Bisoprolol Plus HCT 2.5/6.25

J“ * `® mÃưmmẽmưsmzsữ … n cp mc núi sun (muJ.S.G) Blsoprolol Plus HCT 2. 516.25 1.11 zm-oz-oea chxcx 1… men. o. 1. Tp.HCM B 0 Y TẾ ĐT: (00) 3770014² - 143 - 144 Fax: (00) 37700145 CỤC QUẢN LÝ DƯỢC …… … _ _ ' —— ĐÃ PHÊ DUYỆT ỉ___ … l—— ~ "ẩuz.Ắffl…ấ…Í…M ẮzE`ẵẵ 4 lThuổcbánơnođdn ` Ễ's oị . ' ²ễỉẵ BISOPROLOL Mỵ…rị/ ỉẫ Plus s ả ] ị ễ Bisaẹzẹflgẻ emitftiì1ima_rate 25 mg ỉ _ , Ấ TUúpll: mivnnonaa: Hoụinzmum.mmoommqnaưcưmmcmunn W..ỄẮÌÍẨBỄỄ 28 "“““ m ’ sonm, "* nmmaì ..................... Ivton lưnmlỉuimmmnnl'uhndoun CIỤ- qulm uh… 5610511le: Udùq- TỊnloq- TicluỊpị: umsmmoa: xhơocmnmdn sđdụng HendhclExp.ũúr IPmabh'ononlynmcù'cine BISOPROLOL Plus— Bisoprolol hemifumarate 2.5 mg Hydrochlorothiazide 6.25 mg «m lả'l'l' m} 1110 Úll H UK 1 ”M “°0`I'l' WDIffllWWWHd IA VO 'Zffll … UlL 'WH-IO'I “OI … 10'IOHdOSIG @— WzEmnbmm: w; Kooph d phos..donotsbnnbowâơC Bbopfdoleiủmb…ậãm P…tmm tmmliơlt. lY Hydmddomiùzido ......... 625 Emu.a.iu ............. …"ải … M 1 m……… WHU~Ư… TP. HồChíMinh,egùylản 11111ng. ỂLẾZML . 41 mùn… 1:0ch 1:11 mm palm av1 imJ.s.cị Lò 2.01—02—038 KCNIKCX TAn Thuận, 0. 7, Tp.HCM ĐT: (08) s~noomz — ua - … Fax: (011) snoous Mẫu nhãn vì mẵwzmẽm…csữ BisoPmlol Plus HCT 2.5/6.25 / - … cũ“' ’ 11P" 11 \'J' "" .S-V $tẾỔ' l 6 ox.0\- aồ\ấ - "" M“" Ả°”`ư 3 Ở ,.. »“ W ,.ư @ ., \gC ", "? W " Ra s ; “ 9" / o\_ % U` .. 3 gO`.° Ỹ`“ỷ «#1 ỦỔ'J5-c ỷ ọỆO" Ý a 0? M“ « ọ…«*° 9° ""”… 1 g\Ồ _. ° A “Ồ` sd s ²:ễs 1.0V 113 MỞ" *; TổngGlímĐổc Ồỳ' cố PA`11 oược 1111f11 11131…Ữ TỜ HƯỚNG DĂN SỬDỤNG THUỐC Rx Thuốc bán iheo đơn Viên nén ban phim Bisoprolol Plus HCT 2.5]6.25 THÀNH PHÀN - Bisoprolol fumaratc ....................................... 2,5 mg - Hydrochlorothiazide .................................... 6,25mg - Tá dược vừa đủ ........................................... 1 viên (Anhydrous calcium hydrogen phosphate. Microc1ystalline cellulose 102. PregeIarinized starch. Colloidal silicon díoxide, Magnesium stearale. Hypromellose 606. Polyethylene glycol 6000, Yellow ferric oxide. Tilan dioxide. Tale). DẠNG BÀO cnt: Vien nén trờn bao phim. nược LÝ & cơ CHẾ TÁC DỤNG ~ Bboprolo1fumamle (B) kẽ: hợp Hydrochlorothiaziđe (HCT) Bisoprolol fixmmtc (B) vả Hydrochlorothiazide (HCT) đã được sử dụng rieng lẻ hoặc kết hợp «é điều 111 tảng huyết áp. Tảc dụng hạ huyết áp của các hoạt chất nảy là hiệp lực; HCT 6,25mg 111… tăng đáng kê tác dụng 111 huyết áp cùa bisoprolol fumamtc. Tỷ lệ hạ kaii máu cùa kết hợp bísoprolol fumarate vả HCT 6,25mg (B/H) thấp hơn đáng kẻsovởi HCT 2Smg. Trong các thử nghiệm lâm sầng cùa bisoprolol fumaratc vả hydrochlorothiazidc, mức trung binh thay đối 1111… lượng kali trong huyết 111…11 ở bệnh nhân được 111111 111 vời két hợp bisoprolol fumaratc vả hydrochlorothiazidc 2,5mg/6,25mg-5mgl 6,25mg ~ 10111ự6,25mg11011c giả dược it hơn 4: 0,1 mquL. Mức tnmg binh 11111y 1161111… lượng kali trong huyết thanh cùa các bệnh nhân được điều 111 với bất kỳ iièu bisoprolol kết hợp với HCT 25mg 111… 11111y đối từ -o,1 đén —o,s mEq | L. Bisoprolol fumarate lả một thuốc chẹn chọn lọc beta. (cardioselec-tive) không có tính ổn định mảng đáng kế hoặc kh0ng có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tai trong phạm vi liều điều trị. Ó liều cao (20mg), bisoprolol fumaratc cũng ức chế thụ thể beta; nằm ở hệ cơ phế quản vả mach máu. Để giữ được tinh chọn lọc tương 1161,111è11 quan trọng 111 sủ dụng iièu thấp nhất có hiệu quả. Hydrochlorothiaziđc 111 một thuốc lợi iiẻu nhóm bcnzothiadiazinc. Thiazidc 111111 hưởng đến cơ chế ống thận của 1111 hấp 11… chất điện giải vả 111… tăng bâi tiết natri và chloride với lượng gản tươnẵđương nhau. Tlnh trạng natri-niệu (natriuresis) sẽ gây ra 111 kaii thứ cấp. ° Bisoprolol Bisoprolol lả một thuốc chẹn chọn lọc beta1 (B,) nhưng khòng có tinh chất ổn định mảng và không có tác đụng giốn thẩn kinh giao cám nội tại 11111 dùng trong pham vi liều diỄụ trị. Với liều thấp, bisoprolol ức chế chọn iọc đáp ứng vởí kich thich odrcnalin bãng cách cạnh ưanh chẹn thụ thế 13. ađrcnaiin của tim, nhưng 11 tác dụng trén 111ụ mẻ beta; (pg adrcnalin của cơ trơn phế quản và thảnh mạch. Với liều cao (thí dụ 20 mg hoặc hơn), tính chất chợn lọc cùa bisoprolol ưen thụ thể 01 thường giảm xuống và thuốc sẽ cạnh tranh ức chẻ 1:11 hai 11… mẻ 11, vì 112. Bisoprolol được dùng aé điều 111 tãng huyết áp. Hiệu quả của bisoprolol tương đương với các thuốc chẹn beta khác. Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol có thể gồm nhũng yếu tố sau: Giảm 11… lượn tim, ức chẻ thận giâi phóng rcnin và giám tác động của th kinh giao câm đi từ cảc tmng tâm vận mạch 11 não. Nhưng tác dụng nổi bật nhất của bisoprolol iă lâm giám tấn số tim, cá lủc nghi lẫn lúc gắng sức. Bisoprolol lảm giảm lưu lượng của tim lủc nghi vả khi gảng sức, kèm theo it thay đổi về thể tich máu tống ra trong mỗi nhát bóp tim. vả chi lâm tãng it áp lực nhĩ phải hoặc ảp lực mao mạch phổi 1111 1111: nghi vả 1ũc gắng sức. Trừ khi có chống chỉ định hoặc người bệnh không dung nạp được, thuốc chẹn beta đă được đùng phối hợp vởi các thuốc ức chế men chuyền, lợi tiều vả giycosid trợ tim để điều trị suy tim do loạn chức nãng 111á11111, đề 11… giâm suy 11… tiến triền. Tác dụng 161 của các thuốc chẹn beta trong điều trị suy tim mạn sung huyết được cho chủ yếu 11 do ức chẽ các tác động cùa ne 1111… kinh giao cảm. Dùng thuốc chẹn beta lâu dâi, cũng như các thuốc ức chế men chuyển đồi, có thẻ lảm giám các triệu chứng suy tim vả cải thiện tinh trạng lâm sảng của người bị suy tim mạn. Các tâc dụng tốt nảy đã được chứng minh ở người đang dùng một thuốc ức chế men chuyển, cho thấy ức chế phối hợp hệ thống renin-angiotensin vù hệ thần kinh giao cảm in các tác dụng cộng. Trong thử nghiệm lâm sảng có kiềm soát, bisoprolol fumaratc được sử dụng như một liều duy nhất mỗi ngảy đã chứng minh là một hoạt chất hạ huyết áp có hiệu quả khi sử dụng một minh hoặc dùng đồng 111111 với thuốc iợi tiểu thiazidc. Cơ chế tâc dung hạ huyết áp của bisoprolol fumaratc chưa được 1111é1 iập hoân toản. Các yéu 10 có thế 111… gia bao gồm: 1. Giảm cung lượng tim, 2. Ức chế sự phóng thich reninc cùa thân, 3.611… tác động của thần kinh giao cảm đi 1111 các trung tâm vận mach ở não. Tinh chọn lọc betai cũa bisoprolol fumarate đã được chứng minh ở cả nghiên cứu động vật và người. Không có tác dụng ở liều điều trị trên thụ thê betaz-ađrcnergic được quan sát thấy. Nghiên cứu chức năng phỏi đã được thực hiệnờ người tinh nguyện kth mạnh, bệnh nhân hcn vả bệnh nhân bị bệnh phôi tảc nghẽn măn tính (COPD). Liều dùng cùa bisoprolol fumarate dao động từ 5mg đén 60mg, ate—nolol 50mg -200mg, metoprolol từ lOOmg đén 200 mg vá proprano-iol 40mg-80 mg khi so sánh chủng với nhau. Nghiên cứu điện sinh hoá ở người da chứng minh rắng bisoprolol fumaratelâm giảm đáng kể nhịp tim, tăng thời gian phục hồi nút xoang, kéo dùi thời gian nghỉ của nút nhỉ thất AV (atri'oưntricular) và với sự kich thich m… nhĩ nhanh, kéo dải 111111 gian dẫn truyền nút nhĩ 111á1. * Hydrochlorothlazidc H droclorothiazide vù các thuốc lợi tiều thiazide nm 1ang bải ti tnatri chloride vả nước kèm theo do cơ chế ức chế tái hấp thu cảc ion natri vả chloride ở ống lượn xa Sự bâi tiểt các chất điện giải khác cũng tãng đặc biệt 111 kali vù magnesi, còn calci thì giảm. Hydroclorothiazídc cũng lảm giảm hoạt tính mcn anhydrasc carbonic nên 1âm tăng bải tiết bicarbonate nhưng tác dụng nảy thường nhỏ so với tác dụng bải tiết Cl“ vù không iâm thay đổi đáng kể pH nước tiều. Các thiazide có tác dụng lợi 1iéu mức độ vừa phải, vi khoảng 90% ion natri da được tái hẩp thu trước khi đến ống lượn xa 111 vi trí chủ yếu thuốc có tảc dụng. Hydrociorothiazide có tác dụng hạ huyết ảp, trước tiên có lẽ do giảm thế tich huyết tương và dịch ngoại bâo liên quan đến sự bâi niệu natri. Sau đó trong quá trinh dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vâo sự giảm sức cản ngoại vi, thòng qua sự thich nghi dần của các mạch máu trườc tình trạng giảm nồng do Na+. Vi vậy, tảc dụng hạ huyết áp cùa hydroclorothiazide thể hiện chậm sau 1 - 2 tuần, còn tác dụng iợi tiều xáy ra nhanh có thể thấy ngay sau vâi giờ. Hydroclorothiazid lảm tãng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác. Tinh ưạng natri-niệu (natriuresis) sẽ gây ra mất kali thứ cấp. Hiệu ửng cáp 111111 của các thiazidcđuợc cho 11111é1 quảtừ việc giảm khối lượng máu vù cung lượng tim, gây ra một tảc dụng bâi tiết natri niệu, mặc dù cơ chế giũn mạch trực tiếp cũng 1111 được đề xuất. Vởi điểu trị lâu dải (mãn tính), khối lượng mé tich huyết tương trờ vè binh thường nhưng giâm sức cản mạch ngoại vi. Thiazidcs không ảnh hưởng đến huyết áp bình thường. Thuốc băt đấu tác động trong vòng 2 giờ sau khi dùng, tác dụng tối đa quan sát thấy ở khoảng 4 giờ và tảc động kéo dải đến 24 giờ. nược ĐỌNG nọc — Bisoprolol fi11111111111 (B) kể! hợp Hydrochlomthỉazlde mm _ Ở người tinh nguyện khỏe mạnh, cả hai chất b1soprolol 111111111111 v1 hyđrochlorothiazidẹ đều được hấp 11… 161 s_au 11111 uống. Không thấy có sự thay đôi sinh 11111 đụng cũa mới chất khi uống chung với nhau trong cùng một viên thuôc đưy nhất. Sự hấp thu của bisoprolol fumaratc vả hydrochlorothiaziđc khôn bị ảnh hưởng dù đùng chưnễ với thức ăn hay không N ng độ đinh trung binh trong huy t tương của bisoprolol fumaratc khoảng 9 nano gam! mL. lĐnanognm/ml. vả 36ng/mL xảy ra khoảng 3 giờ sau khi uống các 11è11 2,5mg/6.25mg, sng 6.25mg v1 lOmg/ 6.25mg của viện két hợp, tương ứng. Nồng độ đinh trưng bình trong huyết tượng cùa hyđrochlorothiazidc đạt 30nanogam/mL x1y 111 1111111111; 25 giờ sau 1111111611g vien 1161 hợp. Tăng liều lèm tãng tỷ lệ nồng độ trong huyết tướng của bisoprolol fumaratc đã được quan sát gíữa liều 2,5 mg vả Sing, cũng 111111 giưa liều 5mg v1 lOmg. Nửa 11111 11111 1111 T'lz của bisoprolol fumaratc trong phạm vi từ 7 giờ đến i5 giờ vả hydro-chlorothiaziđe khoảng từ 4 giờ_đến [0 giờ. Tỷ lệ phần 111111 iièu lượng 1111 11é1111111g nước 1111 111111111g 55% 1161 với bisoprolol fưma-rntc vả khoảng 60% với hyđrochlorothiaziđc. ° Bisoprololfumaraư Bisoprolol fumarate hẩu như được hắp thư hoân toản qua đường 1ieu 11111 va chỉ qua chuyền 11111 bước 116u 111 11 nén sinh khả đựng qua đường uống khoảng 90%. Sau khi uống, nồng độ đinh trong huyết tương đạt được từ 2 - 4 giờ. Khoáng 30% thuốc gắn vảo protein huyết tương. Thửc ăn 1111111… 1111 hưởng 11611 hấp 1111 của thuốc. Nửa 11111 11111 1111 ớ 1…y61 tương 111 10 11ẻ11 12 giờ. Bisoprolol 1101 1111 vừa phải trong lipid. Thuốc chưyển hoá ở gan v_ả bải tiết trong nước 11111, 111111111g 511% dưới dang khòng đôi v1 10% dưới dạng chất chuyến hoá. Ở người cao tuồi, nửa đời đảo thải trong hưyểt tương hơi kéo đâi hơn so với người trẻ tuổi, tưy nổng độ trung binh trong huyết tương ở trạng thái ổn đinh tăng lẻn, nhưng khòng có sự khác nhau có ý nghĩa về mức độ tich luỹ bisoprolol giưa người trẻ tưỏi vả người cao tuối. 15 người có he 116 thanh 11111 creatininc 1111ớ1 40 mllphủt, 11111 đời hưyết tương tăng gấp khoảng 3 lần so với người binh thường. 13 người 1111 gan. 16c độ 11111 1111 bisoprolol 11111y đổi nhiều hơn v1 thấp hơn có ý nghĩa so với người 1111111 thường (8,3 - 21,7 giờ). Sinh khá đựng tưyệt đối sau iiều uống lOmg bisoprolol 11111111111 1111 khoảng 80%. su 11111 11111 chất 11111 … cùa bisoprolol fumamtc đạt khoáng 20%. Các hồ sơ dược động hợc của bisoprolol fumaratc đã được kiếm ưasauiièu đưy 111111 v1ớ trạng 11111 ổn 1111111.1.11111 11é1 với protein huyết thanh khoáng 30%. Nồng độ đinh huyết tương x1y 11 111111; vờng 2 - 4 giờ sau 11111 dùng 11…ỏẹ với các iiè11 111 2,5mg 11611 20mg v1 giá 111 1111111 trung binh 11111 111 9nanogam/mL ở liều 2,5mg 11é11 70nanogam/mL ớ iièu 20 mg. Khi uống bisoprolol fumaratc với chưẩn liều một lần mỗi ngầy sẽ cho kẻt quả IA nổng độ đinh huyết tương it biến 1161111111 gấp 1111 1111.Nồ11g 11ộ tỷ lệ 11…111 với liều uống trong khoảng từ 2,5mg đến 20mg. Nửa đời huyết tương khoảng 9 - 12giờ vả hơi đâi hơn ở những 1111111 1111111 1111 11161, một phân do chức 11111g 111111 giảm. Trạng 11111 ổn 1111111 111111111111111111g vòng 5 ng1y với liều dùng một lần mỗi ngảy. Trong cả hai nhỏm người trẻ và người cao tưồi, độ tich tự trong huyết tương thấp, yểu tố tich lũy khoảng 1111,1 đển 1,3 v11111111111gg1 111 được 1111 111611 111 nửa đời v1 chuẩn liều cho 11161 ng1y một lấn dùng 11…61. Bisoprolol fumarate được thải trừ như nhau theo đường 111111 v1 không qua 111111, với 1111o111g _50%11è11 dùng xuất hiện trong nước … dưới dạng không 11111 v1 50% dưới đạng các chất chuyển hóa không hoạt động. Ở người, các 11161 chuyển 11111 được 111é1 đến 111111 611 1111111 hoặc 1111111ă có hoạt tinh được [ý . Có it hơn 2% liều dùng được bải ti qua 1111111. ca 1111: điểm dược động hoc của 1111 đồng phân đối hinh (enanu'omeư) lả tương tự nhau. Bisoprolol khỏng bị chuyển hóa bởi mcn cytochromc Pm Il D6 (debrísoquin hydroxylase). Với các đối tượng có độ thanh thải creatininc dưới 40mllphút, nửa đời huyết tươngtãng lẻn khoảng gấp ba iènso với người 1111111: 11111111. nhũn bệnh 1111111111 1111 g1111,1ỷ 1e11111 1111 bisoprololthường 111 11 đồi v1c111111 hơn đáng kể so với đối tượng khóc mạnh, kèm theo nửa đời huyết tương 111111 nhau, 111 8 giờ 11é11 22 giờ. Ở những người cao tuổi nồng độ hưyết tương trung binh ở trạng thái ôn định được tãng iên, một phẩn lả do độ thanh thải creatininc giảm. Tuy nhiên, không có sự khác 111e1 đáng kể về mức độ 11111 11111… biso-prolol được tim thấy gan nhóm người trẻ và người giờ * Hydrochlorothlazide (HC T Hgdrochlorothiazidc được h p thu tốt (65% -75%) sau khi ư ng. Sự hấp thu của hydrochlorothiazidc giảm ở nhũng bệnh nhân bị suy tim sun hưyết. Nồng độ đinh hưy t tương quan sát được trong vòng l-S giờ sau khi dùng thưốc và nằm trong phạm vi 70 nanogam - 490 nanogamlml sau liều uống từ 12,5mg đén lOOmg. Nồng ao trong 1…yé1 tương có 11111 tuyén 11111111111 quan 11611 liều dùng. Nồng độ của hydrochlorothia-ziđc trong toân bộ máu cao hơn 1,6 - 1,81ần so với trong hưyết tương. Liên kểt với protein huyết 11111111 111 được 11111 1111 11 111…111g 411% 11é11 68%. Nửa đời thái trừ huyết tương được báo cáo lả khoảng 6-15 giờ. Hydrochlorothiazidc được đâo thải chủ yểu bằng đường thận. si… iièu uống 12,5mg 11é11 lOOmg, có khoảng 55%-77%11è11 đùng xuất hiện trong nước tiếu vả hơn 95% của liều hấp thụ được bải tiết qua nước tiếu dưới dạng không đổi. Nồng độ trong i…yé1 tương 11111 HCT gia 1111g v1 11111 11111 11111 1111 111 kéo dải ờ nhũng bệnh nhân bị bệnh thận. cAc DỮ LIẸU AN TOÀN TIÊN LÂM SÀNG Chất sinh ung thư Bisoprololfitmarate (B) vờ Hydrochlorothiazide (HCT) Nghiên cứu dâi hạn đã không được thực hiện trên kết hợp B+HCT. Bisoprololfizmarate (B) Nghiên cưu dùi hạn được thực hiện với bisoprololfumaratc đường uống chung với thức 111 ở 11111111111111 (20 v124 tháng tuổi) v1 chuột cống (26 tháng tuổi).Khộng có bằng chứn về tiềm nãng gây ung thưở chuột nhãt với đinh lượng li u iên đển 250mjkg/ngảy hoặc 11…o1 cống với 1111111 lượng 11è11 ien đến lZSmglkg/ngây. Tinh toán dựa trện cơ sở thể trọng nhữn liều nãy cao gấp 625 1111 v1 3121111, 1111111g ứng so với iiỄu 161 đa khuyến cáo 11 người (MRHD) lù 20mg hay O,4mglkựngây cho người cân nặng 50 kg, tinh toán dựa trên cơ sở diện tich bề mặt cơ thể, những 11è11 111y cao ấp 591111111 111…11 111111) v1 64 1111 (ở chuột cống) so với iiẵu MRHD. Hydrochlorothiazide (HCT) Trong nghiên cứu hainăm nuôichưột nhắt vả chuôt cốn được thực hiện dưới sự bảo trợ cùa Chương trinh Ch độc Quốcgia Mỳ (NTP), 1111 11111… chuột 111111 v1 chuột cống 1111111: điều 111 với 11è11 hydrochlorothiazidc lên đến 600mg và 100 mg/kg/ngây, tương ứng. Tính trên cơ sở trọng iượng cơ thế, những liều nây gấp 2400 lần (ở chuột 111111) v1 400 111111 chuột cống )so với iièu MRHDcùa người, tức với iièu hydrochlorothiaziđc (12,5ngngảy) trong kết hợp B + HCT. % Tinh trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thề, những liều nảy gập 226 lẩn (ở chuỏt nhắt) vả 821ần(ớ chuột cống) so với 1ieu MRHD. Những nghiên cửu nảy phát hiện khòng thấy có bãng chứng về khả nâng gây ung thư của hydrgchiorothiazidc ở chưột cống hay chuột nhắt cái, nhưng có băng chứng khỏng rõ râng về khả nãng gây ung thư gan cho chuột nhãt đực. Đột biến gen Bisoprololficmarate (B) vã Hydrochlorothiazide (HCT) Khả năng gây đột biến gen của két hợp bisoprolol fumaratc+hydro-chlorothiazide đuợc đánh gìá trong các thử nghiệm kiềm tra vì khuản (Ames) về chùng đột biến gen, đôt biến điềm vả xẻt nghiệm quang sai nhiễm sắc mẻ tren tế bâo V79 chuột tủi má Trung Quốc và thử nghiệm vi nhân ở chướt nhắt. Không có bằng chửng về khả năng gây đột biên trong các thử nghiệm in vier vè in vivo kè trên. Bisoprololficmarate Tỉèm năng gây đột biến của bisoprolol fumaratc được đánh gìá trong các thử nghiệm vi khuấn (Ames) vè chùng đột biến gen, ơoz biến điềm va xẻt nghiệm quan sai nhiễm sác thề ưen tế bảo V79 chuột túi má Trưng Qu c, thử nghiệm kiến1 tra tỏng hợp DNA «« xuái, thử nghiệm vi nhân ở chuột nhăt vù khảo nghiệm di truyền tế bảo (cyto-genetics) ở chuột cống. Khớng thấy có bằng chửng về khả năng gây đ0t bìến gen trong các thử nghiệm in vitro vả in vivo kế tren. Hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide khòng cho thấy có bằng chửng về độc tính gen (genotoxic) trong các thử nghiệm in vitro khi sử dụng các chủng TA 98, TA 100, TA 1535,TA 1537 và TA 1538 của Salmonella !yphi-murium (thứ nghiệmAmes), kiểm tra các sai lệch nhiễm sảo thế ưẻn tế bảo buồng trứng cùa chuột túi má Trung Quốc (CHO) hoặc trong xét nghiệm in vivo khi sử dung các nhiễm sắc thể tế bảo mầm chuột nhắt, nhiễm sẳn thề tủy xương chuột tủi má Trung Quốc vù ruồi giấm Drosophila có 1ien kết đến đặc điếm gen lặn gây chết_ người. Kết quả xét nghiệm dương tính đã thu được trong thử nghiệm ín vitro ớao đồi nhiễm sảc mé tương cận (CHO Sister Chmmatid Exchange ây vỡ nhiễm săc thế, clastogcnicity) vả trong thử nghiệm tểbảo lympho chuột nhắt (tinh gây đột biến gen), sử dung nồng độ hydrochlorothia zidc từ 43mcg đến 1300 mcg/mL. Kểt quả xét nghíệm dương tính cũng 1… được trong việc khảo nghiệm Aspergillus nidulans khỏng phân ly, sử dụng một nồng dộ khỏng xâc đinh của hydrochlorothia-zidc. Sưy giim khi uing sinh sin Bisoprololfimarate (B) vả hydrochlorothiazỉde (HCT) Nghiên cứu về sinh sân ở chuột cống khôn cho thấy có bất kỳ sự suy giảmkhả nảng sinh sản với sự k t hợp B | HCTở iièu bisopro-lol fumarate lẽn đến 30ng kg ngảy kết hợp với liều hydrochloro-thiazide 75mglkglngảy. Bisoprolol fumarate tính tren cơ sở trọng lượng cơ thể, những Iièu nây gấp 75 lấn vả 3001ấn, tương ứng so với liều tối đa khuyến cáo B+HCT cho người (MRHD) .Hydrochlo-rothiazidc tính trén cơ sớdiện tich bề mặt cơ thể, những liều nghiên cứu nây cao gấp l5 lần vù 62 lấn, tương ứng, so với iiều MRHD cho người. Bisoprololficmarate Nghiên cứu sinh sân ở chuột cống không cho thấy bất kỳ suy giảm khả năng sinh sản ở các liều bisoprolol fumarate lén dến lSOmg/kg/ ngây, hoặc cao gấp 315 lần vá 77lẩnso với iièu MRHD tinh trên cơ sở trợng lượng cơ thế và diện tich bề mật cơ thẻ, tương ứng. Hydrochlorolhíazide Hếdrochlorothiazide không ' có ảnh hưởng xấu đ n khả năng sinh sản cùa chuột nhăt và chuột cống thông qua quan hệ tình dục hoặc trong cảc nghíên cứu ở dó chủng được phơi nhiễm qua chế độ an uống với các liều lên lOOmg vù 4mg/kglngảy, tương ứng, trước khi cho giao hối vả trong sưốtthai kỳ. Bội sốtương ứng so với, liềut i đa khuyến cao cho người 13 gảp 400 lẩn (chuột nhăt) và 16 lần (chuột cóng) tinh trẻn cơ sớcùa trong lượng cơ thể vả gấp 38 lẩn (chuột nhím vả 3,3 lần (chuột cống)tính trên cơ sở diện tich bè mặt cơ mè. Tủc dụng gây quái thai Bisoprolol marale (B) vả hydrochlorothiazide (HC?) Ó chuột ng, bisoprolol fumaratelhydrochlorothiazidc (B/HCT) két hợp khớng g! quái thai ớ cảc liều bisoprolol fumaratc len đến 5l,4 mg/kg/ngùy k ! hợp với liêu hydrochlorothiuzidc 128,6mgl kg] ngùy. Liều két hợp bisoproiòl fumarate+hgdrochlorothiazidc được sử dụng trong nghiên cứu chuột ng là bội số so với liều khuyến cáo tỏi đa cho người (MRHD) cao gấp 129 lần vù 514 lần, tương ứng tính trên cơ sở trọng lượng cơ thế vì 26 lẩn vả 106 lân, tương ứng … … cơ sở bề mặt cơ mè. Sự két hợp thuốc gây ra độc tính cho đ0ng vật mẹ (maternotoxíc, tức iảm giám trọng lượng cơ thể vù tiêu thụ thực phấm) xáy ia ớ các 1ièu phối hợp B 5,7/HC1' 14.3 (mg/kglngây) và cao hơn vả gây ra độc tinh phôi (fetotoxic, tức tãng tiêu phòi muộn) ở các iièu kết hợp B 11,1/ HCT 42,9 (ng kg/ngảy) vả cao hơn. Độc tinh cho động vật mẹ ở liều kếi hợp B/HCT cao gấp 14/57 lẩn so với liều MRHD tương img. tinh trên cơ sớtrọng lượng cơ thế và cao gấp 3/12 lần so với Iiẻư MRHD tương úng tính tren co sớdien tích bè mặt cơ thé. Độc tính phôi (felotoxicity) của kết hợp BIHCT xáy ra cao gấp-43/172 lần so với liều MRHD tương ứng, tính trén co sờtrọng lượng cơ mẻ và gấp 9/35 lấn so với 1ièu MRHD, tương ứng, tinh trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể. ò thò, sư kết hợp BIHCT không gây quái thai ờ 1ièu mo IHCT 25 (ng kg/ ngảy). Bisoprolol fumaratc vả hydrochlorothiazide được sử dụng trong nghiên cứu (1 thẻ khỏng gây quái thai cao gấp zsnoo lần iiều MRHD, tương ửng, tính … cơ sờtrọng lượng cơ thể và 10140 iần 1ièu MRHD, tương ứng, tinh … cơ sớ bề mặt cơ mẻ. su két hợp thuốc gây độc tinh cho vặt mẹ (maternomxic, giảm trọng lượng cơ thế) xảy ra ở 1ièu kết hợp Bl/HCT 2,5 (ngkg ngây) vè cao hơn vả độc tinh phôi (fetotoxic, tãng tiêu phôi) xảy ra ở liều két hợp B!OIHCT 25 (mg/kg/ngảy). Bội số của liều kết hợp BIHCT so với liều MRHD gây ra độc tính cho vật mẹ cao gả 2.5/l01ương ứng (tính ưen cơ sở trọng lượng cơ mè) vả ng 04/01 (tính trên cơ sở diện tich bè mặt cơ thể) vả độc tính phôi (ferotoxiciry) gấp 25/100 tương ứng (tinh tren cơ sở trong lượng cơ thề) vả gắp 10/40 (tính tren cơ sớ dien tích bè mặt cơ thế). Không có nghiên cứu đẩy đủ và được kiềm soát tổt với bisoprolol fumarate vả hydrochlorothiazidc ở phụ nữ mang thai. Bisoprolol fumarate vả hydrochlorothiazide nén được sử dụng trong thời k` mang thai chỉ khi lợi ich tiềm nãng biện minh ngưy cơ cho hi. Bísoprololfumarate Ớchuột cống, bisoprolol fumaratc không gã quái “ở iièu lên đển lSOmglkglngèy, tức cao gắp 375 1 vã so với iièu khuyến cáo tối đa cho người MRHD tính cơ sớ trọng lượng cơ thể vả diện tích bề mặt cơ thể, g ứng. Bisoprolol fumarate ây độc tính phòi (felotoxié, mngtieu phỏi muộn) ở mức liễu SOmg/kglngây) vả dộc tính cho vật mẹ (maternotoxic, giảm tíêu thụ lượng thức ản vả giảm tăng trọng luợng cơ thế) ở mức liều lSOmg/kg/ngùy. ĐỌc tinh phỏi ở chuột xảy ra cao gấp 1251ần so với iièu MRHD tính trên cơ sở trọng ìượng cơ thể vè gắp 26 lần so với liều MRHD tinh trén cơ sớ diện tích bè mật cơ mẻ. Độc tính cho vật mẹ xảy ra cao gấp 375 lẫn so với liễu MRHD tính trẻn cơ sở trọng lượng cơ thể vả gấp 77 lần so với liều MRHD tính trên cơ sở diện tích bề mặt cơ mè. Ỏthỏ, bisoprolol fumarate không ây quái thai ở các iièu lên đến 12,5 mgAcg/ngây, tức cao g p 31 lần và 12 lần so với \ớ/ liều MRHD tinh dựa trẽn trọng lượng cơ thể và diện tích bề mặtcơ thể, tương ứng, nhưng gây chết phòi được (embryolethal, tang tiêu phôi sớm) ở liều lZ,5mglkgl ngây. Hydrochlorothi'azide . Cho nhũng con chuột nhãtvâ chuộtcống mang thai trọng thời gian thai phát triền cơ quan chinh (organogenesis) uông hydrochlorothia-zídc với 1ièu 101 đến 3000 vì 1000 mg/kglngây, tương ửng. So với iièu MRHD của người nhũng liều nùy cao gấp 12.000 lần (ở chuột nhắt) vả 4000 lấn (ở chướt cống), tinh dựa trên trọng lượng cơ thể, vả gấp 1 129 lần (ở chuột nhắt) vả 824 lần (ở chuột cốn ), tính dựa … dien tich bè mặtcơthể, đã kh0ng cho … y có bằng chứng gAy hại đến thai nhi. Tuy nhiên, khỏng có nghiên cửu đẫy đủ vè có kiếm soát ở phụ nữ mang thai. Do các nghiên cứu sinh sản trên đớng vật không phải lủc nèo cũng giúp tiện đoán phản ửng ở người nén thuốc nảy được sử dựng trong 1… kỳ mang thai chỉ khi nâo thật sự cân thiết. cni ĐỊNH ĐIỀU TRỊ - Két hợp bisoprolol fumaratc (2,5m ) va hydrochlorothiazidc (6,25 mg) được chi đinh để đi 11 tritãn huyết áp. u kết hợp hai tácnhân hạ huyết ápvới liều ư ng một lân mỗi ngây : thuốc chẹn chọn lọc beta. tổng hợp (cạnh trunh chẹn thụ thể betal của tim, bisoprololfimtaratc) vả mõt thuốc lợi tìếu nhóm bcnmthiadiazinc (hydrochlorothiazidc). - Tác dựng hạ huyết áp của các hoat chất nèy là hiệp lực. Hgdrochlo-rottúazidc 1ièu 6,25 mglâm tãng đảng k tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate. LIẾU LƯỢNG vA CÁCH DÙNG Thuốc nảy chỉ dùng lheo sự kê dơn cũa bác sĩ Căch dùng: 'I'hưốc dùng đường uống. Liều Iuvng: Liệu pháp bisoprolol lả phương phảp điều trị hiệu quả tãng huyết áp ở dãy liều 2,5mg ớén 40 mg dùng mòt 1ản mỗi 11 ây, trong khi hydro—chlorothiazidc có hiệu quả ở dăy li u 12,5mg~50mg. Trong các thử nghiệm 15… sâng điều trị kểt hợp bisoprolol] hydro-chlorothiazidc khi sử dựng các liều kết hợp bisoprolol từ 2,5mg đến 20mg vả liều hydrochlorothiazidetừô,ZSmg đến 25mg. tảc dụng hạ huyết áp tăng theo tỷ lệ thuận với tang iièu của từng mam phẩn. Các tác dựng phụ của bisoprolol 111 một hỗn hợp các hiện tượng phụ thuộc vân liều dùng (chủ yếu lè nhip tim chậm, tiêu chảy, suy nhược và mệt mòi) vả các hiện tượng đòc lập với iièu (vi dụ thinh thoảng phát ban) vẻ của hydrochlorothiazidc lả mớthõn hợp các sự kiện phụ thuộc vảo 1ièu (chủ yểu lù hạ kali máu) và hiện tượng độc lập với liều (ví dụ có mè viem tụy), hiện tượng phụ thước vèo 1ièu lượng xả ra phố biền hơn nhiều so với các hiện tượng độc lập với lí LL mm đồ hướng dia điều trị theo up _ứng 13… si…g Một bệnh nhâncóhuyếtáp không kiêm soát được với các 1iều từ 2.5mg - 20m bisoprolol hảng ngảy có thể được thay thế với kỄt hợp bisoprolol fumaratc+hydrochlorothiazide. Bệnh nhân có huyếtảp được kiềm soát dầy đủ với 1ièu SOmg h drochlorothiazidehản ngãy. nhưng cho thấy mất kali huy t đáng kể với phác đẵ nây,cớ mè đạt được kiềm soáttương tự về huyết ápmù khòng có rối loạn chất điện giải nếu chuyền sang dùng kết hợp bisoprolol fi1maratc+hydrochloro— thiazidc. Tri liệu khới đẫu Điều trị hạ huyết áp có thể được bắt đầu với iièu thấp nhất của kết hợp bisoprolol fi1maratc+hydrochlorothiazide 2.5 mg | 6.25 mg (B/ HCT) uống 1 viên môi n ảy một lấn. Sau chuẩn đó (cách quãng 14 ngùy) có th thực hiện tãng liều với viên kết hợp bisoprolol fumarate +hydro- chlorothiazide len đến liều khuyến cáo tối đa 20mg/12.5mg (tức hai lần 1ièu 10mg/625mg) uống mỗi ngây một lần khi thich hợp. Tri liệu tth thẻ Sự két hợp nảy có mẻ được thay thế cho các thùnh phản rieng 1e khi cần tăng iièu. N ửng trị liệu NỄu muốn ngưng điều trị với bisoprolol fumaratc vù h drochloro-thiazidc, cấn Ièn kế hoạch đề đạt được dẩn d1n trong thới gian khoảng 2tuần. Bệnh nhân phâi được giám sát cấn thận. Bệnh nhân suy thận hoặc gan Phải then trọng sử dựng vả điều chinh iièu theo chuẩn độ ở bệnh nhân suy gan hoặc rối Ioan chức nãng thận. Vì khớng có dấu hiệu cho thấy hydrochlorothiazide có mè bi u_iảm tách và có n dữ iieu cho thấy bỉsoprolol có thẻ mả… tảch, khớng cấn thiết thay thế thuốc ở bệnh nhân lọc thận. Bệnh nhân cao tuồi Liều dùng điều chinh trén cơ sở tuổi tác thường không cần thiết, trừ khi có róỉ loan chức năng thận hoặc gan đáng kể. Trong các thử nghiệm 15… sảng có ít nhất 210 bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fumath kết hợp hyđrochlorothiazỉdc (HCT) có độ tuổi từ 60 trở len. HCT lâm tăng thèm đáng kể tác dung hạ huyết ảp của bisoprolol ớ những bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp. Không có sự khác biệt tổng thể về hiệu quả hoặc an toản được quan sảt thấy giũa các bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuối. Các bảo cáo kinh nghiệm lâm sùng đã xác định sự khác biệt trong đáp ứng thuốc giữa các bệnh nhân cao tuối và trẻ hơn, nhưng độ nhạy cảm của một số cá nhân lớn tuối khỏng mẻ loại trừ. Bệnh nhân trẻ cm: Không có da iieu đối với bisoprolol fumaratc vả hydrochlorothiazidc. CHỐNG cni ĐỊNH ' Bisoprolol Bisoprolol chống chi đinh ở bệnh nhân có sỏc do tim, suy tim cấp, suy tim chưa kiếm soát được bằng điều tri nền, suy tim độ 111 nặng hoặc đỏ IV, bloc nhĩ — thất độ hai hoặc ba, vả nhịp tim chậm xoang (đười 60 /phủt trước khi điều trị), bệnh nủt xoang, hcn nặng hoặc bệnh phổi - phế quản mạn tinh tắc nghẽn nặng. Hội chứng Rcynaud nặng. Mẫn cảm với biso rolol, u tuý thượng thận (u tế bảo ưa cròm) khi chưa được điểu tri. ’ Hydrochlororhiazìde Mẫn cảm với các thiazide và các dẫn chất sulfonamide, bệnh gủt, tăng acid uric huyết, chứng vò niệu, bệnh Addison, chứng tảng calci huyết, suy gan vả thận nặng. CẨNH BẢO vÀ THẬN TRỌNG KH] sử DỤNG Cảnh báo : * Bisoprolol Ẹgỵ tim Kich thích giao cảm 15 một ma… phần cần thiết hỗ trợ chức năng tuần hoản trong giai đoạn băt đầu suy tim sung huyết, vù sự chẹn-bcta có thể dẫn đến suy giảm thêm co bóp của cơ tim và thủc đấy suy tim nặn hơn. Tuy nhien, ở mõt sỏ người benh có suy tim sung huy t còn bù có thể cần phải dùng thuốc nây. Trong trường hợp nây, phải dùng thuốc một cách thận trọng. Thu c chí được dùng thêm vảo khi đã có điều trị suy tim với các thuốc cơ bản (thuốc lợi tiểu, dỉgítalis. úc chế \& men chưyến) dưới sự kiềm soát chặt chẽ của bảc sĩ chưyên khoa BinhnhinLủnzsủủLìửãEY—tíffl Trong một số bệnh nhân thưốc chẹn beta có thể tiếp tục gây suy yếu (chèn ép) cơ tim vù thủc đấy tinh trạng suy tim. Dựa ưèn những dấu hiệu đầu tiên hoặc các triệu chửng của suy tim, cấn xem xét việc ngừng bisoprolol fumaratc vá hydrochlorothiazidc. Trong một sỏ trường hợp, việc điều trì với bisoprolol fumaratc vả hydrochlorothia-zidc có thế được tiếp tục trong khi tinh trang sưy tim được điều trị với các thuốc khác. ' tn t Các đợt cấp của đau thăt ngực và trong một số trường hợp, nhồi máu cơtim hoặc loạn nhiptâm thất đã được quan sát thấYở những bộnh nhân bì bệnh động mạch vùnh xác đinh saukhi đột ngột ngừng điều trị với chẹn beta. Do đó những benh nhân cần được cảnh báo khỏng được gián đoạn hoặc ngưng đi u tri mè khỏng có lời khuyên của bác sĩ. Ngay câớ những bộnh nhán không có bệnh động mạch vảnh rỏ râng có thẻ được khưyến khich để điều trivới bisoprolol fumantc vả hydrochlorothiaziđc khoảng hơn 1 tuấn với điều kiện các bẹnh nhân phải được theo dỏi cân thận. Nếu xảy ra các triệu chứng vai vũ, cân tái 1ập điều trị bằn chẹn beta, ít nhất 1â tạm thời. Nén các triệu chửng cai thưỄc xảy ra, nên đùng thưốc iại it nhất trong một thời hạn. 13! 1 1 . 1 “5 Các thuốc chẹn beta có mẻ thúc đấy hoặc 1… nặng thêm các triệu chứng của chứng sưy động mạch ở những bệnh nhân bị bệnh mạch máu ngoại vi. Cẩn thân trợng dùng thuốc đới với cảc bệnh nhân nùy. Eủ]mủnhửuẳm Nói chưng benh nhân có bệnh co mải phế quản phới không nen dùng thuốc chẹn beta. Vicó liên quan đến tinh chon lọc beta, của bisopro-Iol fumarate nên kết hợp bisoprololhmaratc + hydrochlorothiazide có mè được sử dung then trọng ở những bệnh nhân có bệnh co thăt phế quản phối 111 những người không đáp ửng với thưốc hoặc nhữn người khòng thể dung nạp được các thuốc điều trị hạ huyẵ áp khác. Do tinh chọn lọc beta. không tuyệt đối (tinh chọn lọc giâm xuống khi tăng liều) nen cần sử đụng liều thấp nhất có thể của bisoprolol fưma-ratc vả h drochlorothiazidc. Tác dung chủ vện beta; (thuốc giãn phe quản) cũng có thế tạo hiệu lực. 9Ay.mLxầ.đcigM Néu bisoprolol fumaratc vả hydrochlorothiazidc vẫn được ziép tực ớièu ưi ớonẵ thời kỳ tiền phẫu, cấn thưc hiện chăm sóc đặc biệt vi thu c mé lâm suy giảm chức năngcơ tim, chẳng hạn như sử dụng cther, cyclopropane vả trichloroethyiene. ĐêiliMuủffllsìhilỵẳ . Cớc thưốc chẹn beta có thể che lắp các bieu hiện của hạ glucose huyết, đặc biệt nhip tim nhanh. Các thuốc chẹn beta không chọn lọc có thề Iảm tăng mức hạ glucose huyết gây bới insulin vả lâm chậm sự phục hồi các nồng độ glucose huyết thanh. Do tinh chất chọn lọc beta1. diều nây it có khả năng xáy ra với bisoprolol fumaratc. Tuy nhiên cần phải cảnh báo bẹnh nhân hay bị hạ glucose huyết, hoac bệnh nhân đái tháo đường đang dùng insulin hoặc các thuốc hạ giucosc hưyết uống về các khả nững nảy, và phải dùng bisoprolol một cách thận trọng. Ngoải m đái tháo đường tiềm ẩn có mẻ trớ thánh benh hiến hiện vả tiểu đường do thiazidc cớ mẻ yeu cẩu điều chinh 1ièu ínsưlin của họ. Do liều lượng hydrochlorothiaziđe rất thấp nén điều nèy có thế it có khả nang xảy ra với kết hợp bisoprolol fumarate vả hydrochlorotlúa-zide. Ẹhiẳn.độs_dọịmẻnziéa Sự chẹn bcta-adrcncrgic có thể che lấp các dấu hiện lâm sâng cùa tảng năng tưyến giáp (cường giáp), như nhip Ịtim nhanh. Việc ngùng đột ngột liệu pháp chẹn beta có me 15m_ ttầm trọng them các triệu chửng của cường giáp hoặc có thẻ thủc đấy xảy ra cơn bão giảp. Bệnh thủ Cần hiệu chinh iièu bisoprolol một cách cẩn thận đối với bộnh nhân suy thận hoặc sưy gan. ' Tác động tich lữy cùa các thiazidc có thẻ phát triền ở những bệnh nhân có chức nãn thận suy giảm. Trong những bệnh nhân nảy, thiazidc có th gây ra chửng nito hưyết. Đới tượn có độ thanh thải creatininc dưới 40mVphủt, nửa đới hưyet tương cùa bisoprolol fuma-ratc tăng lên đến gấp ba lần so với người khòc mạnh. Nếu sưy thận tiến triẻn trớ nén rõ râng cần ngưng thuốc bisoprolol fumaratc vù hydrochlorothiazidc . B.ệhhlffl Bisoprolol fumaratc vù hydrochlorothiazide nẻn sủ dựng thận trợng ớ nhữn bệnh nhân có chức năng gan suy giảm hoặc bệnh gan tiỄn triên. Thiazide có mẻ lùm thay đổi cân bằng dich vả điện giải, có mẻ gây hôn mê gan. Ngoài ra, việc thải trữ bisoprolol fumaratc chậm hon đáng kế ở những bệnh nhân bị xơ gan so với người khóc mạnh. " Hydrochorothiazlde Cận thi cấp rính vả lăng nhãn áp góc đóng lhử phát (glaucoma) : Hydxochlorothiazidc, một sulfonamidc có thể gây ra phản ửng mang đặc thù riêng, dẫn đến cặn thi cấp tinh thoảng qua vả tãng nhãn á cấp tinh góc đớng. Cảc triệu chửng bao gồm khời phát cỂp tinh cơn đau giảm thị lực hoac hinh ảnh vè thường xáy ra trong vòng vải giờ đến vải tưần khi bắt đầu dùng thuốc. Chứng tăng nhăn áp góc đóng nếu không được điều ưi có mẻ dãn ớén mất mi lực vĩnh viễn. Việc điều trị chủ yếu lả ngưng hydrochlorothiaziđc cảng nhanh cân tốt. Gợi ý về phương pháp điều tri hoặc phẫu thuật có thỄ cần phải được xcm xét nếu áp lực nội nhãn vẫn khỏng kiềm soát được. Các yếu tố ngưy cơ cho phát triển cấp góc đó bệnh tang nhăn áp có thế bao gồm có tiền sử d`, squonamide hoặc di ứng pcnicillín . Thận trọng : Chung ma trạng cãn bằng dịch vả chất điện giải Mặc dù xác suất phát triền chứng hạ kali máu 1èh với bisopro-lol fumarate vả hydrochlorothiazide (HCT) v1 iièu rất má cùa HCT, nên đinh kỳxác đinh chắt điện giải trong huy t thanh vả bệnh nhân phải được theo dõi các dấu hiệu về thế dich hoặc rối loạn điện giâi, tức Iâ, hạ natri máu, nhiễm kièm giảm chloride huyết (hypochlore-mic), hạ kaii máu vã giám magnesi huyết (hypomagnesemia). Thiazidcs cho thấy có sự tãng bải tiết magnesi qua nước tiều, điều nảy có thể gây ra két quả lả 1ảm giảm ma csi hưyết (hypomagnes-emia). Dù vậy bất kỳ sự thi u hựt ion chloride nảo xây ra thường là nhẹ vả không cằn điều trí cụ me, ngoại trừ các trường hợp khác thường (như trong bệnh gan hoặc bệnh thận) việc thay thế chloride có thể được yêu cầu trong điều trị nhiễm kiềm chuyển hóa. Dấu hieu cảnh báo hoặc triệu chứng mất cân bằng dich vả chất điện giải bao ò… khô miệng, khát nước, suy yéu, thờ ơ, buồn ngù, bồn ch n, đau cơ hoặc chưột rủt, mòi cơ bắp, hạ huyết ảp, thiều niệu. nhip tìm nhanh vả các rối loạn tiêu hóa như buồn nôn vả ói mửa. Hạ kali máu có thể phát triến, đặc biệt 111 với lợi tiếu nhanh khi đang bị xơ gan nghiêm trọng, trong quá trinh sư dụng đồng thời với corti-costeroíd hoặc nội tiết tố vò thượng thận (ACTH) hoặc sau khi điều trị kéo dải. Can thiệp băng lượng điện phân uống đẩy đủ củng sẽ góp phẳn hạ kali múu. Hạ kali máu và giảm magnesi mảu có thể gây loạn nhip tâm thất hoặc tăng nhay cảm hoặc lảm tãng quá mức đáp ứng của tim với cảc tác động độc hại cùa digitalis. Hạ kali máu có thẻ tránh được hoặc điều tri bỏ sung kaii hoặctiêu thụ gia tăng các thực phẩm giâu kali. Giảm bớt sự hạ natri máu có thẻ xảy ra ở bệnh nhân bị phủ trong thời tiét nớng, điều ui thich hợp 1a hạn chế nước chứ không phải lá cho uống nước muối, ngoại trừ trường hợp hiếm hoi khi hạ natri máu đe dọa đến tinh mạng. Trong thưc té sưy giảm muối, sự lựa chọn thich hợp lả thay thế liệu pháp. Chủng tãng acid uric máu ng acid uric mâu hoặc bệnh gủt cấ tính có thể xảy ra ở một số bẹnh nhân dùng thuốc lợi ti u thíazidc Bisoprolol fumaratc, dùng một minh hoặc kết hợp với HCT, đều có liên quan tới chủng tãng acid uric, tuy nhiên trong các thử nghiệm 15… sùng ớ Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc phải chứng tảng acid uric cao iien quan ớén điều tri ớ liều hydrochlorothiazidc (HCT) 25mg (25%) có lớn hơn so với B/HCT 6,25 mg (10%). Vi liều lượng rất tháp của HCT nên chứng tăng acid uric mâu có thẻ it có khả năng xảy ra với két hợp bisoprolol fummtc +hydrochlorothiazidc. Tăng đường huyết Tang đường hưyết có thể xảy ra với thuốc iợi tiếu thiazidc. Do đó bẹnh tiểu đường tièm ấn có thẻ biếu 1o ta khi điều trị.với thiazidc. Các tác đụng khúc Các tác dụng hạ huyết áp cùa thuốc có thể gia tăng ở bệnh nhân phẫu thưột cắt bỏ thần kinh giao cám. nm Iuyển cận gíđp Thiazidc lâm giảm bải tiết calci vả lảm thay đối bệnh lý của các tưyến cộn giáp, chứng tăng calci huyềt vả giảm pho hatc hưyết đã được quan sảt thấy ở một vải bệnh nhãn đi u tri bững thiazidc kéo dâi. Thiazide có thể gây ra các đợt tăng độ cao Iièn tục vâ nhẹ calci huyềt thanh trong trường hợp không có các rối Ioạn chuyển hóa calci. Đánh dấu cho chứnẫntăng calci huyết có thể 1a bằng chứng của cường cặn giáp . Thiazidc nén ngưng trước khi thực hiện việc kiêm tra chủc năng tưyẻn cận giáp. Sự gia tãng nồng độ cholesterol vá chát béo tnmg tinh có mè có liên quan đến thuốc lợi tiếu thiaziđc. Su thận N ư sưy thận tiến triển trở nen rõ ráng, cẩn xem xét giảm liều hoặc khòng tiép tục đíều trí bằng thưốc lợi tiếu. Thiaziđc đã được chứng minh là iảm tãng sự bâi tiết magié nước tiếu, điều miycớ thẻ dẫn đến chửng giảm magnesi huyết (hypomagnesemía). Thiazidc nén được sử dựng thận trợng trong bệnh thận nặng. Ở những bệnh nhân bị bệnh thận, thiazidc có thế g5y chứng um-huyết.Tác động tích lũy của thuốc có thẻ pháttriềnớ những bệnh nhân có chức nãng thận sưy giâm. TƯỢNG TÁC VỚI cÁc THUỐC KHẢC, cÁc DẠNG TƯỢNG TẢC KHÁC: ~ Blsoprololfiamarate (B) kểt hợp Hydrochlorothỉazide (HCT) Bisoprololfinmaratc + hydrochlorothiazide có thề [ảm tãng tác dung của cớc thưốc hạ 1…yét âp khác khi dùng đồng thời. Bisoprolol fuma—ratc vù hydrochlorothiazidc không nén dùng két hợp với chất chẹn bcta khảc. Bệnh nhân nhán thuốc lâm suy giảni/tiêu hao catcchol—amine, chắng hạn như reserpine hoặc guanelhi'dine nên được giám sải chặt chẽ vì tác dụng chẹn beta-adrcner-gic tăng thêm có thể gây giâm quá mức hoạt tinh giao cảm. Ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với clonidine, nều cần phải ngưng điều trị thi nên ngưng đùng bisoprolol fumaratc vả hydrochlorothiazidc văi ngăy trước khi ngưng dùng cionidinc. Bisoprolol fumaratc+hydrochiorothiazidc nên thặn trợng khi dùng chung với cảc thưốc ức chế co bóp cơ tim hoặc ức chế sự dẫn truyền nhĩ-thất hoặc thưốc trầm cảm, chiìng hạn như thuốc đối kháng calci xác đinh (đặc biệt thuộc các nhóm phenylalkylaminc [verapamil] vả bcnạothiachinc [diltiazemD hoặc các thuốc chống loạn nhip, chăng hạn như disopyramide. ca hai chảt digitaiis glycosídes vả chẹn bcta iâm chậm dẫn trưyền nhĩ thất và nhip tim giitm. sư dựng đồng thời có the lảm tăng ngưy cơ nhip tim chậm. ' Bisoprolol Sử dụng đồng thời với rifampt'n lâm tảng ơo thanh thải của bisoprolol fumaratc, rủt ngắn thời gian nửa đời thâi trừ. Tuy nhiên, khôngcần t1iiét phâi thay đỏi 1ièu khời đầu. Tải liệu nghiên cửu về dược động hợc không cho thẩy có tương tác lam sảng iien quan tới các chát đùng đồng thời khác, bao gồm cả thuốc lợi tiều thiazidc vả cimeli-dine. Bisoprolol fumaratc không có ảnh hướng lên thời gian pro- thrombin ở những bệnh nhân dùng liều warfarin ồn ớinii. Nguy cơphán ửng phán vệ Trong khi dùng thuốc chẹn beta, bệnh nhân có tiền sử dị ứng nghiêm trợng với các di ngưyên khác nhau có t1iẻcớ phản ứng mạnh hơn với việc sử dung thuốc nhắc lại hoặc do tinh cớ hoặc đo điều tri. Những bệnh nhân nây có thẻ không đảp ửng với liều epinephrine thường dùng ớẻ điêu tri các phản ứng di ứng. * Hydrochlomthlazide Khi được đồng thời với các loại thuốc sau đây có mè có tương tác với thưốc lợi tiếu thiazidc bao gồm rượu, thưốc an thần hoặc thuốc ngủ gây nghiện : Có thể xảy ra tăng tiềm lực hạ huyết áp thế đứng. Thuốc tri đái tháo đườnă(thuốc uống vả insulin) : Cấn điều chinéh liều lượng của thư tri đải tháo đường do tăng glucose huy t. Thuốc hạ huyết áp khác : Có thể xảy ra tác dụng hiệp đồng hoặc tãng tiềm lực hạ huyết ảp. Cholestyraminc vả colestipol nhựa : Sự hẩp thu của hydrochlotothia-zidc bị suy giảm khi có sự hiện diện của cảc Ioại nhựa trao đổi anion nêu trện. Liều duy nhất của nhựa cholestyraminc vả colcstipol gắn kết với hydrochlorothiazide và lâm giâm độ hấp thu ở đường tiêu hóa đén 85% và 43%, tượng ứng. Corticosteroid. ACTH: Lâm tăng và cạn kiệt chất điện giải, đặc biệt lù giảm kali máu. Amin (ví dụ norepi'nephrine): Có thể lảm giảm đáp ứng với các amin tăng hưyết áp nhưng khỏng đủ để ngăn cản việc sử dụng chủng. Thưốc giãn cơxuzmg, nhớm không khử cực (ví dụ, tubocurari'ne) : Có thê tãng đảp ứng với các thuốc giăn cơ. Lithium : Không nên dùng cùng với thưốc 1ợi tiểu. Các thuốc lợi tiều lâm giảm độ thanh thải thận của lithium và gây ra ngưy cơ cao bị ngộ độc lithium. Hãy tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng của các chế phẩm lithium trước khi sử dung bisoprolol fumaratc vả hydrochlorothiazid. Thuốc kháng viêm không sreroid: Trong một số bệnh nhân, khi uống thuộc khángviém không stcroid có thế Iảm giám tác dụn lợi tiếu, giảm bải tiét natri niệu vả giảm tảc dựng hạ hưy t áp cùa thuốc iợi tiểu thiaziđc. Vì vậy, khi bisoprolol fumaratc+hydrochiorothiazidc được dùng đồng thời với các thưốc kháng viêm không steroid . bệnh nhân cần \giư/ `=f:ỉ3 1 —x. IS /i: '.1’% ~ được giám sât chặt chẽ để xảc đinh mức hiệu quả mong muốn của thưốc lợi tiều. — Khi đùng thiazidc, phản ứng nhạy cảm có thể xảy ra với cảc bệnh nhân có hoặc không có tiền sử dị ửng hoặc hcn phế quản. Phản ứng nhạy câm với ánh sáng vả có thề Iảm tãng nặng them hoãn kich hoạt lupus ban đỏ toản thân đã được báo cáoớ những bệnh nhớn dùng thiazidc. Tâc dụng hạ huyết úpct'm thiazidc có thẻ gia tăng ở bệnh nhân sau khi căt bò thitt kinh giao câm. Tương tác lhuốc ở phỏng thl nghiêm Dựatrẻn các báo cáo liện quan đến thiazidc, bisoprolol fumaratc+ hydrochlorothiazidc có thề lâm giảm nồng độ iodc gắn kết với protein huyết thanh nhưn khỏng cho dấu hiệu củasự rói loạn tuyến giáp. Do thuẵc két hợp có chứa thiazidc (hydrochlorothiazide) nên ngưng đùng thuốc trước khi thưc hiện kiếm tm chức năng tuyến cận giảp TRƯỜNG HỢP có mu VÀ CHO CON BÚ: Trut'mg hợp có thai Thiazidc qua được hảng râo nhau thai và xuất hiện trong mảu đây rốn. Việc sử dựng các thiazide ở phụ nữ man thai đòi hòi dự đoán được lợi ích so với các ngưy cơ có th cho thai nhi. Những mói nguy hiểm nây bao gồm ây váng da cho bảo thai hoặc trẻ sơ sinh, viem tựy, giảm ti 11 cầu vè có thẻ có phản ửng bất lợi khác đã xảy ra ở người lớn. Truờng hợp cho con bú Bisoprolol fumarate dùng đơn tri hoặc 1tét hợp với HCT đã khỏng được nghien cứu ớ các bờ mẹ đang nuới con bủ. Thiaziđc được bải tiết qua sữa mẹ. Một lượng nhỏ của bisoprololfumaratc <



+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận