên trong ngảy (khoảng nhịn đói sau khi uống thuốc). Nghiên cửu gồm 2946 phụ nữ tuối từ 55 đến 80 (2928 người điếu trị có hiệu quả), những người nảy có it nhất 5 nãm sau mãn kinh, có mật độ khoáng hóa xương đốt sống thắt lưng thấp hơn 2 đển 5 SD so với giá trị ớ những phụ nữ tiến mãn kinh (điểm T) ớ ít nhất 1 đốt sống [Ll-L4], và những người có 1 đến 4 lần gãy xương đốt sống thường thấy. Tất cả các bệnh nhân đều được dùng 500mg can -xi và 400 IU vìtamin D mỗi ngảy. Bonviva cho thấy 1ảm giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê và có liên quan về mặt y học tỉ lệ gãy xương mới với cả hai cách dùng được thử nghiệm ở trên. Liều dùng 2,5mg dùng hảng ngảy lảm giảm hiện tượng gảy xương đốt sống phát hiện bằng X-quang khoảng 62% trong nghiên cứu kéo dải 3 nãm. Gãy xương đốt sống trên lâm sảng cũng giảm 49%. Hiệu quả cao trên gãy xương đốt sống được phản ánh thêm bằng việc giảm sự mất chiều cao một cảch đảng kể có ý nghĩa thống kê so với giả dược. Hiệu quả chống gãy xương ốn định trong suốt nghiến cứu. Không có dấu hiệu nảo phải lưu ý về hiệu quả trong suốt thời gian nảy. Mặc dầu các thử nghiệm lâm sảng về gãy xương của acid ibandronỉc không được thiểt kế một cách chuyên biệt để chứng minh hiệu quả lên những trường hợp gãy xương không phải lả đốt sống, việc giảm nguy cơ tương đối với mức độ tương tự (69%) như đã chứng minh cho các trường hợp găy xương đốt sống được ghi nhận cho những trường hợp gãy xương không phải đốt sống ở phân nhóm bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao hơn (BMD cổ xương đùi điếm T<—3,0 SD). Quan sát hiệu quả lên hiện tượng gãy xương không phải là đốt sống ở những phấn nhóm có nguy cơ cao phù hợp với những phảt hiện trong các thử nghiệm lâm sảng cho những bisphosphonate khác. BMD cột sống thắt lưng trong ba năm điếu trị dùng thuốc hảng ngảy tăng so với giả dược là 5,3%. So với lủc chưa điếu trị tăng 6,5%. Cảc chỉ số hóa sinh của sự chu chuyền xương (như lá CTX niệu vả osteocalcin huyết thanh) cho thấy đạt tới mức ức chế mong đợi đối với những phụ nữ tiền mãn kinh và ức chế tối đa đạt được trong vòng 3—6 thảng. Cảc chỉ số hóa sinh của sự hùy xương giảm có ý nghĩa về mặt lâm sảng khoảng 50 và 80% quan sảt thấy sớm nhất là sau một tháng điếu trị tương ứng với Bonviva 2,5mg mỗi ngảy vả 20 mg dùng ngắt quãng. Việc giảm cảc chỉ số hóa sinh của sự hủy xương là rõ rảng trong vòng 7 ngảy bắt đầu điếu trị. Bonviva 150mg đùng một lần mỗi tháng Mật độ khoảng hoá xương (BMD) Bonviva 150mg đùng một lần mỗi thảng đã cho thấy hiệu quá ít nhất là bằng Bonviva 2,5mg dùng hảng ngảy trong nghiên cửu 1 năm, mù đôi, đa trung tâm (BM16549) ở những phụ nữ sau mãn kinh bị loãn x xương (BMD cột sống thắt lưng điểm T dưới -2,5 so Iủc chưa điều trị). Điều nảy đã đ ' trong cả phân tích sơ cấp tại thời điếm một nãm vả phân tích khắng định vảo điềm cuối 2 n Bảng 2. Table 2: Trung bình thay dối tương đối từ thời điểm ban đấu BMD đốt sống thắ lưng, toản bộ xương hông, cổ và mấu chuyến xương đùi sau một năm (phân tích sơ cấp) và hai năm điếu trị (dấn số theo đề cươngỵhiên cứu) trong nghiên cứu BM 16549. Dữ liệu sau 1 năm của nghiên cứu BM 16549 ibandronỉc acid Dữ liệu sau 2 năm của nghiên cứu BM 16549 ibandronỉc Tmng bình thay đổi tương Bonviva 150 mg Bonviva 150 mg đốitừthời điểm ban đầu% 2,5 mg mỗi mỗi tháng một acid 2,5 mg mỗi tháng một [95%c11 ngảy lần mỗi ngảy lần (N=318) (N=320) (N=294) m=291› Đốt sống thắt lưng L2-L4 BMD 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1] Toản bộ xương hông BMD 2,0[1,7, 2,3] 3,1 [2.8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5] có xương đùi BMD 1,7 [1,3,2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6] Mấu chuyển xương đùi BMD 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7] Ngoài ra, Bonviva 150mg dùng mỗi thảng một lần đã được chửng mình tốt hơn Bonviva 2,5mg dùng hảng ngảy cho BMD đốt sống thắt lưng trong một phân tích có kế hoạch theo thời gian tại thời điếm 1 nãm p=0,002 và hai năm, p<0,001. Tại thời điếm 1 năm (phấn tích sơ cấp), 91,3% (p=0,005) số bệnh nhân dùng 150mg mỗi tháng một lần có BMD đốt sống thắt lưng tăng hơn hoặc bằng thời điểm ban đầu (BMD những người đảp ứng) , so với 84% số bệnh nhân dùng 2,5mg hâng ngảy. Tại thời điếm hai năm, 93,5% (p=0,004) và 86,4% số bệnh nhân đáp ứng tương ứng với sử dụng Bonviva 150 mg mỗi thảng một lần hoặc 2,5 mg ibandronỉc acid hâng ngảy. Với BMD toản bộ xương hông, 90,0% (p<0,001) số bệnh nhân dùng Bonviva 150mg mỗi thảng một lần và 76,7% số bệnh nhân dùng Bonviva 2,5mg hảng ngảy có BMD xương hông toản bộ tại thời điềm một năm tăng hơn hoặc bằng thời điểm ban đầu. Tại thời điềm 2 năm 93,4% (p<0,001) số bệnh nhân sử đựng Bonviva 150 mg mỗi tháng một lấn và 78,4% số bệnh nhân sử dụng ibandronỉc acid 2,5 mg mỗi ngảy có BMD xương hông toản bộ tăng hơn hoặc bằng thời điểm ban đầu. Khi phải xem xét tiếu chuẩn chặt chẽ hơn, BMD kết hợp cùa cả đốt sống thắt lưng và toản bộ xương hông, 83,9% số bệnh nhân dùng 150mg mỗi thảng một lần có đáp ứng, so với 65,7% số bệnh nhân dùng 2,5mg hảng ngảy (p< 0,001) tại thời điềm một năm. Tại thời điềm 2 năm 87,1% (p<0,00I) và 70,5% số bệnh nhân đạt tiêu chuẩn nảy tương ứng ở nhảnh 150 mg mỗi thảng và 2,5 mg hảng ngây. Cảc chỉ số hoá sinh của chu chuyến xương Mức CTX huyết thanh giảm có ý nghĩa lâm sảng được ghi nhận tại tất cả cảc thời điểm đo, nghĩa là sau 3, 6, 12 và 24 tháng. Tại thời điếm 1 năm (phấn tích sơ cấp) trung bình thay đổi tương đối so với lủc chưa điều tn' là -76% đối với Bonviva 150mg mỗi thảng dùng một lần và -67% đối với Bonviva 2,5mg dùng hảng ngảy. Tại thời điếm 2 năm trung bình thay đổi tương đối là —68% vả -62% tương ứng với nhảnh dùng 150 mg mỗi tháng và 2,5 mg mỗi ngảy. Tại thời điếm 1 năm, 83,5% (p=0,006) số bệnh nhân dùng Bonviva 150mg mỗi thảng một lần và 73,9% số bệnh nhân đùng Bonviva 2,5mg hâng ngảy được xảc định là nhũng người có đảp ứng (được xác định khi giảm ›50% so với lủc chưa điều trị) . Tại thời điềm 2 năm 78,7% (p=0,002) và 65,6% số bệnh nhấn được xác định là những người có đáp ứng tương ửng với nhảnh dùng 150 mg mỗi thảng và 2,5 mg mỗi ngảy. Dựa vảo kết quả cùa nghiên cứu BM 16549, Bonviva] 50mg đùng mỗi tháng một lần được cho là có hiệu quả trong phòng gãy xương ít nhất cũng bằng Bonviva 2,5mg dùng hảng ngảy. 4.2 Các đặc tính dược động học Tác dụng dược lý của acid ibandronỉc gần như không liên quan trực tiếp đến nồng độ huyết tương thực tế. Điếu nảy được chứng minh bởi các nghiên cứu khác nhau ở động vật vã ở người, quả tương đương cùa acid ibandronỉc được chứng minh cả khi dùng điều trị hảng ngảy hay du ng, bao gồm những khoảng thời gian vèi tuần không dùng thuộc (ít nhất là 6 tuấn ở chuột, ít nhất 1 ần ở chó, ít nhất là 30 ngảy ở khi, và ít nhất là 9,5 tuần ở người) được cho dùng cùng một tống liếu trong thời gian nảy. 4.2.1 Hấp thu Sự hấp thu acid ibandronỉc ở đường tiêu hóa trên nhanh sau khi uống và nổng độ huyết tương tăng tỉ lệ với liều lên tới 50mg, lởn hơn số tăng tỉ lệ theo liều được ghi nhận ớ trên liều nấy. Nồng độ huyết tương tối đa quan sảt được đạt trong vòng 0,5 đến 2 giờ (trung binh 1 giờ) lủc đói và sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 0,6%. Sự hấp thu giảm khi dùng cùng thức ăn hoặc đồ uống (những nước uống khác ngoâi nước lọc). Sinh khả dụng giảm khoảng 90% khi acid ibandronỉc được dùng cùng với bữa ăn sáng chuẩn so với sinh khả dụng khi đói. Không có việc giảm sinh khả dụng có ý nghĩa khi acid ibandronỉc được dùng 60 phủt trước bữa ăn. Cả sinh khả dựng và BMD đạt được đều giảm khi thức ăn và đồ uổng được dùng trước 60 phủt sau khi dùng Bonviva. 4.2.2 Phân bố Sau khi thuốc vảo máu, acid ibandronỉc nhanh chóng gắn vảo xương hoặc được bải tiết vảo nước tiếu. Ở người, thể tích phân phối biều kiến cuối ít nhất là 901 và lượng thuốc tới xương ước tính lả 4050% lượng thuốc lưu hảnh trong máu. Gắn kết protein huyết tương người thấp (khoảng 85% gắn kết tại nồng độ điếu trị), và vì vậy nguy cơ tương tảc thuốc do sự thế chỗ là thấp. 4.23 Chuyển hoá Không có bằng chứng cho rằng acid ibandronỉc được chuyến hoá ở động vật hoặc ở người. 4.2.4 Đâo thâi Một phấn acid ibandronỉc hấp thu bị loại khỏi vòng tuần hoản bời sự hấp thu vảo xương (40-50%) và phần còn lại được đảo thải không thay đổi bởi thận. Phần không hấp thu của acid ibandronỉc được đảo thải dưới dạng không đổi trong phân. Khoảng thời gian bán thải biếu kiến quan sát được rộng vả phụ thuộc vảo liếu vả độ nhạy của định lượng, nhưng thời gian bán thải biếu kiến nhìn chung trong khoảng 10-72 giờ. Nồng độ huyết tương giảm sớm và nhanh đến 10% giá trị đinh trong vòng 3 và 8 giờ tương ứng sau khi dùng đường tĩnh mạch hoặc uống. Độ thanh thải toản bộ của acid ibandronỉc thấp với giá trị trung bình trong khoảng 84-160 ml/phủt. Độ thanh thải thận (khoảng 60ml/phủt ở những phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnh) chiếm khoảng 50-60% độ thanh thải toản bộ và Iiến quan đến độ thanh thải creatinine. Sự khảc nhau giữa độ thanh thải thận và toản bộ được xem như là phản ánh sự hấp thu bới xương. 4.2.5 Dược động học ở những đối tượng đặc hiột Giới tỉnh Khả dụng sinh học vả dược động học của acid ibandronỉc tương tự ở cả nam và nữ. Chủng tộc Không có bằng chứng về sự khác nhau có ý nghĩa về mặt lấm sảng liên quan đến chủng tộc gỉữa những người châu Á và người đa trắng vế phấn bố acid ibandronỉc. Có ít số liệu về các bệnh nhân có nguồn gốc chấu Phi. Bệnh nhán bị suy thận Độ thanh thải thận cùa acid ibandronỉc ở những bệnh nhân suy thận ở cảc mức độ khảo nhau có Iiến quan tuyến tính đển độ thanh thái creatinine (CLcr). Không cần phải điều chinh liều ở những bệnh nhân có độ suy thận nhẹ hoặc trung bình (Clcr > 30m1/phủt) như đã thấy trong nghiên cứu BM16549 với phần lớn bệnh nhân rơi vảo nhóm nảy. Những bệnh nhân bị suy thận nặng (CLcr < 30ml/phủt) uống IOmg acid ibandronỉc hấn gảy tron có nồng độ huyết tương cao hơn gấp 2— 3 lần so với những người có chức năng th” thải toân bộ= 129 ml/phủt). Độ thanh thải toản bộ cùa acid ibandronỉc giảm xuống c người suy thận nặng. Sau khi dùng đường tĩnh mạch 0,5mg, các chí số chi độ thanh thải oản bộ, qua thận, và không qua thận đều giâm tương ứng 1ả 67%, 77% vả 50%, ở nhũng người suy thận nặng. Tuy nhiên, không giảm khả năng đung nạp mặc dù có tảng nồng độ thuốc. Bệnh nhản bị suy gan Không có số liệu dược động học của acid ibandronỉc ở những bệnh nhân bị suy gan. Gan không có vai trò đảng kể trong việc thanh thải acid ibandronỉc, acid nảy không được chuyến hóa nhưng được đảo thái bới thận và được hấp thu vâo xương. Vì vậy không cần điều chinh liếu ở bệnh nhân suy gan. Hơn nữa, khả năng gắn kết với protein của acid ibandronỉc thấp (85%) tại nồng độ điều trị, giảm protein máu ở bệnh gan nặng không thể dẫn đến việc tăng nổng độ thuốc tự do trong huyết tương một cảch đảng kể có ý nghĩa lâm sảng. Người giả Trong một phân tích đa biến tuối không được coi là yếu tố độc lập cùa bất kỳ cấc thông số dược động học nảo được nghiên cửu. Do chức năng thận giảm theo tuối, đây là yếu tố duy nhất được xem xét (xem phần “ Bệnh nhấn bị suy thận ” ,được đề cập ở trên.) Trẻ em Không có dữ liệu về việc dùng Bonviva ở những bệnh nhân dưới 18 tuối. \\“0M ò"// 4.2.6 Tinh an toân tiền lâm sâng Các tảc động độc ở động vật chỉ được ghi nhận tại nồng độ đủ được xem là vượt quá nổng độ tối đa ở người cho thấy ít ý nghĩa đối với sử dụng trên lâm sâng. Không ghi nhận được dấu hiệu về khả năng gây ung thư và nhiễm độc gen. 5. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC 5.1 Danh sách tả được Lõi viên nén Lactose monohydrate Dược điển châu Âu Povidone Dược điếu châu Âu Cellulose, microcrystalline Dược điền châu Âu Crospovidone Dược điến châu Ẩu Stearic acid, puriiied Dược điến châu Âu Silica, coiloidal anhydrous Dược điển châu Ẩu Bao viên nén Hypromellose Dược điến châu Âu Titanium dioxide Dược điển châu Ẩu Taic Dược điếu châu Ẩu Macrogol, 6,000 Dược điển chấu Âu 5.2 Độ ổn định Hạn đùng: 60 thảng Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30°C. Không nên dùng thuốc sau ngảy hết hạn (EXP) được 6. ĐÓNG GÓI Viên nén bao phim 150mg. Hộp 1 ví x 1 viên. Thuốc: Đế xa tầm tay của trẻ em Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần biết thêm thông tin, xin hòi ỷ kiển bác sĩ của bạn Chi sử dựng theo đơn cùa bảc sĩ Sản xuất bới: F . Hoffmann-La Roche Ltd Tại: Grenzacherstrasse 124, CH-4070, Basel, Thụy sĩ Telz416168811 11 Fax: 41 61 688 9600 Đóng gói tại: Wunnisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Thuy sĩ Ngây đuyệt thông tin: xxx TUQCỤC TRUỒNG P.TRLÒNG PHÒNG `Ỹỗam %Ẩt 1Vần JÍỂỊ nÍz