Advagraf

BỘ Y TẾ CỤC QLJÀN LÝ DƯỌC | ĐÃ PHÊ DUYỆT l17f Ýẵqle Lân đan/iglỡi/Ắẫ ' LA EL of ADVAGRAF 5 mg Artwork of carton: a 6 l\\ g ftỉỆ Advagraf 5 mg ị g Prolonged- -release hard capsules Once daily Ễ Ễ ổ : E …:. E _ Ề 'Ễ g ị :' : ` uv E ẵ’ầ =E- 'Ịl' ĐAt mÊN “~“ ,._ … , ẳễ Ê } ...'…ưAtTHMHPIỀ~… `\1 _< ằ & S / ` mm u 4 Iln ml: xh 00 cut Al… Hbcm … uM_ ` ` DI ”I n capu _ I I… -_I * wInamd umưu on - lucịmg A. \: ` ;: ;… … no II… ' , ả> ndưux 1 i uomM ' .,JIGIÙ-IỀỎ U NI2>IIỦ HHKMLWIWDO snmuomq Àịịep aauo …lJ ~°P 0500 00! d BuT g ,;ể16enpv Advagrafg 5 mg Prolonged- -release hard capsules Tacrolimus Once daily so 1 Prolongod—release hard capsules ADVAGRAF® 5 mg Prolo oi_tgếđ— ADVAGRAF® 5 mg Prolonged- release hard capsulẽsè “ release hard capsules Tacrolimus \ ' `_/I Taorolimus Oral use. _ ĩ'/' .o Oral use. 50 protonged—release hard capsules ’,8 Ễ 50 prolonged-release hard capsules «1 m .0 Read the package leatlet betore use. '“ "° Read the package leattet betore use. Do not store above 30 °C. ;" đ.’ Do not store above 30 "0 For shelf life: see expiry date. ẳ Ế For shelf life: see expiry date. Once daily. m ỷ Manufacturer: astellas Astellas Ireland Co. Ltd. Once dailyQ Mahuf turer: astellas Astella Ireland Co.Ltd. LO?ZCI F>WHF o…. >U<>OỄm. … B… >..Ểoễ o…. EỂE.… >o<>mmầề … ẵ P.o.oảẵảẫỗ .Ểq nmomc_mm qmoỡ.ẩc… 3mzẫmoểỗ.. … 0:06 n…Ễ. >mổ:mm :mỉzn oo. En. .›o<›mẫ…ẹ … ẫ ›o<›om›E … ả ›...ỀoẵE … ẳ … . . … ẵ ›uảmẵẸ … ẳ ầẫỄầ … ẵ Ề<ỗmằe .. ,., .….a Ế<ỗmằý… ẵ Eẵãmn Sỡmmm ỂE omu…c.om ?.... Ế.nỄ.Ể… .NJV. \ Batch aaaaaaa EXP: bbbbbbb .OỄo… n.»:K. õmổm >..Ểoễ c…. n…:BỉỂỉaqmmm—cỉu …:óEE … EỂBỂ mử NN ,u W? … OlflAO/zolz TÊN 1=Hơớc /ffl xf ADVAGRAF® 5 rng viên nang cứng phóng thích kéo dải /ẨỒ PHẦNH PHẨN ĐỊNH TÍNH VÀ ĐỊNH LƯỢNG Mỗi viên nánlg Cứng phóng thích kéo dải chứa: \ 1 5 mgvtạcrolimus (monohydrate) Đối với thảnh phần tả dược, xem Danh sách thảnh phần tá dược. MÔ TẢ Viên nang cứng phóng thich kéo dải. Viến nang golatin đượo' … mảu đó chữ “S mg’ ’trên phẳn nắp mảu đỏ xảm vả "’ 687" trên phần thân mảu cam, chứa thuốc bột mảu trắng. CÁC ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG Các Chỉ Định Điêu Trị Phòng ngừa thải ghép gan hay thận ở người nhận trường thảnh. Điều trị những trường hợp thải ghép dị sinh kháng với các loại thuốc ức chế miễn dịch khác ở người trưởng thảnh. Liều dùng và Phương Pháp Sử Dụng Thuốc Advagraf lả dạng bảo ohế uông ngảy một lần cùa tacrolimus. Điều trị Advagraf đòi hòi phải có sự giảm sát cân thận bởi các nhân viên được trang bị kiến thức vả dụng cụ thích hợp. Loại thuốc nảy chỉ được dùng khi bác sỹ kê toa, vả những thay đổi trong điếu trị ức chế mỉên dịch chỉ được thực hiện bời oảc bác sỹ có kinh nghiệm trong điếu trị ức chế miễn dịch và xử trí những bệnh nhân ghép tạng. Sự ngừng sử dụng không thận trọng, không có chủ ý hoặc không được giảm sát oủa các dạng bảo chế thuốc taorolimus phóng thích nhanh hay kéo dải lá không an toản. Điều nảy oó thể dẫn đến sự thải ghép hay tăng tần suất cùa cảc tác dụng phụ, bao gồm` ức chế miễn dịch không đủ hoặc quá mức, do những khác biệt có ý nghĩa lâm sảng ở oác nông độ thuốc tacrolimus. Bệnh nhân nên được duy trì với một dạng bảo chế cùa tạcrolimus với chế độ liếu hảng ngảy tương ứng; những thay đổi về dạng bảo chế hay phác đồ chỉ được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ cùa một chuyên gia thải ghép (xem phần Lưu ý quan trọng và thận trọng khi sử dụng và phần Các tảo dụng ngoại ý). Sau khi ohuyên qua dạng bảo ohế khảo, theo dõi điếu trị thuốc phải được thực hiện và điếu chinh liếu để đảm bảo duy trì nồng độ toản thân cùa tacrolimus. Liều dùm: Liều dùng khuyến các ban đầu thế hiện bên dưới chỉ nên xem như hướng dẫn. Advagraf được cho dùng thường quy kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khảo trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật. Liều dùng oó thể thay đổi phụ thuộc vảo phác dỗ ức chế miễn dịch được chọn. Liều Advagraf nên chủ yếu dựa vảo đảnh giá lâm sảng oùa sự thải ghép vả khả nãng dung nạp cùa mỗi cá nhân bệnh nhân dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong mảu (xem “Theo dõi thuốc điều trị” bên dưới). Nếu dấu hiệu lâm sảng cùa thải ghép trở nên rõ rảng, thì phải xem xét việc thay đổi phảo đồ ức chế miễn dịch. Ở những bệnh nhân mởi ghép gan và thận, AUCO—24 cùa tacrolimus của Advagraf trong Ngảy 1 _thì thâp hơn lân lượt lả 30% vãi 50% so với viên nang phóng thích lập tức (Prograi) ở cùng liêu. Vảo ngảy 4, dảp ứng hệ thông được đo lường bời nông độ đáy thì tương tự đối với cả 1 \V \ ' or ' ’1 .z.=.~,gỵo.t, . > f' WWF những bệnh nhân ghép gan và thận với cả hai dạng bảo chế. Theo dõi cẩn thận và thường xuyên nông độ đảy của tacrolimus được khuyến cảo trong hai tuần đầu tiên sau ghép với Advagraf để đảm bảo nồng độ thuốc đầy đủ trong khoảng thời gian ngay sau ghép tạng. Vì tacrolimus là một chất có độ thanh thải thấp, diếu chinh ohế dộ liếu Advagraf có thế cần vải ngảy để đạt được giai đoạn ổn định. Đế ức chế sự thải ghép, ức chế miễn địch phải được duy trì; vì vậy, không có giới hạn về thời gian dối với pháo đô thuốc uông có thế được sử dụng. Phòng nzừa thải ghép thân Điếu trị Advagraf nên khởi đầu với liếu 0,20- 0,30 mg/kg/ngảy, dùng ngảy một lần vảo buổi sáng. Dùng thuốc nên bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi hoản tât phẫu thuật. Liều Advagraf thường được giảm trong thời gian sau ghép. Trong một số oa có thể n ưn điếu trị thuốc ức chế miễn dịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Những thay đôi vê tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể thay đổi tính chất dược lý của tacrolimus và có thể đòi hói chỉnh liều thêm nữa. Phòng ngừa thải ghép ean Điều trị Advagraf nên khởi đầu với liếu 0,10- 0,20 mg/kg/ngảy, dùng ngảy một lần vảo buổi sảng. Dùng thuốc nến bắt đầu khoảng 12— 18 giờ sau khi hoản tất phẫu thuật. Liều Advagraf thường dược giảm trong thời gian sau ghép Trong một số ca có thể 11 ưn điếu trị thuốc ức chế miễn dịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Những thay đôi vê tinh trạng cùa bệnh nhân sau ghép có thể thay đổi tính chất dược lý của tacrolimus và có thể đòi hỏi chỉnh liếu thêm nữa. Chuvến những bênh nhân đang điếu tri Prograf sang Advagraf Những bệnh nhân ghép tạng dị sinh đang được duy trì liếu ngảy 2 lần với viên nang Prograf cần chuyến qua ngảy một lần Advagraf nên được chuyền theo tỉ lệ 1: ] (mg: mg) trên tổng liều hảng ngảy. Advagraf nên được uông vảo buổi sảng. Ở những bệnh nhân ổri 'nh được chuyến từ viên nang Prograf (ngảy hai lần) sang Advagraf (ngảy một lần) theo tỉ [A :1 (mg: mg) theo tống liếu hằng ngảy, nông độ toản thân đối với tacrolimus (AUCO 4 -yới Advagraf thì thắp hơn khoảng 10% so với Prograf. Mối tương quan giữa cảc nông ay của tacrolimus `(C24) và nông độ toản thân (AUCO- 24) đối với Advagraf thì tươngtự như nhau. Khi chuyến tù viên nang Prograf sang Advagraf, nồng độ đáy nên được đo trước khi chuyến qua và trong vòng hai tuần sau khi chuyến thuốc. Sau khi ohuyển thuốc, nồng độ đảy tacrolimus phải được theo dõi và chĩnh liếu nếu cần thiết dể duy trì nồng độ toản thân tương tự. C huyen từ cíclosporin sang tacrolimus Phải thận trọng khi chuyến bệnh nhân từ liệu pháp điếu trị chủ yếu dựa trên ciolosporin sang chủ yếu dựa trên tacrolimus (xem phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng và phần Tương tảo với cảc thuốc khảo và cảc hình thức tương tảo Ikhác). Sử dụng kết hợp giữa ciolosporin vả tacrolimus không được khuyến cảo. Điếu trị với Advagraf chỉ nên bắt đầu sau khi xem xét nồng độ ciolosporin mảu và tinh trạng lâm sảng cùa bệnh nhân. Nên hoãn dùng thuốc nếu có mức nông độ ciolosporin trong mảu tăng. Trong thực hảnh, liệu pháp điếu trị chủ yểu dựa trên tacrolimus được khới đằu 12 24 giờ sau khi ngưng ciolosporin. Theo dõi nổng độ ciolosporin mảu nên được tiếp tục sau khi chuyến thuốc vì độ thanh thải cùa ciolosporin có thế bị ảnh hưởng. Điều tri chống thải ghén Tăng liếu tacrolimus, bổ sung trị liệu corticosteroid, vã đưa vảo một liệu trình ngắn của kháng thể đơn/đa dòng, tất cả đã từng được dùng để xử trí những giai đoạn thải ghép. Nếu có 2 dấu híệu độc tính như cảc phản ứng thuốc nặng đã được ghi nhận (xem phần Cảo tác dụng ngoại ỷ), liếu Advagraf có thế cân phải giảm ĐIềU rr_i chống thải ghép dị sinh sau ghẻp gan hoặc thận Đối với việc chuyền từ cảc thuốc ức chế miên dịch khảo sang Advagraf ngảy một lần, việc điếu trị nến bắt đầu với liếu uống khời đầu như liếu được khuyến cảo tương úng cho trường hợp phòng ngừa thải ghép ở ghép gan hoặc thận. Điều trị chống rhải ghép dị sinh sau ghep tim Ở những bệnh nhân trưởng thảnh được chuyến sang Advagraf, liếu uống ban đầu 0,15 mg/kg/ngảy nên được dùng ngảy một lần vảo buồi sáng Điều trị chống thải ghép dị sinh sau ghép những rạng khác Mặc dù không có kinh nghiệm lâm sảng với Advagraf ở những bệnh nhân được ghép phổi, tụy hay ruột, Prograf đă được sư dụng trên những bệnh nhân đươc ghép phồi với liếu khới đầu bằng đường uõng lả 0,10— 0,15 mg/kg/ngảy, trên những bệnh nhân ghép tụy lìếu khởi đầu đường uông là 0, 2 mglkgíngảy vả trong ghép ruột với liếu khởi đầu là 0,3 mg/kglngảy Chỉnh liếu trong dân số đăc biêt Suy gan Giảm liếu có thế cần thiết trên những bệnh nhân có suy gan nặng để duy trì nồng độ đảy cúa tacrolimus trong khoảng đích được khuyến cảo. Suy thận: Vì các đặc tính dược lý học oủa taorolimus không bị ảnh hưởnghaới òhức năng thận (xem phần Cảo đặc tính Dược lý học), không oần thiết phải điếu chinh 1 U iTuy nhiên, do tacrolimus có khả năng độc thận nên oân theo dõi cẳn thận chức nãng thận ( aoịgêlm nồng độ creatinine huyết thanh đo lảm nhiếu lần, tính toán độ thanh thải creatinine và theo dõi lượng nước tiếu). Chủng tộc: Khi so sảnh với người da trắng, bệnh nhân da đen cấn liếu tacrolimus cao hơn để đạt được nông độ đảy tương đương. Gíơ'i zz'nh: Không có bằng chứng cho thẳy rằng những bệnh nhân nam và nữ cần những iiếu khác nhau đê đạt được nông độ đảy tương đương. Bệnh nhân lớn tuổi: Hiện không có bằng chứng cho thẳy rằng cần chỉnh liếu thuốc trên những bệnh nhân 1ớn tuôi. Bệnh nhân trẻ em: Thông tin về an toản, hiệu quả của Advagraf ở trẻ em dưới 18 tuõi chưa được xác lập. Dữ liệu hiện có giới hạn nên không có khuyên cảo vế chế độ liêu oho đôi tượng nảy. Theo dõi điếu trí thuốc Liều dùng nến chủ yếu dựa trên đảnh giá lâm sảng sự thải ghẻp và khả nãng dung nạp trên từng bệnh nhân rỉêng biệt vả dược hỗ trợ bới theo dõi nồng độ đáy cùa taorolimus trong máu toản phần. Để hỗ trợ chọn liến thuốc tối ưu, nhỉếu xét nghiệm miễn dịch hỉện có được dùng để xảo định nổng độ tacrolimus trong mảu toản phần. So sảnh cảc nồng độ từ những tải liệu đã được xuất bản với những nồng đệ đơn lẻ trong thực hảnh lâm sảng phải được đảnh giả với sự cẩn trọng và am hiếu cùa các phương pháp xét nghiệm miễn dịch được áp dụng. Trong thực hảnh lâm sảng hiện nay, nồng độ trong mảu toản phần được theo dõi bằng các phương pháp xét nghiệm miễn dịch. Mối tương quan giữa nồng độ đảy cùa tacroiimus (C24) vả nông độ toản thân (AUC 0- -24) lả tương đương nhau giữa hai thuốc Advagraf vả Prograf. *. u~ Nồng độ đáy cùa tacrolimus phải được theo dõi trong suốt thời gian sau ghép tạng. Nồng độ đáy cùa tacrolimus phải được xảo định khoảng 24 giờ sau liếu Avagraf, ngay trước khi uông liếu tiếp theo Khuyến cảo theo dõi nồng độ đáy thường xuyên trong hai tuần đầu sau ghép tạng, sau đó theo dõi định kì trong suốt thời gian điếu trị duy trì Nồng độ tacrolimus đảy trong mảu cũng cần được theo dõi sảt sau khi ohuyến từ Prograf sang Advagraf, sau đíếu chinh liếu, Cảo thay đồi trong phảc đồ điếu trị ức chế miễn dịch, hoặc đồng sử dụng nhũng thuốc mả nó có thể thay đồi nồng độ tacrolimus trong máu toản phần (xem Tương tác với cảc thuốc khác và các hình thức tương tảo khác). Tần suất của theo dõi nông độ thuốc trong mảu phải được dựa trên như cầu lâm sảng Tacrolimus lả một chắt có độ thanh thải thắp, sau khi điếu ohỉnh liếu Advagraf có thế cân vải ngảy để đạt được tinh trạng ồn định của nồng độ đích. Dữ liệu từ cảc nghiên cứu lâm sảng cho thấy phần lớn bệnh nhân có thế được xử trí thảnh công nếu nồng độ đáy cùa tacrolimus trong mảu được duy trì dưới 20 ng/ml. Cần quan tâm tới tình trạng lâm sảng oùa bệnh nhân khi phân tích ý nghĩa cảc nồng độ thuốc trong mảu toản phần. Trong thục hânh lâm sảng, nồng độ đáy trong mảu thường ở khoảng 5 -20 ng/ml ớ nhưng người ghép gan vệ 10- 20 ng/ml ở những người ghẻp thận và ghép tim ở giai đoạn sởm sau ghép tạng. Trong suốt giai đoạn điếu trị duy trì sau đó, nồng độ trong mảu thường trong khoảng 5-15 11ng ở những người được ghép gan, thận và tim. Phương Dhải› sử dung thuốc Advagraf lả d`ạ_ng bảo chế cùa tacrolimus dùng đường uống ngảy một lần. Khuyến cáo rằng liếu uông hảng gảy của Advagraf nến được sử đụng ngảy một lần vảo buổi sáng. Viên nang cứng Advagraf tac dụng kéo dải nện được dùng ngay sau khi lắy ra khỏi vỉ thuốc. Bệnh nhân nên được hướng ân đế không nuốt chất hút am. Viến nang phải được nuốt nguyên viên với chẳt lỏngftỡỂỄ} lá với nước). Advagraf thường nên uông khi dạ dảy trống hoặc ít nhất 1 giờ trước bữaẩhoặc 2- 3 giờ sau bữa an, để đạt được sự hẳp thu tối đa (xem Phần đặc tính dược động học). Nếu quến một liều buối sáng thì phải uống lại cảng sớm cảng tốt trong cùng ngảy. Không được uống liếu gấp đôi vảo buối sảng hôm sau. Ở những bệnh nhân không thể dùng thuốc đường uống trong thời gian ngay sau ghép tạng, điếu trị với taorolimus có thể khởi đầu bằng đường tiêm tĩnh mạch (xem Tóm tắt Đặc tính sản phẩm đối với Prograf nồng độ 5 mglml cho dịch để tiêm truyền) ở liếu xấp xỉ 1/5 cùa liếu uông được khuyến cáo cho chỉ định tương ứng. Chổng Chỉ Định Quả mân cảm đối với tacrolimus, hoặc với bất kì thảnh phần tả dược nảo cùa thuốc (xem Danh sảch thảnh phần tả dược) Quả mẫn cảm với các macrolide khác Lưu ý và thặn trọng đặc biệt khi sử dụng Cảo sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đổi cảc dạng bảo chế của thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dải một oảch không cẩn thận, không chủ đich hay không được giảm sảt, đã từng xảy ra. Điếu nảy đã dẫn đến các tác dụng ngoại ý nghiếm trọng, bao gồm thải ghép, hay cảc tảo dụng phụ khác mà nó có thế là hệ quả của việc dùng tacrolimus thiếu hay quả liếu. Bệnh nhân nên được điếu trị duy trì với một đạng bảo chế duy nhắt cùa thuốc tacrolimus với liếu hảng ngảy tương ứng; những thay đổi vê dạng bảo chế hay phảc đồ sử dụng chỉ được thực hiện dưới sự giảm sát chặt chẽ cùa một chuyên gia ghẻp tạng (xem phần Liều dùng và phương phảp sử dụng và phần Các tác dụng ngoại ỷ). Advagraf không được khuyến cảo sử dụng ở trẻ em dưới 18 tuối do có ít dữ liệu về hỉệu quả vả/hoặc tinh an toản. Đế điếu trị thải ghép dị sinh kháng với cảc thuốc ức chế miễn địch khảo ở người trường thảnh thì những dữ liệu lâm sảng chưa có đối với thuốc Advagraf phóng thích kéo dải Đối với việc phòng ngừa thải ghép ở những người nhận tim ghép trưởng thảnh thì dữ Iíệu lâm sâng cũng chưa có đối với Advagraf. Trong thời kì đầu sau ghép, phải thực hiện theo dõi cảc thông số sau một cáoh thường qui và định kỳ: Đo huyết ảp, điện tim, trạng thái thần kinh và thị giảc, đường huyết lúc đói, đỉện giải (đặc bíệt lả kali mảu), xét nghiệm chức năng gạn vả thận, các thông sô huyết học, chức năng đông mảu và lượng protein huyết thanh. Nếu thấy có các thay đổi quan trọng về mặt lâm sảng, nên xem xét việc điếu chinh các thuốc ức chế miễn dịch Khi có các chắt có khả nảng tương tảo khi sử dụng chung vởi tacrolimus (xem Tương tác với cảc thuốc và cảc hình thức tương tác khảo)— đặc biệt những chất ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazole, vorioonazole, itraconazolc telithromycin hay c1arithromyoin) hay cảc dẫn ohẳt cùa CYP3A4 (như rifampiri, rifabutinJ— nông độ taorolimus trong mảu phải được theo dõi để điếu chinh liếu tacrolimus cho phù hợp để duy tri nồng độ taorolimus tương đương. Các thuốc dạng thảo dược kể cả St. John s Wort (Hyperìcum perforatum) phải t kùng kni đang uống Advagraf bởi nguy cơ các tương tảo thuốc oó thể dẫn tới giảm nông đ thuoc rong máu và hiệu quả điếu trị của tacrolimus (xem Tương tảo với oảc thuốc khảo và oằơhiấh thức tương tảo khác). Phải tránh điếu trị kết hợp ciolosporin vả tacrolimus vả cấn trọng khi sử dụng tacrolimus trên những bệnh nhân trước đó có sử dụng ciolosporin (xem phân Liêu dùng và phương pháp sư dụng và Tương tác với cảc thuôo khác và oác hình thức tương tảo khảo). Tránh sử dụng kali uống liếu cao hoặc cảc thuốc lợi tiếu gỉữ kali (xem Tương tảo với các thuôo khác và cảc hình thức tương tảo khác). Một số sự kết hợp nhất định giữa tacrolimus với cảo thuốc mà đã biết có thể gây độc thặn hay độc thân kinh có thế lảm tăng nguy cơ cùa những ảnh hưởng nảy (xem Tương tảo với oáo thuôo khác và cảc hình thức tương tác khác). Cảo thuôo ức chế miễn dịch có thế tảo động đên sự đáp ứng với chùng ngừa và trong suôt thời gian điêu trị với tacrolimus việc chùng ngừa có thế kém hiệu quả. Trảnh sử dụng cảc loại văc- xin sông giảm độc lực. Vì nồng độ tacrolimus trong mảu có thể thay đổi đảng kế trong lúc tiếu chảy, theo dõi thêm nồng độ tacrolimus được đề nghị trong các đợt tiêu ohảy. Các bênh lý hê tim mach Phi đại thất hay phỉ đại vảch ngăn, được báo cáo là bệnh lý cơ tim, đã được quan sát thấy ớ những bệnh nhân điếu trị vởi Prograf trong một số oa hiếm gặp vả cũng có thể xảy ra với Advagraf Hầu hết cảc trường hợp có thể phục hồi được, xảy ra với nông độ đảy trong mảu oùa tacrolimus cao hơn nhiếu so với nồng độ tối đa được khuyến cáo. Cảo yếu tô khảo được thấy lảm tảng nguy cơ cùa những tình trạng lâm sảng nảy bao gôm bệnh tim mạch có trước đó, sử dụng corticosteroid, tăng huyết áp, suy chức năng gan hoặc thận, nhiễm trùng, quá tải dịch và phù. Vì vậy oho nên, những bệnh nhân nguy oơ cao mà được điều trị ức chế mỉên dịch mạnh thì phải được theo dõi, bằng cảch sữ dụng những cận lâm sảng như síêu âm hoặc đíện 5 tim trước và sau khi ghép tạng (ví dụ khới đầu lủo 3 tháng và sau đó 9- 12 thảng). Nếu thấy có xuất hiện bắt thường, giảm liếu Advagraf hay thay đổi điếu trị qua những thuốc ức chế miễn dịch khảo phải được xem xét. Tacrolimus có thế lảm kéo dải khoảng QT nhưng tại thời điếm nảy vẫn thiếu những bằng chứng rằng thuốc có thể gây ra xoắn đmh (T orsades de Pointes) Phải thận trọng trên những bệnh nhân có chẩn đoán hạy nghi ngờ có hội chúng QT kéo dải bâm sinh. Bênh lý tảng sinh lympho bảo và cảc bênh lv ảo tính Những bệnh nhân được điếu trị vởi tacrolimus được bảo cáo có bệnh lý tăng sinh lympho bảo liên quan với nhiễm EBV (xem phần Cảo tác dụng ngoại ý) Một sự kết hợp cùa cảc thuốc ức chế miên dịch như các khảng thể kháng lympho (ví dụ basiliximab, daclizumab) cho dùng đồng thời lảm tăng nguy cơ các bệnh lý tảng sinh lympho bảo liên quan với nhiễm EBV. Những bệnh nhân có EBV-VCA (EBV-Viral Capsid Antigen) âm tinh đã được bảo cáo có tăng nguy cơ phảt triến cảc bệnh lý tăng sinh lympho bảo. Vì thế, trong nhóm bệnh nhân nảy, xét nghiệm huyết thanh EBV-VCA nên được xảc định trước khi bắt đầu điếu trị với Advagraf. Trong suốt quá trình điếu trị, khuyến cáo phải theo dõi cẩn thận với xét nghiệm PCR- EBV. PCR…EBV dương tinh có thể tồn tại nhiếu thảng vả vì vậy không phải là chi điếm cùa bệnh tăng sinh lympho hoặc lymphoma. Như với cảc thuốc ức ohế miễn dịch mạnh khác, nguy cơ ung thư thứ phát chưa được biết (xem oảc tảo dụng ngoại ý) Như với oác thuốc ức chế miễn dịch khác, do có khả năng gây các thay đồi ác tính ở da, vì vậy phải hạn chế phơi nắng vả tránh tia UV bằng cách mặc quân ảo bảo vệ vả sử dụng kem chống năng có ýếu tô bảo vệ cao. Những bệnhnhân được điếu trị với thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Advagraf thi có tăng nguy cơ n 1 rùng cơ hội (vi trùng, nắm, vi rủt vả đơn bảo). Trong cảc bệnh lý nảy thì bệnh thận do nhiếm vi rút BK và bệnh não chẳt trắng đa 6 tiến triến có liến quan vi rút JC (PML) Những nhiễm trùng nảy thường liên quan tới tống 1iếu cao cùa thuốc ức chế miễn dịch vả có thể dẫn tới cảc tinh trạng bệnh lý nghiếm trọng hay nguy hiếm tới tính mạng, mà bác sỹ phải xem xét trong phần chẳn đoan phân biệt trên những bệnh nhân đang điếu trị ức chế miến dịch mã có tinh trạng xâu đi trong chức năng thận hay có oảo triệu chứng thẳm kỉnh. Bệnh nhân được điếu trị với tacrolimus được báo oảo có hinh thảnh hội chứng bệnh não sau có phục hồi (Posterior Reversible Enchphalopathy Syndrom- PRẸS) Nếu bệnh nhân đang sử dụng tacrolimus có biến hiện các triệu chứng PRES như đau đầu, thay đối trạng thải thần kinh, động kinh, rối loạn thị giác, thì nến lảm xét nghiệm hình ảnh (ví dụ như MRI) Nếu có chẩn đoản PRES, thi phải kiếm soát huyết' ap và động kinh thích hợp và ngưng ngay thuốc tacrolimus Hầu hết cảc bệnh nhân hồi phục hoản toản sau khi thực hiện cảc biện phảp điếu chinh thích hợp. Bất Sản Nguvên Hồng Cầu Các trường hợp bất sản nguyên hồng cầu (PRCA) đã được bảo cảo ở những bệnh nhân điểu trị với Tacrolimus Tất cả cảc bệnh nhân đã báo cảo các yếu tố nguy cơ đối với PRCA như nhiễm virus parvo B] 9, bệnh nến hay kết hợp dược phẩm liên quan tới PRCA. Dân số đăc biêt Không có nhiếu kinh nghiệm trên những bệnh nhân không phải da trắng và những bệnh nhân có tăng ngưy cơ miễn địch (ví dụ tái ghép, có bằng chứng của phản ưng khảng thể, PRA) Giảm liếu có thế cân thiết trên những bệnh nhân có suy giảm chức năng gan nặng (xem Liêu 6 dùng và phương phảp dùng thuốc) Viên nang Advagraf chứa lactose. Những bệnh nhân có cảc bệnh lý di truyền hiếm như không dung nạp galactose, suy giảm chức năng men lactase, hoặc kém hấp thu glucose— galactose thì không nên dùng thuốc nảy. Mực' m dùng để đóng dắu trên viên nang Advagraf có chứa soya lecithin. Ở những bệnh nhân bị quá mân cảm với đậu phộng hay đậu nảnh, nguy cơ vả mức độ cùa sự quá mân cảm phải được cân nhắc so với lợi ich khi dùng Advagraf. Tương tảo vói các thuốc khác vả cảc hình thức tương tảc khảo Tacrolimus dùng đường toản thân được chuyến hóa bới CYP3A4 cùa gan Cũng có bằng chúng cùa sự chuyến hóa ở dạ dảy rưột bới men CYP3A4 trong thảnh ruột. Sử dụng các thuốc đi kèm mà nó có ức chế hay cảm ứng CYP3A4 có thể ảnh hưởng tới sự chuyến hóa cùa tacrolimus vả vì vậy lảm tăng hay giảm nồng độ tacrolimus trong máu. Theo dõi nồng độ tacrolimus trong mảu được khuyến cảo khi sử dụng cảc thuốc đi kèm có khả năng thay đồi chuyến hóa CYP3A hay ảnh hưởng tới nồng độ tacrolimus trong máu, và đế điếu chinh liếu tacrolimus thích hợp để duy tri nông độ tacrolimus tương đương (xem phần Liều dùng và phương pháp sử dụng vả phần Lưu' y và thận trọng đặc biệt khi sử dụng) Nhũng chất ức chế CYP3A4 có khả năng Iảm tăng nồng độ tacrolimus rrong mảu Về mặt lâm sảng những chất sau cho thấy lảm tăng tạcrolimus trong máu: o_ác tương tảo mạnh đã được quan sát thấy với cảc thuốc kháng nấm như ketoconazolc, finconạ 61 \itraco zole vả voriconazole, khảng sinh macrolide erythromycin hay thuốc ức chế proton IV/( ví dụ ritonavir). Sử dụng đi kèm những thuốc nảy có thế cân phải giảm liếu tacrolirhu n hầu hết các bệnh nhân Nghiên cứu dược động học cho thấy rằng tăng nông độ trong mảu chủ yếu lả kết quả cùa tăng sinh khả đụng oùa tacrolimus đường uông dựa vảo sự ức chế chuyến hóa ở đuờng tiêu hóa. Hiệu quả trên thanh thải ở gan thỉ it đảng kể hơn. Cảo tương tảc yếu hơn đã được quan sảt thấy ở clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardípine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole vả nefazodonc. Trong thực nghiệm (ín vitro) thi các thuốc sau cho thẳy có khả năng ức chế chuyến hóa đối với tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacctyl) oleandomycin Nước bưởi đã được bảo các iảm tãng nồng độ tacrolimus trong mảu vả vì vậy nên trảnh dùng. Lansoprazole vả oiclosporin có thế có khả năng ức chế sự chuyến hóa qua trung gian CYP3A4 của tacrolimus và vì vậy lảm tăng nồng độ tacrolimus trong mảư toản phần Những tương tác khác có thể dẫn tới tăng nồng độ tacrolimus trong máu Tacrolimus gắn kết rất mạnh với protein huyết tương Cảo tương tảc có thể xảy ra với các hoạt chắt khác mà được biết có ái tính, cao vởi protoín huyết thanh cần phải được xem xét (ví dụ như NSAID, kháng đông đường uống, hay cảc thuốc đải tháo đường dạng uống) Những tương tảo tiếm tảng khác mà có thế tãng nồng độ toản thân của tacrolimus bao gồm cảc thuốc tăng như động (ví dụ metoclopramide vả cisapride), cimetidine vả magnesium— aluminium-hydroxido. Các dẫn chất C YP3A4 có khả năng lảm giảm nồng độ tacrolimus rrong máu Về mặt lâm sảng nhũng thuốc sau đã cho thấy lảm giảm nồng độ tacrolimus trong mảu: Tương tác mạnh đã được quan sát thẳy ở rifampicin, phenytoin, St J ohn s Wort (Hypericum perforatum) mà có thế cần tăng liếu tacrolimus ơ hầu hết bệnh nhân Những tương tảo có ý nghĩa vê mặt lâm sảng cũng được quan sát thấy với phenobarbital. Liều corticosteroid đuy trì cho thắy lảm giảm nông độ tacrolimus trong máu. Prcnisolone hay methylprednisolone liếư cao sử dụng để điếu trị thải ghép cấp oó khả năng lảm tăng hay giảm nông độ tacrolimus trong mảu. Carbamazepin, metamizol vả isonìazid có tiếm năng lảm giảm nông độ tacrolimus. Tác đông cùa tacrolimus trên cảc thuốc khác Tacrolimus lả một chắt ức chế CYP3A4; vì vậy việc dùng kèm tacrolimus với các thuốc được biết 1ả được chuyến hóa bới CYP3A4 có thể ảnh hướng đến sự chuyến hóa cùa những thuốc nay. Thời gian bán hủy cùa ciolosporin kéo dải khi sử dụng kèm với tacrolimus. Hơn nữa, tảo dụng độc thận cộng hưởng/thêm vảo oó thể xảy ra. Đối với những lí do nảy, sư dụng kết hợp tacrolimus vả ciolosporin không được khuyến oáo và việc theo dõi sát phải được thực hiện khi sử đụng tacrolimus cho những bệnh nhân mã có sử dụng ciolosporin trước đó (xem phần Liều dùng và phương phảp sử dụng và phẳn Lưu' y và thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Tacrolimus cho thấy tăng nông độ cùa phenytoin trong máu. Tacrolimus có thế lảm giảm độ thanh thải cùa các thuốc ngừạ thai có gốc steroid dẫn tới lảm tăng nồng độ hormone, cân phải thận trọng đặc biệt khi quyêt định chọn phương pháp ngừa thai. Cảo hiếu biết về tương tảo giữa tacrolimus vả statin thi oòn hạn chế. Dữ liệu lâm sảng gợi ý rầng dược động học của nhóm statin thì phần lớn không thay đồi khi sử dụng chung với tacrolimus. \ Dữ liệu trên động vật cho thấy rằng tacrolimus có thế có lảm giảm thanh thải vả lảm tăng thời gian bản hùy của penỹbarbital vả antipyrine. Các tương tảo khétc~dẫn tới cac hiêu ouả bất lơi trên lâm sảng Việc sử dụngỉĩ'hgâhơi tacrolimus với cảc loại thuốc khác mà được biết lá có ảnh hướng độc thận hay độcfhẳỉkĩfih có thế lảm tăng những tảo động nảy (ví dụ như aminoglycoside, chắt ức chế gyrase, vancomycin, cotrimoxazole, NSAID, ganciclovir hoặc aciclovir). Tăng độc thận được quan sảt thấy sau khi dùng amphotericin B vả ibuprofen ohung với tacrolimus. Vì điếu trị tacrolimus có thế lảm tăng kali mảu, hoặc lảm tăng mức kali mảu cao đã có trước đó; vì vậy phải trảnh ăn uống chẩt có nhiếu kali, hay cảc thuốc lợi tiếu giữ kali (ví dụ amiloridc, triamterene, hay spironolaotone) (xem phần Lưu ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng) Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hướng đến sự đáp ứng đối với chủng ngừa và việc chủng ngừa trong suốt thời gian điếu trị vởi tacrolimus có thế kẻm hiệu quả hơn. Nên trảnh sử đụng các văc xin sống giảm độc lực (xem phần Lưu ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Phụ nữ có thai và cho con bú Sử dụng Irong thai kỳ Dữ liệu trên người cho thắy rằng tạorolimus qua được hảng rảo nhau thai Những dữ liệu còn hạn chế từ những người nhận tạng ghép cho thấy không có bằng chứng oủa tăng nguy oơ các biến cố ngoại ý trên tiến trình vả kết quả thai kỳ khi được điếu trị với taorolimus so với cảc thuốc ức chế miễn dịch khác. Tuy nhiến, cảc trường hợp sảy thai tự phảt đã được báo cáo Cho tới hiện nay, vẫn chưa có các dữ liệu dịch tễ nảo khảc có liên quan. Điếu trị tacrolimus có thế được xem xét đùng ở những phụ nữ có thai khi 'không có điếu trị thay thế nảo khác ạn toản hơn và khi lợi ich nhiếu hơn khá nặng nguy cơ đối với bảo thai Trong trường hợp có tiếp xúc thuốc trong tứ cưng, khuyến cáo cân theo dõi trẻ mới sinh về cảc hỉến có ngoại ý có thể có cùa tacrolimus (nhất là tác động lên thận). Có nguy cơ sinh sớm (< 37 tuần) (tỉ lệ 66 trong 123 trường hợp, tương ứng 53 7%; tuy nhiến, oảc dữ liệu cho thấy răng nhiếu trẻ sơ sinh có cân nặng bình thường đối với tuối thai cùa chúng) cũng như đối với tăng kali mảu ở trẻ sơ 8 sinh (tỉ lệ là 8 trong 111 trẻ, tương ứng với 7.2%) tuy nhiên sau đó đã tự trờ về mức bình thường. Ở chuột và thỏ, tacrolimus đã gây độc tính phôi thai 6 những liếu biểu hiện độc tính ở thủ mẹ (xem phần dữ liệu an toản tiến lâm sảng). Dùng thuốc Irong thời kì cho con bú Cảo dữ liệu trên người cho thấy rằng tacrolimus được bải tiết qua sữa mẹ. Vì không thế loại trừ các tác dụng oó hại đối vởi trẻ sơ sinh người mẹ đang sử dụng thuốc Advagraf không nên cho con bú. Khả năng sinh sán Tác động tiêu cực oùa taorolimus trên khả năng sinh sản ở giống đực do lảm giảm số lượng và sự di chuyến của tinh trùng đã được quan sảt thấy ở chuột (xem phần các Dữ Liệu An Toản Tiến Lâm Sảng). Các Tác Động trên Khả Năng Lái Xe và Sử Dụng Máy Móc Tacrolimus có thể gây ra các rôi loạn về thị giác và thần kinh Cảo tác dụng nảy oó thể tăng hơn nếu sử dụng tacrolimus chung với rượu. Không Có nghiên oứu nảo vê tảo động của tacrolimus (Avagrat) trên khả năng lái xe và sử dụng mảy móc đã từng được thực hiện. Cảo tảc dụng ngoại ý Hồ sơ cảc tảo dụng ngoại ý liên quan với việc dùng cảo thuốc ức ohế miễn dịch thì thường khó thiết lập do bản chất cùa bệnh nên và việc dùng kèm nhiếu thuốc khác Những tảo dụng ngoại ý do thuốc thường được báo cảo nhất (xảy ra > 10% b_ suy 'thận, cảc tình trạng tăng đường huyêt, đái thảo đường, tăng kali mảu, nh huyêt áp và mât ngủ. lả run, rùng, tăng Tần suất của các tảo dụng ngoại ý được định nghĩa như Isau: rất thường gặp (ìl/ 10); thường gặp (ìl/IOO vả <1/10); ít gặp (2`1/1000 vả <1/100); hiêm gặp (2 1/10000 vả <1/_1000); rât hiêm gặp (<1/ 10000), không rõ tân suât (không thế ước tính từ những sô liệu có săn). Trong mỗi nhóm tân suất, các tác dụng ngoại ý được trình bảy theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dân. Các rối loạn về hệ tim mạch Thường gặp: bệnh động mạch vảnh thiếu mảu cục bộ, nhịp tim nhanh Ít gặp: suy tim, loạn nhịp thất và ngưng tim, loạn nhịp trên thất, bệnh lý cơ tim, ECG bất thường, phì đại thất, hồi hộp đảnh trống ngực, khảm thực thế nhịp tim và mạch có bất thường Hiếm gặp: trản dịch mảng ngoải tim Rất hiếm gặp: sỉêu âm tim oó bất thường Các rối loạn hệ thống mảu và bạch huyết Thường gặp: thiếu mảu, giảm tiếu cấu, giảm bạch cầu, phân tích tế bảo hồng cầu bất thường, bệnh bạoh cầu Ít gặp: bệnh lý về đông máu, giảm toản bộ cảc loại bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, phân tích máu chảy máu đông có bất thường Hiếm gặp: xuất huyết giảm tiếu cầu, giảm prothrombin Không rõ: bất sản nguyên hổng cầu, tiêu bạch cầu hạt, thiếu mảu tán huyết. Cảo rổi loạn hệ thần kinh Rẳt thường gặp: đạu đầu, run Thường gặp: rối loạn hệ thần kinh động kinh, rối loạn về nhận thức, bệnh thần kinh ngoại vi, chóng mặt, dị cảm và loạn cảm, giảm khả năng viết Ít gặp: bệnh lý ở nảo, xuất huyết hệ thằn kinh trung ương và tại biến mạch máu não, hôn mê, bất thường về iời nói và ngôn ngữ, liệt và liệt nhẹ, giảm trí nhớ Hiếm gặp: tăng trương lực cơ Rất hiếm gặp: nhược cơ Các rổi loạn ở mắt Thường gặp: rối loạn thị giảc, nhìn mớ, sợ ánh sảng Ít gặp: đục thùy tinh thể Hiếm gặp: mù Cảo rối loạn ở tai và ống tai Thường gặp: ù tai Ít gặp: giảm thính lực Hiêm gặp: \điêc dân truyên Rất hiếm gặpgồìếc Cảc1f' ệhô hẩp, lồng ngực và trung thất Thường gặp: bệnh như mô phồi, khó thớ, trản dịch mảng phếi, ho, viêm họng, phù nề vả viêm mủi Ít gặp: Suy hô hấp, bệnh đường hô hấp, hen Hiếm gặp: hội chứng suy hô hẳp cấp Các rổi Ioạn hệ tiêu hóa Rất thường gặp: tiếu chảy, buồn nôn Thường gặp: các triệu chứng cơ năng và thực thế dạ dảy ruột, nôn, đau bụng vả dạ dảy ruột, tình trạng viếm dạ dảy ruột, xuất huyết dạ dảy ruột, loét vả thủng dạ dảy ruột, báng bụng, viếm vả loét niêm mạc miệng, tảo bón, cảc triệu chứng cơ năng và thực thế cùa khó tiêu, đầy hơi, cảm giảc căng tức ở bụng, phân lòng Ỉt gặp: viêm tụy cấp vả mạn, viêm phúc mạc, amylase mảu tăng, liệt ruột, bệnh trảo ngược dạ dảy thục quản, chậm lảm trông dạ dảy Hiêm gặp: nang giả tụy, bản tăc ruột Các rôi loạn thận và tiêt niệu Rất thường gặp: suy thận Thường gặp: suy thận, suy thận cấp, bệnh thận nhiễm độc, hoại tử ống thận, bất thường tiết nỉệu, thiếu niệu, triệu chứn g bảng quang và nỉệu đạo Ít gặp: hội chứng tán huyết do ure mảu cao, vô niệu Rất hiếm gặp: bệnh cằu thận, xuất huyết bảng quang Cảo rối loạn về da và mô dưới da Thường gập: nối mẫn, ngứa, rụng tóc, mụn, tăng tiết mồ hôi Ít gặp: viếm da, nhạy cảm ảnh sáng Hỉếm gặp: hoại từ thượng bi do nhiễm độc (Hội chứng Lyeil) Rất hiếm gặp: hội chứng Stevens Johnson Các rối Ioạn cơ xương và mô liên kết Thường gặp: đau khởp, đau lưng, vọp bẻ, đau trong chi Ít gặp: bệnh ở khớp Các rối Ioạn về nội tiễt Hiếm gặp: chứng rậm lông Các rối Ioạn về chuyến hóa và dinh dưỡng Rất thường gặp: đái thảo đường, tinh trạng tăng đường huyết, tảng ka1i mảu Thường gặp: chản ăn, toan chuyến hóa, oảc bất thường về điện gỉải kh\ì ạ natri mảu, quá tải dịch, tảng acid uric mản, gíảm magne mảu, giảm kalima\ canxi mảu, gỉảm ngon miệng, tăng cholesterol mảu, tãng lipid mảu, tăngtrỉglycerìd máu, gỉảm phosphat mảu Ỉt gặp: mất nước, giảm đường huyết, giảm protein trong máu, tãng phosphat máu Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng Như đã được biết rõ đối với các thuốc ức chế miễn dịch mạnh khác, các bệnh nhân dùng taorolimus thường có tăng nguy cơ bị nhỉễm khuân (siêu vi khuân, vi khuân, nâm, sính vật đơn bảo). Tinh trạng nhiêm khuân có trước khi dùng thuôo có thế bị nặng hơn. Cả nhiêm khuân toản thân và tại chõ đên có thế xảy ta.Những trường hợp bệnh câu thận có liến quan virus BK, cũng như bệnh não chât trăng đa ô tiên trìên (PML), đã được báo cảo ở những bệnh nhân được điêu trị với thuôo ức chế miến dịch, kê oả Advagraf. Tổn thương, nhỉễm độc và các hiến chửng của thủ thuật Thuờng gặp: loạn chức năng tạng ghép chính Các sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đối cảc dạng bảo ohế của thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kẻo dải một cách không cẩn thận, không chủ đích hay không được gỉám sát, đã từng xảy ra. Một số trường hợp thải ghép do oác sai lẩm nảy đã từng được báo cảo (các dữ liệu hiện có không đủ để ước lượng tần suất). Tân sinh lânh tính, ác tỉnh và không phân định được Những bệnh nhân dùng tacrolimus thì tãng nguy cơ phảt trìển cảc tân sinh ác tính. Cảo tân sinh lảnh tính cũng như ác tính bao gồm bệnh tãng sinh lympho do EBV và bệnh ác tính ở da đă được bảo cảo với các trường hợp điều trị tacrolimus. Cảc rối loạn về mạch máu Rẩt thường gặp: tăng huyết áp Thưởng gặp: tác dụng huyết khối thuyên tắc và thiếu mảu cục bộ, bệnh giảm huyết ảp do mạch mảu, xuất huyết, bệnh mạch máu ngoại biên Ít gặp: thuyên tắc tĩnh mạch sâu ở chi, sốc, nhổi mảu Các rổi loạn toân thân và tình trạng nơi tiêm truyền Thường gặp: sốt, đau và khó chịu, tình trạng suy nhược, phù, rối loạn trong cảm nhận về thân nhiệt, alkaline phosphatase máu tăng, tăng cân Ít gặp: giảm cân, bệnh ểiống như củm, lactate dehydrogenase máu tăng, cảm giác căng thằng thần k nh, cảm 1hấy bất thường, suy đa cơ quan, cảm gỉác chẹn ở ngực, không thich ghi vởi nhiệt dộ thay đổi Hiếm gặp: té ngã, ìoét, tức ng c, giảm vận động, tăng mô mỡ Các rổi loạn hệ miễn didLỀ/ Các phản ứng dị ’_ vã _) phản vệ đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng tacrolimus (xem phần “Các ưu ý đặc biệt vả thận trọng khi sử dụng”). r Á: A A Cac ro: loạn ve gan mạt Rất thường gặp: xét nghiệm chửc năng gan bất thường Thường gặp: bệnh ống mật, tồn thương tế bảo gan và viêm gan, tắc mật vả vảng da Hiếm gặp: bệnh gan tắc tĩnh mạch, thuyên tắc động mạch gan Rất hiếm gặp: suy gan Các rối loạn hệ sinh sản và vũ Ít gặp: rối loạn kỉnh nguyệt và chảy máu tử cung Các rối loạn tâm thần Rất thường gặp: mất ngủ Thường gặp: lẫn lộn và rối loạn khả năng định huởng, trầm cảm, triệu chứng lo âu, hoang tưởng, bệnh tâm thần, giảm khí sắc, bệnh khi săc vả rôi loạn khí săc, ảc mộng Ít gặp: bệnh loạn thần Quá liều Kinh nghiệm về quá ìiều còn hạn chế. Nhiều trường hợp quá liều với tacrolimus do vô ý đặ được báo cáo; các triệu chứng bao gồm run đau đầu, buồn nôn vả nôn, nhiễm trùng, nổi mề 12 đay, ngủ gả và tăng nồng độ cùa urea nitrogen mảu, creatinine vả alaninc aminotransferase huyết thanh Không có thưốc đối kháng đặc hiệu cho tacrolimus. Nếu xảy ra quá liều, nên áp dụng cảc biện phảp hỗ trợ chung và điều trị triệu chứng. Do có trọng lượng phân tử lởn độ tan trong nước kém, vả mức gắn kết vảo hồng cầu và protein huyết tương cao, dự đoản rằng tacrolimus sẽ không thể thẳm phân. Ở vải trường hợp bệnh nhân có nông độ thuốc huyết tương rất cao, lọc mảu đã có hiệu quả lảm giảm nông độ độc tính Nếu nhiễm độc qua đường uông, rửa dạ dảy vả/hoặc dùng chất hấp thụ (như than hoạt tính) có thể giúp ỉch, nêu được xử trí sớm sau khi uống quá lỉều. ĐẶC TÍNH DƯỢC LÍ Tính chất dược l`ực học ' ~ _ Nhóm dược lý điêu trị: Ưc chê miên dịch, ức chế calcineurin, mã ATC: LO4ADO2 Cơ chế tác đông Ở mức độ phân tứ, những tác động cùa tacrolimus có vẻ có qua trung gian gắn vảo một protein nội bảo (FKBPIZ) nhờ đó tích tụ thuốc trong nội bảo. Phức hợp FKBPl2-tacrolímus găn kết chuyên biệt và cạnh tranh vảo calcineurin vả ức chế chắt nảy, dẫn đến ức chế cảc đường dẫn truyền tin hiện tế bảo T có phụ thuộc calcium, vì vậy ngăn chặn sự sao chép một bộ cytokin gen nhất định. Tacrolimus là một thuốc ức chế miễn dịch có hỉệu lực cao vả đã chứng tỏ hoạt tính trong cả cảc thử nghiệm in vitro và in vivo. Đặc biệt lả, tacrolimus ức chế hinh thảnh cảc tế bảo lympho độc tế bảo, nả chịu tyảch nhiệm chính cho sự thải ghép. Tacrolimus ức chế sự hoạt hóa tế bảo T vả ức oheẵtăỹg sinh tế bảo C B có phụ thuộc tế bảo T giúp đỡ (T-hclpcr—ccll dcpendent B— cell prolifa ung như sự hình thảnh cảc lymphokine [như interlcukin-2, -3, và y- -imerferon)v E\hi’êu hiện thụ thể interlcukin- 2 Cảo kết quả từ những thủ nghiêm lâm sản;: đươc thưc hiên với tacrolimus Advagraf naảv uống môt lần Ghép zan Hiệu quả và tính an toản của Advagraf vả Prograf, cả hai đến có kểt hợp với corticosteroid, đã được so sảnh trong 471 người nhận gan ghép mới (de novo). Tần suất sinh thỉết xảo định có thải ghép cấp tính trong vòng 24 tuần sau ghép là 32. 6% trong nhóm Advagraf (N— 237) và 29. 3% trong nhóm Prograf (N= 234) Sự khảo biệt đìều trị (Advagraf — Prọgraf) iả 3 3% (khoảng tin cậy 95% [- -5. 7%, 12 3%]). Tỉ lệ số bệnh nhân còn sông ở thời điếm 12 thảng lả 89. 2% đối vởi Advagraf và 90. 8% đối với Prograf; có 25 bệnh nhân trong nhóm Advagraf tử vong (]4 nữ , ] ] nam) vả có 24 bệnh nhân tử vong trong nhóm Prograf(S nữ, 19 nam). Tạng ghép còn sống sau 12 thảng lả 85.3% đổi với Advagraf và 85.6% đối với Prografi Ghẻn thân Hiệu quả và tính an toản của Advagraf vả Prograf, cả hai đều có kết hợp với mycophenolatc mofetil (MMF) vả corticosteroid, đã được so sảnh trên 667 bệnh nhân ghép thận mới (de novo). Tần suất thải ghép cẩp tính có xảo định bằng sinh thiết trong vòng 24 tuần sau ghép là 18.6% trong nhóm Advagraf (N=331) vả 14.9% trong nhớm Prograf (N=336). Sự khác biệt điều trị (Advagraf - Prograí) là 3.8% (khoảng tin cậy 95% [-2.1%, 9.6%]). Tần suất bệnh nhân còn sống ở thời điềm 12 tháng là 96.9% đối với Advagraf và 97.5% đối với Prograf; có 10 bệnh nhân trong nhóm Advagraf tử vong (3 nữ, 7 nam) và có 8 bệnh nhân từ vong trong nhóm Prograf (3 nữ, 5 nam). Mô ghép còn sống ở thời điểm 12 thảng là 91.5% đối với Advagraf vả 92.8% đối với Prograf. 13 Hiệu quả vả tinh an toản cùa Prograf, ciclosporin vả Advagraf, tất cả đến có kết hợp vởi dẫn xuất khảng thế basỉliximab, MMF vả corticosteroid, được so sánh trong 638 người được ghép thận mới (de novo). Tỉ lệ điếu trị không hiệu quả ở 12 thảng (được định nghĩa là tử vong, mất tạng ghép, thải ghép cấp tính được xác định bằng sinh thiết hay mắt theo dõi ) là 14. 0% trong nhóm Advagraf (N=214), 15.1% trong nhóm Prograf (N=212) và 17% trong nhóm ciclosporin (N=212). Sư khảc hiệt điếu trị lả -3. 0% (Advagraf ciclosporin) (khoảng tin cặy 95 2% [-9 9%, 4 0%]) đối với Advagraf so với ciclosporin vả 1 .9% (Prograf ciclosporin) (khoảng tin cậy 95 2% [- 8 9%, 5. 2%]) đối với Prograf so với ciclosporin Tỉ lệ bệnh nhân còn sông ở thời đìềm 12 thảng là 98. 6% đối với Advagraf, 95 7% đối với Prograf và 97. 6% đối với ciclosporin; trong nhánh Advagraf có 3 bệnh nhân tử vong (tất cả đến lả nam), trong nhánh Prograf có 10 bệnh nhân tử vong (3 nữ, 7 nam) và trong nhảnh ciclosporin có 6 bệnh nhân tử vong (3 nữ, 3 nam) Tỉ lệ tạng ghép còn sông ở thời điếm 12 tháng là 96 7% đối với Advagraf, 92. 9% đối với Prograf vả 95. 7% đối với ciclisporin. Hìêu quả lâm sảng và tinh an toản cùa viên nang Prograf dùng ngảv hai lần trên những người đươc ehép_ tang lần đầu Trong những nghiên cứu tiến cứu Prograf đường uống được khảo sát như là thuốc ức chế miến dịch chính trong xắp xỉ 175 bệnh nhân được ghép phổi, 475 bệnh nhân ghép tụy và 630 bệnh nhân được ghép ruột. Nhin chung, dữ liệu về tính an toản cùa thuốc Prograf uống trong những nghiên cứu đã được xuất bản nảy cho thấy kết quả tương tự như những kết quả đã dược bảo cáo ở những nghiên cứu lởn với Prograf được sử dụng như điếu trị chủ yếu ở ghép gan, thận và tim. Cảo kết quả hiệu quả cùa những nghiên cứu lớn nhất trong mỗi chỉ định được tớm tắt ở dưới đây. Ghép phổi 1_ Phân tích giữa kỳ của một nghiên hứu đa trung tâm gần đây sử dụng Prograf uống đã thảo luận 110 bệnh nhân đã được phân ibố ngẫu nhỉên với tỉ lệ 1: 1 dùng hoặc tacrolimus hoặc ciclosporin. Tacrolimus được, hắt đẩu bằng truyền tĩnh mạch liên tục vởi liều 0,01 tới 0,03 mg/kg/ngảy vả tacrolimus c dùng với liểu 0,05 tới 0,3 mg/kg/ngảy Tỉ lệ thắp hon cùa những giai đoạn thảin đối với những bệnh nhân điếu trị vởi tacrolimus so với ciclosporin (11,5% so với 22,6%) vả tần suất thấp hơn về thải ghép mạn tính hội chứng viêm phế quản tắc nghẽn (2,86% so với 8,57%), được báo cảo trong năm đầu tiên sau khi ghép. Tỉ lệ bệnh nhân còn sống ở thời điểm một năm lả 80,8% ở nhóm tacrolimus vả 83% trong nhóm ciclosporin. Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác bao gồm 66 bệnh nhân diếu trị với tacrolimus so với 67 bệnh nhân sử dụng ciclosporin. Tacrolimus được bắt dẩu bằng truyền tĩnh mạch liên tục vởi liếu 0,025 mg/kg/ngây vả tacrolimus uống được sử dụng với một 1iếu 0, 15 mg/kg/ngây với những lần điếu chỉnh liếu tiếp theo để đạt mục tiêu nông độ đảy 10 tới 20 11ng Tỷ lệ bệnh nhân còn sống ở thời đỉếm ] năm lả 83% ở nhóm tacrolimus và 71% ở nhóm ciclosporin, tỉ lệ còn sống ở thời điếm 2 năm lả lần lượt lả 76% và 66% Các đợt thải ghép câp đối với mỗi 100 ngảy điếu trị bệnh nhân (patient-days) it hơn về số lượng trong nhóm tacrolimus (0,85 đợt) so với nhóm ciclosporin (1,09 đợt). Viêm phế quản tắc nghẽn (obliterative bronchiolitis) tãng trong 21,7% sô bệnh nhân trong nhóm tacrolimus so với 38% bệnh nhân trong nhóm ciclosporin (p — 0 025) Nhiều bệnh nhân được điếu trị với ciclosporin (n= 13) phải chuyến qua tacrolimus hớn so với số bệnh nhân được điếu trị tacrolimus phải chuyền qua ciclosporin (n=2) (p — 0. 02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580). Trong một nghỉên cứu bổ sung ở hai trung tâm, 26 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vậo nhóm tacrolimus so với 24 bệnh nhân vảo nhóm ciclosporin. Tacrolimus được bắt đầu truyện tĩnh mạch iiến tục với liếu 0,05 rnglkg/ngảy vả tacrolimus uông được sử dụng với liếu 0,1 đến 0.3 mg/kglngảy với nhưng lần điều chỉnh liều tiếp theo để đạt mục tiêu nông độ đáy từ 12 tới 15 ng/ml. Tỉ lệ bệnh nhân còn sống ở thời điếm một năm là 73,1% trong nhóm tacrolimus so 14 với 79,2% trong nhóm ciclosporin. Tỉ lệ không bị thải ghép cấp thì cao hơn trong nhóm tacrolimus ở thời điếm 6 thảng (57, 7% so với 45,8%) vả tại một năm sau ghép phổi (50% so vởi 33,3%) Ba nghiên cứu đã cho thẳy tỉ lệ sống còn tương tự nhau. Tỉ lệ thải ghép cấp thì có số lưọng thấp hơn khi điếu trị với tacrolimus trong cả ba nghiến cứu vả có một nghỉên cửu đã báo cảo có một tỉ lệ thẳp hơn đáng kế cùa hội chứng viêm phế quản tắc nghẽn khi điếu trị với tacrolimus. Ghép tụy Một nghiên cửu đa trung tâm sử dụng thuốc uống Prograf đã tuyến chọn 205 bệnh nhân trải qua ghép đồng thời tụy-thận được phân bố ngẫu nhiến vảo nhóm tacrolimus (n=103) hoặc ciclosporin (n=102). Liều uống ban đầu theo đề cương quy định cho tacrolimus là 0,2 mg/kg/ngảy vởi những điếu chỉnh liền sau đó đề đạt liếu đảy mục tiêu là 8 tới 15 ng/m] vảo ngảy 5 và 5 tới 10 ng/mi sau thảng 6 Tỉ lệ tụy còn sống ở năm đầu tiến cao hon đáng kể ở nhóm tacrolimus: 91, 3% so vởì 74,5% ở nhóm ciclosporin (p < 0. 0005), trong khi đó tỉ lệ thận còn sống thì tương tư ở cả hại nhóm Có tồng sô 34 bệnh nhân được chuyến điếu trị từ ciclosporin sang tacrolimus, trong khi chỉ có 6 bệnh nhân ở nhóm tacrolimus phải chuyến qua điều trị kia (ciclosporin). Ghép mộ! Những kinh nghiệm lâm sảng đă được xuất bản từ nghiên cứu đơn trung tâm về sử dụng Prograf đường uông lả điếu trị chính sau ghép ruột cho thấy rằng tỉ lệ sông còn của 155 bệnh nhân (65 chi ghép ruột, 75 ghép gan và ruột, và 25 ghép nhiều tạng) điềuO trị vởi tacrolimus vả prcdnisone là 75% ở năm đầu tíên, 54% ở 5 năm và 42% ở 10 năm. hửng nặrn đằu liếư uông ban đầu của tacrolimus lả 0,3 mg/kg/ngảy. Các kết quả đã cải`tc')ỉl nlitụczvói kinh nghiệm tăng dần qua thời gian 11 năm. Nhiều tiến bộ mởi, như kĩ thuậtđ đpháii iển sởm đối vởi nhiễm virus Epstcin- -Barr (EBV) vả CMV, tăng tùy xương, sư \i\ụng kèm thuốc daclizumab đối vận intcr1eukin—2, liều tacrolimus khới đầu thấp hơn với nồng độ đảy mục tiêu là 10 tới 15 ng/ml, và gần đây nhất lả chiếu xạ tạng ghép đã được xem xét để góp phần vảo cải thiện nhũng kết quả trong chỉ định nảy theo thời gìạn. Những đặc tính Dược động học Sư hấg thu Ở người tacrolimus đã cho thấy có thế được hấp thu qua ống tiêu hóa dạ dảy ruột. Tacrolimus đưa vảo thường được hấp thu nhanh chóng Advagraf là dạng bảo chế phóng thich kéo dải cùa tacrolimus cho kết quả mở rộng thếm dữ liệu hấp thu bằng đường u6ng với thời gian trung binh để đạt nồng độ tối đa trong mảu (Cmax) xâp xỉ khoảng 2 giờ (tmax). Sự hấp thu thay đối và sinh khả dụng đường uống trung binh của tacrolimus (được khảo sát ở dạng bảo chế Prograf) trong ngưỡng 20- 25% (ngưỡng từng cá nhân người trường thảnh từ 6%—43%). Sinh khả dụng đường uông của Advagraf giảm khi uống sau bữa ăn. Cả tỉ lệ vả mức độ cùa sư hắp thu cùa Advagraf đến giảm khi sử dụng chung với thức ăn. Mật tiết ra không tác động đến sự hẳp thu cùa tacrolimus và vì vậy điếu trị với Advagraf có thể bắt đầu bằng đường uông Một mối tương quan đảng kế tổn tại giữa AUC và nồng độ đảy trong mảu toản phần ờ giai đoạn ốn định đối với Advagraf. Vì vậy theo dõi nồng độ đảy trong mảu toản phần có thẻ cho ước lượng tốt cùa nồng độ thuốc toản thân. Phân bô Ở người, sự phân bố của tacrolimus sau tiếm truyền tĩnh mạch có thế được mô tả bằng hai pha. Trong vòn g tuần hoản toản thân, tacrolimus gắn kết chặt vảo hồng cầu do vậy có tỉ lệ phân bố xấp xỉ 20:] cùa nổng độ thuốc trong mảu toản phần/huyết tương. Trong huyết tương, 15 tacrolimus gắn kết cao (> 98.8%) với cảc protein huyết tương, chủ yểu lả albumín vả ơ.—l-acỉd glycoprotein. Tacrolimus được phân bổ rộng khắp trong cơ thế. Thể tích phân bố trong giai đoạn on định dựa trên nồng độ huyết tương xâp xi 1300 1 (ở người khỏe mạnh). Cảc dữ liệu tương ứng dựa trên mảu toản phần trung bình lả 47,61. Chưvển hòa ` Tacrolimus được chuyến hóa nhiêu ở gan, chủ yếu bời cytochrome P450-3A4. Tacrolimus còn được chuyến hóa đảng kể ở trong thảnh ruột. Có nhiều chất chuyến hóa đã được xảc định. Chỉ có một trong số các chất nảy cho thấy có hoạt tính ức chế miễn dịch in vitro tương tự tacrolimus. Những chất chuyến hỏa khảc chỉ có hoạt tính ức chế miễn dịch yếu hoặc không có. Trong hệ thống tuần hoản chỉ có một trong số các chẳt chuyến hóa bất hoạt hiện diện ở các nồng độ thẩp. Vì vậy, cảc chất chuyến hóa không góp phần vảo hoạt tỉnh dược lí cùa tacrolimus. Thải trù \ Tacrolimus là một ohẳt có độ thanh thải kém. Ở người khỏe mạnh, độ thanh thải toản thân trung binh được ướn tinh từ cảc nồng độ trong mảu toản phần lả 2, 25 l/giờ. Ố bệnh nhân trướng thảnh ghép gaix thận hay tim, thì có giá trị thanh thải lần lượt được quan sát lần lượt lả 4,1 l/giờ, 6, 7 llgiờ vả 3\9lz’giờ. Cảo yếu tố như nồng độ haematocrit hay protein thấp, kết quả là lảm tăng tỉ lệ tacrolir'nus không găn kết, hay tãng chuyến hóa khờì phảt bởi corticosteroid, được xem lả chịu trảch n iệm cho tỉ lệ thanh thải cao hơn của thuốc được thẳy sau ghẻp tạng. Thời gian bản hủ của tacrolimus kéo dải vả thay đồi Ở người khỏe mạnh, thời gian bán hùy t…ng binh trong U,ủẻi phần xấp xỉ 43 giờ Sau khi đùng W tĩnh mạch vả đường uống tacrolimus có đánh dấu đồng vị 14C, đa số hoạt tinh phóng xạ được thải trừ ương phân Khoảng 2% hoạt tính phóng xạ thải trừ trong nước tiếu ít hơn 1% tacrolimus` 0 dạng không đổi được phảt hiện trong nước tiếu vả phân, cho thấy rằng tacrolimus được chuyến hóa hầu như hoản toản trước khi thải trừ: mật là đường thải trừ chính. Dữ Liệu An Toản Tiền Lâm Sảng Thận vả tụy là những cơ quan chinh bị tác động trong cảc nghiên cứu độc tinh được thưc hiện trên chuột và khi đầu chó Ở chuột, tacrolimus gây tảo động độc tính trên hệ thần kinh và mắt. Tảc động độc tính trên tim có thể hồi phục được quan sát thấy ở thò sau khi sử dụng tacrolimus đường tĩnh mạch. Độc tính phôi thai được thắy ở chuột vả thở và được giới hạn đến cảc liều vì có thể gây độc tinh đáng kể trên động vật mang thai. Ở chuột, chức nảng sinh sản ở chuột cải gồm cả khả năng sình đẻ bị rối loạn tại liều độc và con sinh ra bị giảm cân, ảnh hưởng tởi khả năng phảt triến vả lớn lên. Tác dụng có hại cùa tacrolimus trên khả năng sinh sản cùa chuột đực được thế hiện qua giảm số lượng vả khả năng di chuyền của tinh trùng. NHỮNG ĐẶC TÍNH RIÊNG CỦA THUỐC Danh Sảch Thảnh Phần Tả Dược Viên nang chứa Hypromellose Ethylccllulose Lactose monohydrate Magnesium stearate. Vỏ viên nang Titanium dioxide (B 171) Yellow iron oxide (E 172) Red iron oxide (E 172) Sodium 1aurilsulfate Gelatin. Mưc in trên thuốc (Opacode S-1-15083) Shellac Lecithin (soya) Simeticone Red iron oxide (E 172) Hydroxypropylcellulose. Tính Tương Kị Tacrolimus tương kị với PVC (polyvinylchloride). Óng, xi lanh và cảc dụng cụ khảo dùng để chuẩn bị huyền dịch của viên nang Advagraf không được chứa PVC. Thời Hgn Sử Dụng ' 3 nãm kê từ ngảy sản xuât. 1 nãm sau khi mở bao nhôm. Thận trọng đặc biệt cho bảo quãn Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C. Trảnh ảm. Để xa tẩm lay trẻ em / Bản chất và chất chửa bên trong bao bì Vi nhôm PVC/PVDC trong suốt được gói trong một bao nh ' ất hút ẩm, chứa 10 viên nang trong một vỉ. Quy cảch đóng gói: Hộp chứa 5 vỉ, mỗi vỉ chứa 10 viên nang cứn phóng thích kéo dải. Hưởng Dẫn Sử`Dụng, Xử trí và Hủy thuốc Không có yêu câu đặc biệt. fj)" Thuốc nảy chỉ dùng theo sự kê đơn của thẩy thuốc. Không dùng thuốc vượt quá hạn dùng ghi trên bao bì đóng gói Đọc kỹ hướng dẫn sủ dụng lrước khi dùng. Nếu cân thêm thông tin, xin hỏi ý kiểu băc sĩ. Sản xuất bởi: Astellas Ireland Co., Ltd, Killorglin, Co. Kerry, Ai- len ~ợc PHÓ cục TRUỞNG Jiỷagẫn "Vãn %Iiwnẩ

+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận