_,
BỘ Y '1 E
CƯ` ’)!ẢY 1 Ý “-ƯỢC
E'À Ề'uL ỈJ CĨẸT DẠI DIỆN
'I'Ậl
Lãn đauữAoJ'ziọ’ís T~" "Ẩ NỘl
51.527 Sĩól.Lĩ (› sa a
(6… 01 unmsonuqsxõuz o) aq,rwnaza)
s……,s…m .wa
Ữii THUỐC BÁN THEO ĐơN
Vỉễomư
(ezetimibe 10 mg/simvastatin 10 mg)
30 Tablets
\
H
o
:'
1
o
17
fun 0 uo… 01
@… oi unmsmuwõw o: anunaz»
.wa
ệ MSD
0 3
RIN 10 mgl1O mg Ễ gỆ
(ezetimìbe 10 mg/simvastatin 10 mg) ễ
30 Tablets
_ JII=
Mòi viên nén chứa 10 mg ezetimibe, Each tablet oontains ezetimibe 10 mg and simvastatin 10 mg.
10 mg simvastatin. For Dosage and Administration, Contraindications,
Hộp 3 V; X 10 viên nân. PrecauhonsNVamings, see accompanying circuiar.
cm ƯỊHh, Liêu iượng vá Cách dùng, St°fe be'°w ²°°° iBB°F>I
Chóng chi định, Thận trọng vè các _ Keep medlcines out of reach of children =`
thông tin kỈhac: ›un xem tờ huớng dản M anui'actured by/Sản xuát bởi:
su dung 6 nh kèm- MSD Internatlonal GmbH (Singapore Btanch) _
Bảo quán dưới 30'C (BG'F). 21 Tuas South Avenue 6, 637766 Singapore -
~ Packed byIĐóng gói bởi:
Ắn tỀ'Eẵy tảfm. d rước kh“ d' PT. Merck Sharp Dohme Pharma Tbe
— kỹ Ể sư ụth ' ung Ji Raya Pandaan Km 48 Pandaan, Pasuruan, __
NSX. HD, sóió SK“ xem "MFG.". Jawa Timur, Indonesia ẵ co`
"EXP". "LOT” trẻn bao bi. DNNK: Còng ty có phẩn Dược llêu TW 2 Z %, Ề
SĐWREsz xx-xxxx—xx 24 Nguyễn Thị Nghia, Quận 1, Tp Hồ cm Mlnh ã ế %
10 mg/10 mg 10 mg/1D mg
VổRIN… Vổnm.
m……wm1 mem…mmư
10 mgl1ll mg 10 mgl10 mg
0… 01130
10 mg/1O mg 10 mg/1U mg
v®onm. vỄmm.
@en’mMsnmơn/ MilMsimsasffli)
10 mg/10 mg 10 mg/1O mg
0… 0…
10 mg/1IJ mg 10 mg/1O mg
ộm
J
4I
iỆ )
2 LOT NO.
Vâbnm. Vfễbnm.
IMWsInWMI anNmmml
10 mg/1O mg 10 mg/1O mg
0m Ou-
mmơnl
10 mg/1O mg 10mg/10mg
o… Ộmo
VỂbnm. vfflmw.
(ezaũrntMsmmW" ' '] mm ' s… ']
10 mg/10mg 1ũmg/10mg
ộmn 0nn
VổRIN… vỉầbnm.
ÍGIEỦÌHÍMMỦIÌ le'JBữ'IIWBMIIJ
10 mg/10mg 10 mg|10mg
Ộnsu Ono
N… N…
mmmmwm l…mmmư
10 mg/1O mg 10 mg/10 mg
ệm
(
111
1 Lm NO
10 mg/10 mg 10 mg/10 mg
Oruso
VâĐRIN… VổRIN…
|ezetimM/nmữtffl/ m…sz
10 mg/1D mg 10 mg/10 mg
0… o…
o…
N… “ '
|ezemWaimasũM Iezeũinlùeửmcsữơnl
10mg/10mg 10mg/1Dmg
ộm
0… o… 0…
EXP DẢTE EXP DATE EXP DATE
[ 1 I _.I JK I
LỆ xxxxxxxxxx E xxxxxxxxxx E xxxxxxxxxx
ul- C
DẠI DIỆN
'I'ẠI
T.l’ HÀ NỌI
0653A-VNM-2015-010576
S-WPC-MKOGS3A-T—07Zffl4
(EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 10 MG)
VYTORIN® 10 mg…) mg
(EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 20 MG)
VYTORIN® 10 mg/4O mg
(EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 40 MG)
Thuốc bán theo đơn.
Để xa tầm tay trẻ em.
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Nếu cẩn thêm thông tin xin hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ.
Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
- ,…/.
NHỎM TRỊ LIỆU
VYTORIN (ezetimibelsimvastatin) lả một thuốc giảm lỉpid máu có tác dụng ức chế chọn lọc sự
hấp thu cholesterol vả các sterol thực vật liên quan tại ruột và ức chế sự tông hợp cholesterol nội
sỉnh.
THÀNH PHÀN
Hoạt chẩt
VYTORIN được cung cắp dưới dạng viên nén dùng đường uống chứa 10 mg ezetimibe, và
10 mg simvastatin (VYTORIN 10/10), 20 mg simvastatin (VYTORIN 10/20), 40 mg
simvastatin (VYTORIN 10/40).
Tá dược
Mỗi viên chứa các tá dược sau: butylated hydroxyanisole, acid citric monohydrate, sodium
croscarmeilose, hydroxypropyl methylcellulose, lactose monohydrate, magnesỉum stearate,
microcrystalline cellulose, vả propyl gallate.
CHỈ ĐỊNH
T ăng cholesterol máu nguyên phát
VYTORIN được chỉ định nhu điếu trị bổ sung cùng chế độ ãn kiêng để giảm hỉện tượng tăng
cholesterol toản phân (C-toản phân), cholesterol lipoprotein tỷ trọng thâp (LDL-C),
apolipoprotein B (App B), triglyceride (TG), vả cholesteroi lipoprotein tỉ trọng không cao
(không-HDL-C), và đẻ tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL—C) ở bệnh nhân có tăng
cholesterol máu nguyện phảt (dị hợp tử có tính chẩt gia đình và không có tính chât gia đình)
hoặc tăng lipid mảu hôn hợp.
Tăng cholesterol máu đồng họp tử gia đình (HoFH)
VYTORIN được chỉ định để giảm sự tăng cao cùa cholesterol toản phần và LDL-Ọ trên bệnh
nhân người lớn có HoFH. VYTORIN nên sử dụng bô trợ cho các phương phảp điếu trị giảm
ÊnAỈP A
lỉpid máu khác (như lọc bò LDL) ở những bệnh nhân nảy hoặc nếu những điều trị nảy không có
săn.
LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Chỉ dùng VYTORIN cho người lởn, không dùng cho trẻ em.
Bệnh nhân cần có chế độ ăn kiêng cholesterol trưởc khi bắt đầu dùng VYTORIN và nên tiếp tục
ăn kiêng trong thời gian diều trị với VYTORIN. Liều dùng nên cụ thể hóa cho từng bệnh nhân
dựa trên nồng độ LDL-C ban đầu, mục đích điếu trị vả đáp ứng của bệnh nhân. Nến uống
VYTORIN một iần duy nhất vảo buối tối, cùng hoặc không cùng thức ăn.
Khuyến cáo bắt đầu điều trị với lỉều thấp nhất mả thuốc có tác dụng Liếu VYTORIN mở rộng
từ 10/10 mglngảy đến 10/80 mglngảy, uống một lần duy nhẩt vảo buối tối. Có thể điều chinh
iiếu theo nhu câu và đáp ứng cùa từng người, nếu cần thỉết. Khi cần điếu chỉnh liếu lượn, cần
tuân thủ khoảng cách ít nhất 4 tuần, tăng tối đa là 10l80 mg/ngảy và uống một lần duy nhat vảo
buốí tối. VYTORIN liều 10l80 mg chỉ khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao
biến chứng tim mạch, những người không đạt được mục tiêu điếu trị với liếu thấp hơn và khi lợi
ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem THẶN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân). Phải theo dõi
cảc phản ứng có hại cùa thuốc, đặc biệt các phản ứng có hại đối với hệ cơ.
Liều dùng ở bệnh nhân tăng cholesterol máu đổng họp tử gỉa đình
Liều đề nghị cho những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử ia đình là VY ` N
10/40 mg/ngảy hoặc 10/80 mg/ngảy vảo buổi tối. Chi khuyến cáo dùng lieu 10/80 mg khi lợi ích
mong đợi vượt trội nguy cơ (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẶN TRỌNG, Bệnh lý cơ vânfTiêu cơ
vân). VYTORIN nên sử dụng bổ trợ cho các phương phảp điểu trị giảm lìpid máu khảo (như iọc
bó LDL) ở những bệnh nhân nảy hoặc nếu những đỉếu trị nảy không có sẳn.
Ở những bệnh nhân dùng lomitapidc đồng thời với VYTORIN, liều VYTORIN không được
vượt quá 10l40 mg/ngây (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơlTiêu cơ vân và TƯONG TÁC).
Bệnh nhân suy thận
Không cần chinh Iiều ở những bệnh nhân suy thận mửc độ vừa phải. Nếu cần phải dùng thuốc
cho những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin S 30 mL/phút), nên theo dõi chặt
chẽ nếu dùng lỉếu cao hơn 10/10 mglngảy (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC, [Nhóm bệnh nhăn đặc
biệt]).
Nghiên cửu Bảo Vệ Thận vả Tim (The Study of Heart and Renal Protection - SHARP) là một
nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả dược, chia nhóm ngẫu nhiên tiến hânh trên 9438
bệnh nhân bị suy thận mạn, một phần ba số bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo vâo khời điểm
nghiên cứu. Trong năm thứ nhất, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo ti lệ 4:4zl, lần lượt sử
dụng VYTORIN 10/20, giả dược, hoặc simvastatin 20 mg mỗi ngảy. Nhánh sử dụng simvastatin
theo dõi trong 1 năm là nhằm so sảnh VYTORIN với simvastatin đơn độc về độ an toản và hiệu
quả trên lipid. Vâo thời điểm 1 năm sau, nhánh sỉmvastatin được tái phân bố ngẫu nhiên theo tỉ
lệ 1:1 vảo nhóm sử dụng VYTORIN IOIZO hoặc giả dược. Tổng cộng 4650 bệnh nhân được chia
vảo nhóm sử dụng VYTORIN 10l20 và 4620 vảo nhóm giả dược, thời gian theo dõi trung vị 1ả
4,9 năm. Nhóm bệnh nhân không chạy thận nhân tạo, eGFR trung bình là 26,5 mllphủt! 1,73 m².
Không có tiêu chuân Iipid đầu vảo. Mức LDL-C trung bình lúc khởi điềm lả 108 mg/dL. Sau 1
năm đảnh giả, LDL-C gỉảm 26% so với giả dược ở nhóm sử dụng simvastatin 20 mg đơn trị liệu,
và 38% ở nhóm VYTORIN 10/20. Vảo thời điếm giữa giai đoạn nghiên cứu (2,5 năm) mức
giảm LDL-C trung bình so với giả dược ở nhảnh VYTORIN lả 32%. Tất cả cảc thông số lipid đo
được bao gốm cả những bệnh nhản không còn sử dụng thuốc nghiến cứu.
Phân tích tiêu chí gộp kết cuộc chính (Biến cố mạch máu quan trọng MVE, bao gồm nhồi máu
cơ tìm không tử vong hoặc tử vong do tim mạch, đột quỵ, hoặc thủ thuật tải thông mạch mảu bẩt
kỳ) cho thấy VYTORIN lảm giảm có ý nghĩa nguy cơ bỉển cố mạch máu quan trỌng (749 ca
\“n \\
/l :.`/
iwA
biến cố trong nhóm giả dược so với 639 trong nhóm VYTORIN) vởi nguy cơ tương đối giảm
16% (p=0,00 ] ).
Sử dụng cho bệnh nhân cao !uổi
Không cần điếu chinh liếu ở bệnh nhân cao tuồi. (Xem DƯỢC ĐỌNG HỌC. [Nhóm bệnh nhân
đặc biệt]).
Suy gan
Không cần điếu chinh liếu ở những bệnh nhân suy gan nhẹ_(điểm Child-PughS hoặc 6). Không
nên dùng VYTORIN cho những bệnh nhân suy gan vừa (điêm ChiỊd-Pugh 7 đên 9) hoặc suy gan
nặng (điếm Child-Pugh >9). (Xem THẬN TRỌNG, vả DƯỢC ĐỌNG HỌC. [Nhóm bệnh nhân
đặc biệt]).
Kể! họp với các thuốc khác:
Nên dùng VYTORIN trước z 2 giờ hoặc sau a 4 giờ sau khi dùng thuốc hắp thụ axit mật.
Sử dụng kết hợp VYTORIN ở những bệnh nhân đang dùng vcrapamil hoặc diltỉaze
VYTORIN 'không được quả 10/10 mg/ngảy (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tíêu cơ ván vả
TƯỢNG TAC).
Ở những bệnh nhân dùng amiodarone hoặc amlodỉpine đồng thời vởi VYTORIN, liều
VYTORIN khộng được vượt quá I0/20 mg/ngảy (Xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơlTiếu cơ vân
và TƯONG TAC).
Chưa nghiên cứu tính an toản vả hiệu quả sử dụng kết hợp VYTORIN vởì các fibrate. Do đó
tránh dùng VYTORIN kểt hợp với cảc fibrate (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh
lý cơ/Tiẻu cơ vân và TƯONG TAC THUỐC).
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
0 Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nảo của thuốc.
o Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương kéo dải không rõ nguyên
nhân.
0 Thai kỳ và cho con bú (xem THAI KÝ vả CHO CON BÚ).
0 Dùng kết hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazoie, ketoconazoie,
posaconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin,
ciarithromycin, telithromycin, nefazodone, và các thuốc có chứa cobicistat) (xem THẬN
TRỌNG, Bệnh lý cơ vân/Tiêu cơ vân vả TƯỢNG TÁC THUỐC).
o Dùng kểt hợp với gemiibrozil, cyclợsporỉne, hoặc danazol (Xem THẬN TRỌNG, Bệnh
lý cơ vân/Tiêu cơ vân và TƯỢNG TAC THUỐC).
o Bệnh cơ thứ phảt do dùng cảc thuốc hạ Iipid khác.
THẬN TRỌNG
Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân
Cũng như cảc thuốc ức chế men khứ HMG-CoA khác, simvastatin đôi khi gây bệnh lý cơ biếu
hiện bới đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ vởi creatine kinasc (CK) vượt quá 10 lần giới hạn trên cùa
mức bình thường. Đôi khi bệnh lý cơ thể hiện dưới dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận
cấp thứ phát do myoglobỉn niệu, vả hiếm khi gây tử vong. Nguy cơ bệnh lý cơ tăng lên khi tăng
nông độ chất ức chế men khứ HMG- CoA trong huyết tương. Các yếu tổ tiên đoản bệnh iỷ cơ
bao gồm người cao tuổi (> 65 tuổi), nữ gỉới, thiểu năng tuyên giáp không được kiếm soát và suy
thận.
Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG— CoA khác, nguy co bệnh lý cơltiêu cơ vân liên
quan đển liễu simvastatin. Trong một dữ lỉệu nghiên cứu lâm sảng trên 41.413 bệnh nhân đã
được điếu trị với simvastatin, 24. 747 (khoảng 60%) bệnh nhân tham gia nghiên cứu với thời gian
3
: Ỉể' \'11\
', Y
» .« k -
theo dõi trung bình ít nhất 4 năm, tỷ lệ bệnh 1ý cơ khoảng 0,03%, 0,08% và 0,61% tương ứng
với liếu 20, 40 và 80 mg/ngảy. Trong những nghiên cứu nây, bệnh nhân đã được theo dõi chặt
chẽ để loại bỏ một vải tương tảo thuốc.
Trong 1 thử nghiệm lâm sảng ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim đã điếu trị với
simvastatin 80 mg/ngảy (thời gỉan theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 1,0% so
với 0,02% ở những bệnh nhân dùng Iiều zo mglngảy. Khoảng Vz trường hợp bệnh lý cơ xuất hiện
ở năm điếu trị đầu tiên. Tỷ lệ bệnh lý cơ ớ mỗi năm tiếp theo khoảng 0,1%.
Nguyên nhân bệnh lý cơ cao hơn ở những bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg so với cảc trị liệu
cơ bản statin khác với hiệu quả giảm LDL-C tương tự. Do đó, chi dùng VYTORIN 10/80 mg
cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mã không đạt được mục tiêu điếu trị
với iiếu thắp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Ở những bệnh nhân dùng
tVYTORIN 10/80 mg mà cần một thuốc có khả năng gây tương tảc thì nên dùng VYTORIN iiều
hơn hoặc thay bằng trị liệu statin-ezetimibe ít có khả năng tương tảc thuốc-thuốc (xem
IaU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, CHỐNG CHỈ ĐỊNH).
Cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ bị tiêu cơ vân. Trước khi đỉếu t _
VYTORIN, xét nghiệm CK nên được tiến hảnh trong những trường hợp: Suy giảm chức năng
thận, nhược giảp, tiền sử bản thân hoặc tiến sử gia đình mãc bệnh cơ di truyền, tiến sử bị bệnh
cơ do sử dụng statin hoặc fibrate trước đó, tiền sử bệnh gan vả/hoặc uống nhiếu rượu, bệnh nhân
cao tuổi (2 65 tuổi), và bệnh nhân nữ. Trong những trường hợp nây nên cân nhắc lợi ichlnguy cơ
vả theo dõi bệnh nhân trên lâm sảng khi điếu trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK tăng lên
đảng kế (> 5 iần giới hạn trên cùa mức bình thường), không nên bắt đầu điều trị bằng statin.
Ở những bệnh nhân bắt đầu đùng VYTORIN hoặc bắt đầu tãng liều VYTORIN, nên
thông bảo cho bệnh nhân nguy cơ bệnh lý cơ và khuyên bệnh nhân thông báo ngay bẩt kỳ
đau cơ, mỏi cơ hoặc yếu cơ không xác định được nguyên nhân. Khi có các biếu hiện nảy,
bệnh nhân cần lảm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp. Nên ngừng
dùng VYTORIN ngay tửc thì nếu chẩn đoản hoặc nghi ngờ bệnh lý cơ. Sự xuất hiện cảc
triệu chứng trên và nông độ CK > 10 lần giới hạn trên cùa mức bình thuờng chỉ định bệnh lý cơ.
Trong đa phần cảc trường hợp, khi bệnh nhân ngừng ngay simvastatin, các triệu chứng cơ vả
tăng CK trở về bình thường. Kiềm tra định kỳ CK có thế cần thiết ở những bệnh nhân bắt đầu
điều trị với VYTORIN hoặc bắt đầu tăng liếu. Khuyến cáo kiểm tra định kỳ cho những bệnh
nhân dùng iiếu 10/80 mg. Không có gì đảm bảo rằng kiếm tra định kỳ nảy sẽ ngăn ngừa bệnh lý
cơ.
Nhiều bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân khi điếu trị bằng simvastatin có tiến sử y khoa phức tạp,
bao gồm suy thận, thường lả hậu quả cùa tiểu đường kéo dải. Những bệnh nhân nảy cân được
theo dõi chặt chế khi dùng VYTORIN. Điếu trị với VYTORIN nên được ngừng tạm thời vải
ngảy trước khi phẫu thuật lớn có chuẩn bị và khi tiến hảnh phẫu thuật hoặc thăm khảm y khoa
lớn.
Trong một nghiên cứu lâm sảng trên hơn 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính đã ngẫu nhiên
đuợc dùng VYTORIN 10/20 mg/ngảy (n=4650) hoặc placebo (n=4620) (thời gian theo dõi trung
bình 4, 9 nãm), tỷ lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân lả 0,2% đối với VYTORIN và 0,1% đối với placebo
(xem TÁC DỤNG PHỤ)
Trong một nghiến cứu lâm sâng, trong đó cảc bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch
được điếu trị bằng simvastatin 40 mg/ngảy (thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm), tỷ lệ mắc
bệnh cơ xấp xỉ 0,05% đối với những bệnh nhân không phải iả người Trung Quốc (n=7367), so
với 0,24% đối với các bệnh nhân người Trung Quốc (n=5468). Mặc dù dân sô châu Á duy nhất
được đảnh giả trong thử nghiệm lâm sảng nảy 1â Trung Quốc, vẫn cần thận trọng khi kế toa
VYTORIN cho bệnh nhân châu Á và nên kẽ liều thẩp nhất cần thiểt.
Tương tảc thuốc
o Do VYTORIN chứa simvastatin, nguy cơ bệnh lý cơ/chứng tiêu cơ vân tăng lên khi
đùng VYTORIN cùng lúc với các thuốc sau:
4
)“ 11
""4
III
Cảc thuốc chổng chỉ định
0 Thuốc ức chế mạnh CYP3A4: chống chỉ định sử dụng kết hợp với các thuốc được
cho là có tảc dụng ức chế mạnh CYP3A4 tại liếu đìều trị (như itraconazole,
ketoconazoie, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin,
telithromycin, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone,
hoặc cảc thuốc có chứa cobicistat). Nếu cần thiết phải điếu trị với cảc thuốc ức chế
mạnh CYP3A4 thì nên ngừng diều trị với VYTORIN trong thời gian dùng các thuốc
trên (Xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, TƯỢNG TÁC THUỐC, DƯỢC ĐỘNG HỌC).
0 Gcmfibrozil, cyclosporine hoặc danazoi: chống chỉ định dùng những thuốc nảy
cùng với VYTORIN (Xem CHONG CHI ĐỊNH, TƯỢNG TÁC THUỐC, DƯỢC
ĐỘNG HỌC).
Các thuốc khác:
0 Axit Fusidic: Nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân có thể tăng iên ở cảc bệnh nh^
điếu trị đồng thời bời axit fusidic vả simvastatin (xem TƯONG TÁC THUỐC, Các
tương tảc thuốc khác; DƯỢC ĐỘNG HỌC). Không được điều trị đồng thời
simvastatin với axit fusidic. Đối với cảc bệnh nhân bắt buộc phải diều trị bời axit
fusidic, thì nên tạm dừng sử dụng VYTORIN. Trong trường hợp đặc biệt, nếu phải
điếu trị kéo dải bới axit fusidic, ví dụ để điếu trị cảc bệnh nhiễm trùng nặng, việc sử
dụng đổng thời VYTORIN với axit fusidic cần được xem xét trên cơ sở từng trường
hợp cụ thể dưới sự giảm sảt y tế chặt chẽ.
o Amiodarone: Trong một thử nghiệm lâm sảng, có 6% người bệnh bị bệnh cơ khi
phối hợp amiodarone với liếu 80 mg simvastatin mỗi ngảy. Liều VYTORIN không
được vượt quá 10|20 mg/ngây ở những bệnh nhân điếu trị kết hợp với
amiodarone Nên cân nhắc sử dụng một chế độ không statin hoặc chế độ nền
statin cho bệnh nhân, đối với những người đòi hỏi liếu simvastatin lớn hơn 20
mg mỗi ngây để đạt mục tiếu lipid của họ. (xem TƯONG TẢC THUỐC, Các
thuốc khác).
0 Thuốc chẹn kếnh canxi:
o Verapamil hoặc diltiazem: Những bệnh nhân đang điếu trị diitiazem kết hợp
với simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ. Liều VYTORIN không
nên quá 10710 mg mỗi ngây ở những bệnh nhân điếu trị kểt hợp với
verapamii hoặc điltiazem. (xem TƯỢNG TÁC THUỐC, Các thuốc khác).
o Amlodipine: Trong ] nghiên cứu lâm sảng, những bệnh nhân đang điều trị
amlodipine kết hợp với simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ (xem
TƯONG TÁC THUỐC). Liều VYTORIN không nên quá mxzo mg mỗi
ngây ở những bệnh nhân điếu trị kết hợp với amiođipine.
o Lomitapide: Liều VYTORIN không được vượt quá 10|40 mglngây khi dùng
đồng thời với lomitapide cho các bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử
gia đình (xem TƯONG TẢC THUỐC)
o Dronedaron: Liều VYTORIN không được vượt quá 10/ 10 mg/ngảy cho cảc bệnh
nhân dùng đông thới với dronedaron.
o Ranolazin: Liếu VYTORIN không được vượt quả 10/20 mg/ngảy cho cảc bệnh nhân
dùng đồng thới với ranoiazin.
0 Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng cảc thuốc khác được cho
là có tảc dụng ức chế trung bình CYP3A4 kết hợp với VYTORIN, đặc biệt khi dùng
VYTORIN liếu cao, có thể tăng nguy cơ bệnh lý cơ. Nếu phải điếu trị đồng thời với
cảc thuốc ức chế trung bình CYP3A4, cẩn điều chinh liếu cùa VYTORIN.
0 Các fibrate: Chưa nghiên cứu tính an toản và hiệu quả sử dụng kết hợp VYTORIN
với cảc fibrate. Do đó tránh đùng VYTORIN kết hợp với các fibrate (xem
5
"«…
CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cớ vân và TƯONG TẢC
THUỐC).
o Nỉacin (21 g/ngây): Đã gặp bệnh 1ý cơ/tiếu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với
nìacin (>1 g/ngảy) để điều chinh iipỉd. Tmng một nghiên cứu lâm sảng (thời gìan
theo dõi trung bình 3, 9 năm), vởi sự tham gia cúa các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc
bệnh tim mạch và có mức độ LDL- C được kiếm soát tốt khi dùng simvastatin 40
mglngảy, có hoặc không dùng kết hợp vởi czetimỉbe 10 mg, không có iợi ích tăng
thêm trên tim mạch khi bổ sung iiếu niacin (> ! g/ngảy) đề đìếu chỉnh lỉpid. Vì vậy,
niacin. Ngoài ra, trong nghiên cứu nảy, tỳ iệ mắc bệnh cơ xấp xỉ 0,24% ở cảc bẹnfi`v
nhân người Trung Quốc dùng liếu simvastatin 40 mg hoặc ezetỉmíbe/simvasta
10/40 mg so với 1,24% ở cảc bệnh nhân Trung Quốc dùng simvastatin 40 mg hoặc
ezetimỉbe/simvastatin 10/40 mg dùng ohung với niacin giải phóng kéo dải/
laropiprant 2 g/40 mg. Mặc dù dân số châu Á duy nhẩt được đánh giá trong
nghìên cửu lâm sâng nây là Trung Quốc, vì tỷ lệ mắc bệnh cơ ở người Trung
Quốc cao hơn ở những bệnh nhân không phãi người Trung Quốc, dùng
VYTORIN kết hợp với niacin (21glngây) đế điếu chỉnh lipid không được
khuyến cáo cho các bệnh nhân châu A. (xem TUONG TÁC THUỐC, Cảo thuốc
khác)
0 Thuốc chổng đông: Nên theo dõi thích hợp Tỷ lệ Bình Thường hóa Quốc tế (INR)
khi bổ sung VYTORIN với warfarín, coumarin chống đông khác, hoặc fluindione
(xem TƯỢNG TÁC THUỐC).
Các men gan
cần cẳn thận cân nhắc lợi ích và nguy cơ cũa việc sử dụng kết hợp simvastatin Ệ/ềỷ’
Trong những thử nghiệm iâm sảng có kiềm soát dùng kết hợp simvastatin vả ezetímibe, đã thẩy
tăng transaminase iỉên tục (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) (xem TÁC DỤNG
KHÔNG MONG MUÔN).
Trong một nghiến cứu lâm sảng có đối chứng trên hơn 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính
được ngẫu nhiến dùng VYTORIN 10/20 mglngảy (n=4650) hoặc dùng placebo (n=4620) (thời
gian theo dõi trung bình 4, 9 năm), tỷ lệ tăng cao liên tục cùa transaminase (2 3 lẩn giới hạn trên
của mức bình thường) lả 0,7% đối với VYTORIN vả 0,6% đối với placebo (xem TÁC DỤNG
PHỤ)
Nến kiếm tra cảc chức nãng gan trước khi bắt đầu dùng VYTORIN và sau đó nếu có chỉ định
lâm sảng. Những bệnh nhân tăng liếu đểu 10/80 mg cân lâm thêm xẻt nghiệm nảy trước khi tăng
liếu, 3 thảng sau khi tăng đến Iiếu 101'80 mg, và định kỳ sau đó (như môi 6 thảng) trong năm
đìếu trị đẩu tiến. Nến thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân có tăng nông độ transaminase huyết
thanh, vả ở những bệnh nhân nảy, nên xét nghiệm lặp lại ngay và sau đó tiến hảnh xét nghỉệm
thường xuyên hơn. Nên ngừng thuốc nếu thấy nồng độ transaminase tăng tỉển triền, nhất là khi
tăng đến 3 iần giởi hạn trên của mức binh thường và kéo dải. Lưu ý rằng ALT có thể bắt nguồn
từ cơ, do đó tăng ALT cùng với CK có thế chỉ điếm bệnh lý cơ (xem THẬN TRỌNG, Bệnh iỷ
cơỉl`iêu cơ vân).
Đã có một số báo cáo hiếm hoi về Suy gan gây tử vong vả không tử vong ở những bệnh nhân
uống statin, bao gồm simvastatin. Nếu có tôn thương gan nghiêm trọng với các dấu hiệu lâm
sảng vả/hoặc tãng bilirubin máu hoặc vảng da xảy ra trong quả trinh đỉếu trị với VYTORIN,
phải ngừng ngay quá trình điếu trị Nếu không tìm thẳy nguyên nhân nảo khác, không được điếu
trị tiếp với VYTORIN.
Nên dùng VYTORIN thận trọng ở những bệnh nhân uống rượu nhỉếu vả/hoặc có tiền sử bệnh
gan. Chống chỉ định dùng VYTORIN khi có bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng nồng độ
transaminase kéo dải không rõ nguyên nhân.
| 5 11
_A,
\) O\
Suy gan
Do chưa biết tảc dụng của tăng nồng độ ezetimibe ở những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc
nặng, không nên dùng VYTORIN cho những bệnh nhân nảy. (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC.
[Nhóm bệnh nhân đặc biệt])
THAI KỸ
Xơ vữa động mạch lả một quá trình mản tính, vả ngừng đỉều trị cảc thuốc hạ iipid thông thường
trong khi mang thai ỉt ảnh hướng đến nguy cơ lâu dải iiến quan đến tăng cholesteroi mảu nguyên
phảt.
VYTORIN
VYTORIN chổng chỉ định dùng khi mang thai.
Sỉmvastaiin / '1/
Chưa nghiên cứu tính an toản cùa sỉmvastatin trên phụ nữ có thai. Chưa tiến hảnh các/íiẵr
nghiệm lâm sảng có kỉếm soát khi dùng simvastatin trên phụ nữ có thai. Hiểm có báo cảớ-bẩt
thường bẩm sinh sau khi bảo thai tỉễp xúc với cảc chất ức chế men khử HMG- CoA. Tuy nhiên
một phân tích trên khoảng 200 người có thai dùng simvastatin hoặc thuốc khác giống chất ức
chế men khứ HMG- CoA trong 3 thảng đầu thai kỳ, tý iệ dị tật bấm sỉnh iả tương tự với nhóm
dân số nói chung. Con số nảy của phụ nữ có thai là có ý nghĩa thống kê để Ioại trù tăng dị tật
bẩm sinh >2, 5 lần so với tỷ lệ chung.
Mặc dù không có bằng chứng rằng ti iệ dị tật bẳm sỉnh ở con cùa những bệnh nhân dùng
simvastatin hoặc thuốc giống chất ức chế men khứ HMG-CoA có khảo biệts so với con cùa nhỏm
dân số nói chung, điếu trị bằng sìmvastatin cho người mẹ có thể gây gỉảm nồng độ mevalonate lả
tiến chẩt cùa sinh tồng hợp cholesterol Do đó, không dùng VYTORIN cho phụ nữ có thai, cố
gắng có thai hoặc nghi ngờ có thai. Phải ngừng VYTORIN trong khí có thai hoặc cho đến khi
xác định lá không có thai (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH).
Ezetimibe
Không có dữ liệu lâm sảng ở phụ nữ có thai dùng ezetỉmibe.
Khi dùng ezetimibe cùng với sỉmvastatin, không thấy tác dộng gây quải thai trong những nghiên
cứu phát triến phôi— bảo thai ở chuột mang thai. Ở thỏ mang thai, thấy có một tỷ lệ nhỏ vẻ bất
thường bộ xương.
CHO CON BỦ
Nghiên cứu trên chuột cho thắy ezetimibe được tỉết vảo sữa. Chưa bỉết iiệu cảc hoạt chắt của
VYTORIN có được bảỉ tiêt vảo sữa mẹ hay không; do đó phụ nữ đang cho con bú không được
dùng VYTORIN.
SỬ DỤNG ở BỆNH NHI
Khỏng dùng VYTORIN cho bệnh nhi.
SỬ DỤNG ở NGƯỜI CAO TUỔI
Do tuổi cao (265 tuổi) lả yếu tổ tiên đoán bệnh lý cơ, nên thận trỌng khi kê đơn VYTORIN cho
bệnh nhân cao tuổi. Trong một thử nghiệm lâm sảng ở những bệnh nhân dùng simvastatin 80
mg/ngảy, những bệnh nhân >65 tuồi thấy nguy cơ bệnh iý cơ tãng cao hơn so với những bệnh
nhân < 65 tuối.
/… Il
\\“Jx
TƯỚNG TÁC
VYTORIN
Không xảy ra tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sảng khi dùng ezetimibe cùng
simvastatin Chưa tỉến hảnh những nghỉên cứu tương tảo thuốc chuyên biệt về dược động học
với VYTORIN.
VYTORIN tương đương sinh học với việc sử dụng ezetimibe vả sỉmvastatin cùng lúc.
Các thuốc chống chỉ định:
C hống chỉ định dùng kểt hợp với cảc thuốc sau đáy:
Thuốc ửc chế mạnh C YP3A4 :
Các nghiên cứu tiến iâm sảng đã chứng minh ezetimibe không bị chuyến hóa bởi các men
cytochrome P450. Không ghi nhận tương tác dược động học có ý nghĩa lãm sảng khi dùng
ezetỉmibe vởi các thuốc được bìết rõ sẽ bị chuyến hóa bởi cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9, vả 3A4, h0ặc N- -acetyltransferase Simvastatin được chuyến hỏa bởi CYP3A4 nhưng khộng
có hoạt tính ức chế CYP3A4; do đó, theo dự đoán, thuốc nảy không tảo động đến nông độ tggng
huyết tương của những thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4 Cảo thuốc ức chế mạnh
CYP3A4 tãng nguy cơ bệnh lý cơ do iảm giảm đảo thải thảnh phần simvastatin trong
VYTORIN: Chống chỉ định dùng kết hợp với các thuốc được cho lả ửc chế mạnh CYP3A4 (như
itraconazole, ketoconazoie, posaconazoie, erythromycỉn, ciarithromycin, telithromycin, ức chế
HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone, cảc thuốc có chứa cobỉcistat) (xem CHỐNG
CHỈ ĐỊNH vả THẬN TRỌNG, Bệnh iý cơ/T 1eu cơ vân).
Gemfibrozil, C ycIosporme, hoặc Danazol (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý
cơl'I`iêu cơ vân)
Gemfibrozíl. Trong một nghiến cửu dược động học, sử dụng kết hợp gernfìbrozil gây
tăng tổng nồng độ ezetimibe khoảng 1 ,? iẩn và không có ý nghĩa lâm sảng (xem CHỐNG
CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơiT 1eu cơ vân).
Cyclosporíne. Trong một nghiên cứu ở 8 bệnh nhân sau ghép thận có tảng creatinin >50
mL/phút khi dùng liếu cyclosporine ỏn định, liếu ezetimibe 10 mg duy nhắt gây tăng 3, 4
iần (2, 3 đến 7, 9 lần) AUC trung bỉnh của tổng ezetìmibe so với nhóm đối chứng khỏe
mạnh từ một nghiên cứu khác (n=l7). Trong một nghìên cứu khác, một bệnh nhân ghép
thận bị suy thận nặng (thanh thải creatinìn 13,2 mL/phủt/l, 73 m 2) đã được dùng nhíếu
thuốc, kể cả cyciosporine, đã tăng nồng độ tống ezetimibe hơn 12 lần so với nhóm đối
chứng. Trong một nghiên cứu hai giai đoạn trên 12 người khỏe mạnh, dùng iiếu hảng
ngảy 20 mg ezetimibe trong 8 ngảy với liếu duy nhất 100 mg cyclosporine vảo ngảy thứ
7 đã gây tăng AUC của cyclosporine trung bình 15% (giảm từ 10% đến tăng 51%) so với
khi dùng một mình liếu duy nhất 100 mg cyclosporine (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH vả
THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Tương tác với các thuốc khác:
Các fibrate: Sử đụng kết hợp với fenofibrate hoặc gemfibrozil lảm tăng tồng nống độ ezetimibe
khoảng 1,5 — 1,7 lần nhưng không có ý nghĩa lâm sảng. Tính an toản vả hiệu quả của ezetimỉbe
kết hợp với cảc fenoiibrate chưa được thỉết lập Các fibrate có thể gây tăng thải trừ cholesterol
vảo mật, gây sói mật. Trong một nghiên cứu tiến lâm sảng ở chó, ezetimibe gây tăng choiesteroi
trong tủi mật Mặc dù môi liên quan của phảt hiện tiến iâm sảng nảy trên người chưa rõ, không
nên dùng VYTORIN kết hợp với các fibrate cho đến khi tiến hảnh nghiên cứu trên bệnh nhân.
Axiljùsídic: Nguy cơ bệnh lý cơ có thề tảng lến khi dùng dồng thời axit fusidic với VYTORIN
(xem THẬN TRỌNG, Bệnh 1ý cơi' Tỉẽu cơ vân).
Amioa'arone: `Nguy cơ bệnh cơíTỉêu cơ vân gia tăng khi dùng đồng thời amiodarone với
VYTORIN. 0 những bệnh nhân dùng amlodipine đỏng thời vởi VYTORIN, iiêu VYTORIN
8
M
|
không được vượt quá 10l20 mglngảy. Đối với những bệnh nhân phải dùng liếu trên 20 mg/ngảy
mới có hiệu quả điếu trị, bảo sĩ có thể lựa chọn thuốc statin khác hoặc chế độ điếu trị nên với
statin (xem LIÊU LƯỢNG VÀ CẢCH SỬ DỤNG, THẬN TRỌNG— Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Cholestyramine: Dùng đồng thời với cholestyramine lảm gỉảm AUC trung binh của ezetimibe
toản phần (ezetimìbe + ezetimibe glucuronide) khoảng 55%. Mức độ giảm thêm LDL…C nhờ bổ
sung VYTORIN vảo lìệu pháp cholestyramine có thể kém hơn do khả năng tương tác nảy.
Thuốc chẹn kênh canxi. Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng iên khi kết hợp verapamil,
diitiazem, hoặc amiodipine (xem LIÊỦ LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, vả THẬN TRỌNG, Bệnh
lý cơ/T1eu cơ vân).
Lomitapide: Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp với iomitapide (xem LIÊU
LƯỢNG VÀ cAcn DÙNG, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân)
Thuốc ửc chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng các thuốc khảc được cho là ức chế trung
bình CYP3A4 kểt hợp với VYTORIN, đặc biệt với VYTORIN iiếu cao, có thể gây tăng nguy cơ
bệnh iỷ cơ.
Các chất ức chế Protein vận chuyển OA TPIBI. acid simvastatin là một chất nến cùa prote'
chuyền OATPIBI. Dùng đổng thời các thuốc ức chế protein vận chuyến OATPIB] có th ảm
tăng nồng độ acid simvastatin trong huyết tương vả tăng nguy cơ mắc bệnh cơ (xem CHỐNG
CHỈ ĐỊNH; THẬN TRỌNG, Bệnh 1ý cơỉl"iếu cơ vân)
Niacin: Trong ] nghiên cửu trên 15 người khỏe mạnh, dùng cùng lủc với VYTORIN (10/20
mg/ngây x 7 ngảy) gây tăng nhẹ AUC trung bình của niacin (22%) và axít nicotinuric (19%)
được sử dụng dưới dạng viên phóng thích chậm NIASPAN (1000 mg trong 2 ngảy và 2000 mg
trong 5 ngảy sau bữa sảng it mỡ). Trong ] nghiên cứu tương tự, dùng đồng thời NIASPAN gây
tăng nhẹ AUC trung bình của ezetimibe (9%), ezetimibe toản phần (26%), simvastatin (20%) và
axit simvastatin (35%).
Đã có bảo cáo bệnh lý cơ/tiêu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với niacin (2 ] glngảy) dế
điếu chỉnh Iipid (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiẻu cơ vân).
Colchicine: đã có báo cảo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng kết hợp colchicine với VYTORIN
ở những bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi iâm sảng thận trọng ở những bệnh nhân dùng kết hợp.
Các dạng 1an tác khác. Nước bưởi chứa 1 hoặc nhiếu thảnh phần ức chế CYP3A4 và có thể
lảm tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc bị chuyến hóa bởi CYP3A4 Ảnh hưởng
của việc uông nước bưởi (1 ly 250 mL mỗi ngảy) là rất nhỏ (tăng 13% hoạt tính của dạng ức chế
men khử HMG-CoA hoạt tính trong huyết tương, đo theo diện tich dưới đường cong thời gian-
nồng độ) và không có ý nghĩa lâm sảng. Tuy nhiên, số lượng rẩt lớn (hơn 1 Iit mỗi ngảy) gây
tăng đáng kể nông độ trong huyết tương cảc chất ức chế men khử HMG-CoA trong thời gian
dùng simvastatin, do đó trảnh uông nhiếu nước bưởi khi đang dùng VYTORIN (xem THẬN
TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiẻu cơ vân).
T huốc chống đóng: Trong 2 nghiên cứu lâm sảng, một ở người tình nguyện khỏe mạnh và một ở
cảc bệnh nhân tăng cholesterol mảu, simvastatin liếu 20-40 mg/ngảy gây tăng vừa phải tác động
của các thuốc chống đông loại coumarin: thời gian prothrombin, được bảo cáo qua Tỉ số Bình
thường hóa Quốc tế (lntemational Normalized Ratio- INR) từ 1 ,7 iúc ban đầu đã tăng đến 1, 8 ở
người tình nguyện vả từ 2, 6 tăng đến 3, 4 ở bệnh nhân nghiên cứu. Ở bệnh nhân dùng cảc thuốc
chống đông ioại coumarin, nên kiếm tra thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng
VYTORIN và kiếm tra đếu đặn trong giai đoạn điếu trị ban đầu để bảo đảm không xảy ra sự
thay đổi đáng kể thời gian prothrombin. Một khi đã ghi nhận thời gian prothrombin ôn định, có
thế giảm sát thời gian prothrombin theo khoảng thời gian thường được khuyến cảo đối với bệnh
nhân đang dùng thuốc chống đông ioại coumarin. Nếu thay đổi liếu hoặc ngừng dùng
VYTORIN, nên iặp lại qui trinh nảy. Điếu trị với simvastatin thường không iiên quan đến tình
trạng chảy máu hoặc thay đối thời gian prothrombin ở bệnh nhân không dùng thuốc chống đông.
~'-.PA .'4 `
Dùng đồng thời với ezetimibe (10 mg một lần/ngảy) không ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả
dụng của wafarin và thời gian prothrombin trong 1 nghiên cứu ở 12 người lớn khỏe mạnh. Đã có
bảo cảo sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường vẽ tăng tỉ sô bình thường hóa quốc tế ở bệnh nhân
bổ sung ezetimibe vảo trị iiệu warfarin hoặc fiuindione. Đa phần những bệnh nhân nảy cũng
dùng các thuốc khác (xem THẬN TRỌNG).
Chưa có nghiên cứu về tảo động cùa VYTORIN lên thời gian prothrombin.
T huoc kháng axit: Khi dùng cùng thuốc khảng axit tỷ lệ hấp thu cùa ezetimibe giảm nhưng
không ảnh hướng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Việc giảm tỷ lệ hấp thu nảy được xem
không có ý nghĩa trên lâm sảng.
IẨNH HƯỞNG LÊN KHẢ NĂNG LÁ! xn vÀ VẶN HÀNH MÁY MÓC |
Chưa tiến hảnh nghiên cứu về ảnh hướng lên khá nãng ]ải xe và vận hảnh máy móc. Tuy nhiên,
đã có bảo cảo một vâi tác dụng phụ của VYTORIN có thế ảnh hưởng lến khả năng lái xe vả vận
hảnh máy móc. Đáp ứng cùa mỗi người bệnh với VYTORIN có thế khác nhau. (Xem TAC
DỤNG KHONG MONG MUÔN.)
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÔN fA/h/
Đã đảnh giá tính an toản cùa VYTORIN (hoặc kết hợp ezetimibe vả simvastatin tương đương
với VYTORIN) ở khoảng 12.000 bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sảng. Nhin chung
VYTORIN được dung nạp tốt.
Các biều hiện ngoại ý phổ biến (>1/100, <1/10) hoặc không phổ biến (>1/1000, <1/100) Iiên
quan đến thuốc dã được bảo cáo ở những bệnh nhân dùng VYTORIN (n=2404) vả với tỷ iệ cao
hơn placebo (n=1340).
Xét nghiệm:
Phổ biến: tăng ALT vả/hoặc AST; tăng CK mảu.
Không phố bỉến: tăng bilirubin mảu; tăng axit uric máu; tăng gamma-glutamyltransferase; tăng
thời gian prothrombin/ti số bình thường hóa quốc tế; có protein trong nước tiều; giảm cân.
Rối loạn hệ thần kinh.
Không phổ biến: chóng mặt; đau đầu,
Rối loạn đường tiêu hóa:
Không phổ biến: đau bụng; khó chịu ở bụng; đau bụng trên; chứng khó tiêu; đầy hơi; buồn nôn;
non.
Rối loạn da và mỏ dưới da:
Không phổ biến: phảt ban; ngứa.
Rối loạn cơ xương khóp:
Không phổ bỉến: đau khớp; co cơ; yểu cơ; khó chịu cơ vân; đau cổ; đau tứ chi.
Rối Ioạn Ioòn thán vả lại chỗ:
Không phổ biến: suy nhược; mệt mòỉ; phù ngoại biên.
Rối loạn tâm lhần:
Không phổ biến: rối loạn giấc ngủ
Cảc biếu híện ngoại ý phố biển (_1/100, <1/10) hoặc không phổ biến (>1/1000, <1/100) liên
quan đến thuốc đã được báo cảo ở những bệnh nhân dùng VYTORIN (n=9595) vả với tỷ iệ cao
hơn khi dùng cảc statin đơn trị iiệu (n= 8883)
Xét nghiệm:
Phổ biến: tăng ALT vả/hoặc AST.
Không phổ biến: tăng bilirubin máu; tăng C K máu; tăng gamma—glutamyitransferase.
10
// S*-P \\
Rối loạn hệ thẫn kinh:
Không phổ biến: đau đầu; dị cảm.
Rối loạn đường tiêu hóa:
Không phổ biến: chưởng bụng; tiếu chây; khô miệng; chứng khó tiếu; đầy hơi; bệnh trảo ngược
dạ dảy-thực quản; nôn.
Rối loạn da và mỏ dưới da.-
Không phổ biến: ngứa; phát ban; mảy đay.
Rối Ioạn cơ xương khóp:
Phổ bìến: dau cơ.
Không phổ biến: đau khớp; đau lưng; co cơ; yếu cơ; đau cơ vân; đau tử chỉ; bệnh cơ/tiêu cơ vân.
Đã có báo cáo nhưng rất hiếm gặp của bệnh cơ hoại tử do trung gian ntiẽn dịch (IMNM), một
bệnh cơ tự mìễn dịch, liên quan dên vỉệc sử dụng statin._ IMNMẦ được biêu hiện bời: sự yêu cơ vả
tăng creatine kỉnase huyêt thanh, tình trạng nảy vẫn tiêp tục tôn tại sau khi ngừng dùng statam
sinh thiết cơ cho thấy cơ hoại tử mã không kèm theo viếm đảng kế; tình trạng nảy sẽ đượế c"
thiện nếu dùng các thuốc ức chế miễn dịch (xem THẬN TRỌNG, Bệnh cơ/Tz'ẽu cơ vân).
Rối loạn toản thân vả tại chỗ.
Không phổ biến: suy nhược; đau ngực; mệt mỏi; phù ngoại biên.
Rối Ioạn tâm thần:
Khỏng phổ biến: mất ngú.
Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn
Trong một nghiên cứu vế bảo vệ tim và thận (SHARP) (xem Nghiên cửu lâm sảng, phòng ngừa
biên có mạch nguy hiêm ở bệnh thận mạn (CKD)), tiên hảnh trên 9000 bệnh nhân dùng
VYTORIN 10/20 mg mỗi ngảy (n=4650) hoặc placebo (n=4620), dữ liệu an toản là tương tự
trong suốt giai đoạn theo dõi trung bình 4, 9 năm. Trong thử nghiệm nảy, chỉ những tảo dụng bất
lợi nghiêmjrọng hoặc tác dụng bẳt lợi gây ngừng thuốc mới được ghi lại. Tỷ iệ ngừng thuốc do
tác dụng bât lợi là tương đương (10,4% ở những bệnh nhân dùng VYTORIN và 9,8% ở những
bệnh nhân dùng placebo). Tỷ lệ bệnh lý cơltiêu cơ vân là 0,2% ở những bệnh nhân dùng
VYTORIN và 0,1% ở những bệnhnhân dùng placebo. Tăng liên tục transaminase (> 3 iân giới
hạn trên cùa mức bình thường) xuât hiện ở 0,7% bệnh nhân dùng VYTORIN so với 0,6% bệnh
nhân dùng placebo. Trong thư nghiệm nảy, không thây tăng đáng kê có ý nghĩa thông kế tỷ lệ
xảo định trưởc các sư kiện bât iợi, bao gồm ung thư (9,4% đối với VYTORIN, 9,5% đôi với
placebo), viêm gan, căt bỏ túi mật hoặc biên chửng sỏi mật hoặc vỉêm tụy.
Kinh nghiệm sau khi giới thiệu th uốc ra thị trường
Những phản ứng bắt lợi bổ sung dưới đây đã được bảo các sau khi đưa _VYTORINm thị trường
hoặc trong các thử nghiệm lâm sảng hoặc sau khi đưa ra thị trường môi thảnh phân riẽng biệt.
Cảo phản ứng bất lợi được bảo cảo với VYTORIN là tương tự vởi phản ứng bât lợi được bảo cáo
trước đây vởi ezetimibe vảlhoặc simvastatin.
Xét nghiệm: bất thường xét nghiệm chức năng gan.
Rối Ioạn hệ máu và bạch huyết: giảm tiếu cẩu; thiếu máu.
Rối Ioạn hệ thần kính: bệnh thần kinh ngoại biên.
Rối loạn hô hấp, ngực vả trung thất: ho; bệnh phổi kẽ.
Rối loạn đường tiéu hóa: tảo bón; vỉêm tuỵ; vìếm dạ dảy.
Rối Ioạn da và mỏ dưới đa: rụng tóc; cảc phản ứng quá mẫn, bao gồm phảt ban, mảy đay, phản
ứng phản vệ, phù mạch; ban đó đa hình.
Rối Ioạn cơ xương khớp: co cơ; bệnh lý cơ/tiêu cơ vân (xem THẬN TRỌNG).
11
/Í 'fụ/ \ A\\
Rối loạn chuyền hóa vờ nuôi dưỡng: giảm ngon miệng.
Rối“ loạn mạch: cơn nóng bừng; tăng huyết áp.
Rối loạn toòn lhân vò tại chỗ: đau.
Rối Ioạn gan-mặt: vỉêm gan/vảng da; suy gan gãy tử vong và không gây từ vong; sời mặt; viếm
túi mật.
Rối Ioạn hệ sinh sán vả ngực: rối loạn chức năng cương dương.
Rốt“ Ioạn tám thần: trầm cảm.
Hiếm có bảo cảo hội chứng quả mẫn rõ rảng bao gồm một vải biếu hiện sau: phù mạch, hội
chứng giông Iupus, đau cơ dạng thâp, vỉếm da cơ, viêm mạch, giảm tiêu cậu, tăng bạch câu ưa
eosin, tăng ESR, viêm khớp và đau khóp, mảy đay, nhạy cám ảnh sảng, sôt, con đỏ bừng, khó
thở vả mệt mói.
Đã có một số báo cảo hiếm hoi sau khi đưa thuốc ra thị trường về suy giảm nhận thức (ví dụ,
mât trí nhớ, hay quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến vỉệc sử dụng statin. Những vân đế
nhận thức đã được báo cảo cho tât cả cảc statin. Cảo báo cảo thường không nghiếm trỌng, VW
khả nãng hổi phục khi ngửng sử dụng statin, với thời gian khới phát triệu chứng thay đối ( J
ngảy đến nhiếu năm) và khả năng phục hồi triệu chứng khác nhau (trưng bình 3 tuần).
Các trị số xét nghiệm
Trong những thử nghiệm iâm sảng dùng phảc đồ kết hợp, có kiếm chứng, tỷ lệ tãng cảc
transaminase huyết thanh có ý nghĩa lâm sảng (ALT vảr'hoặc AST > 3 lần giới hạn trên cùa mức
bình thường, thứ liên tiểp) iả 1,7% 0 bệnh nhân dùng VYTORIN. Tình trạng tăng transaminase
thường không có triệu chứng, không kèm theo ứ mật và trở về trị số ban đầu sau khi ngưng hoặc
tiếp tục điếu trị (xem THẬN TRỌNG).
Tăng CK có ý nghĩa iâm sảng (2 10 lằn giới hạn trên cứa mức bình thường) xảy ra ở 0,2% bệnh
nhân dùng VYTORIN.
Tăng HbAic và lượng đường trong huyết thanh iúc đói đã được bảo cảo với các statin, bao gồm
cả simvastatin.
|nƯợc LỰC HOC l
VYTORIN
Cholesterol huyết tương được tạo thảnh từ hẩp thu từ ruột vả tồng hợp nội sinh. VYTORIN chứa
ezetimibe vả simvastatin, hai thảnh phấn giảm lipid với cơ chế tảc dụng bổ sung. VYTORIN iâm
giảm choiesterol toản phẩn, LDL-C, Apo B, TG, vả không-HDL-C, vả Iảm tãng HDL-C thông
qua ức chế kép sự hẳp thu và tống hợp cholesterol.
Ezetimibe
Ezetỉmibe ức chế hẳp thu cholesterol từ ruột. Ezetimibe có tác dụng khi dùng đường uống và có
cơ chế tảc dụng khác với những thuốc giảm cholesterol cùa các nhóm khác (như các statin, cảc
thuốc ức chế tiết axit mật [resin], các dẫn xuất axit tibrỉc, vả cảc stanol có nguồn gốc thực vật).
Phân tử đích cùa ezetimibe lả phân tử vận chuyến sterol, Niemann-Pick C i-Like ] (NPC [ Ll),
chịu trách nhiệm hấp thu cholesterol vả phytosterol từ ruột.
Ezetimibe khu trú tại bờ bản chải thảnh ruột non vả ức chế_hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm
vận chuyến choleste_rol từ ruột vảo gan; cảc statin iảm giảm tỏng hợp cholesterol ở gan và hai cơ
chế riêng biệt nảy bô sung cho nhau cùng lảm giảm cholesterol
Trong một nghiên cứu lâm sảng kéo dải 2 tuần trên 18 bệnh nhãn tăng cholesterol mảu,
ezetimibe ức chế hấp thu choiesteroi ớ ruột khoảng 54% so với piacebo.
Một loạt nghiên cứu tiến iâm sảng đã đượợtỉến hảnh đề xảc định sự ức chế hẳp thu cholesterol
chọn lọc cùa ezetimibe. Ezctimibe ức chế hâp thu [HC]—cholesterol mà không ảnh hướng tới hâp
12
«—
//__J/. _.
; f… \“a\\
_
v
«Ả
thu triglyceride, cảc axit béo, axit mật, progesterone, ethinyl estradiol, hoặc các vỉtamin A vả D
tan trong mỡ.
Simvastatín
Sau khi uống, simvastatin, là một Iactone không hoạt tính, bị thùy phân trong gan thảnh B-
hydroxyacid dạng hoạt động tương ứng, có tảc động mạnh đến sự ức chế mcn khử HMG-COA
(men 3 hydroxy — 3 methylglutaryl CoA reductase). Men nảy xúc tác chuyến đối HMG-CoA
thảnh mcvalonate, là bước đầu vả là bước giởi hạn tốc độ trong quá trình sinh tống họp
choiesterol.
Simvastatin dược chứng minh là lảm giảm nồng độ LDL-C cả ở mức bình thường và khi tăng
cao. LDL- C được hình thảnh từ protein trỌng lượng phân từ rất thấp (VLDL) vả được dị hóa chủ
yếu bởi thụ thể LDL ải lục cao. Cơ chế giảm LDL của simvastatin có thế do giảm nổng độ
cholesterol VLDL (VLDL- C) và kích ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm sản xuất và tăng dị hóa
LDL-C Apoiipoprotein B cũng giảm đảng kế trong quá trình điếu trị vởi simvastatin. Hơn nữa,
simvastatin lảm tăng vừa phải HDL- C và gỉảm TG huyết tương Kết quả cùa các thay đổi nảy la
giảm tỷ lệ cholesterol toản phần/HDL-C vả tỷ lệ LDL—C/HDL—C.
{|
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu
Ezett'mìbe
Sau khi uống, ezetimibe được hắp thu nhanh vả. liến hợp mạnh thảnh chật có tảc dụng dược học
phenolỉc glucoronỉdc'(ezetimibe-glucoronide). Nông độ huyêt tương tôi đa trụng binh (C……)
xuât hỉện khoảng 1 đên 2 gỉờ đôi với ezetimibe—glucoronide vả 4 đên 12 giờ đôi với ezetimibe.
Không xác định được sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe do hoạt chất nảy không tan trong
dung môi đế tiêm.
Dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiếu chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hướng tới sinh khả
dụng đường uông cùa ezetimibe khi dùng viên ezetimibe lOmg.
Simvastatin
Sự hỉện diện cúa B-hydroxyacid trong vòng tuần hoản sau khi uống sỉmvastatín được tìm thắy
dưới 5% iiếu dùng, phù hợp với chuyên hóa bước đâu mạnh tại gan. Các chât chuyến hóa chính
cứa sỉmvastatìn trong huyết tương người là [3—hydroxyacid vả bôn chât chuyên hóa có hoạt tỉnh
bô sung.
Khi đói, cả chắt ức chế hoạt tính và tổng chất ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng nếu
dùng simvastatin ngay trước bữa ăn.
Phân phối
Ezetimibe
Ezetimibc vả ezetimibe- g-lucoronide liên kết với protein huyết tương người tương ứng 99,7% và
88 đến 92%.
Sỉmvastatin
Cả simvastatin vả |3- hydroxyacid đếu liên kết với protein huy ết thanh người (95%).
Dược động học khi dùng liếu đơn và đa lỉếu simvastatin không thẳy tích lũy thuốc sau uống đa
iiếu. Trong những nghiến cứu duợc động học ở trên, nổng độ huyết thanh tối đa của các chất ức
chế xuất hiện 1,3 giờ đến 2,4 giờ sau khi dùng.
Chuyến hóa
Ezetimibe
1 3
Ezetĩmibe dược chuyến hóa cơ bản ở ruột non và gan nhờ iỉên hợp vởi giucoronide (phản ứng
giai đoạn 11) và sau đó bải tiết qua mật. Đã thắv chuyến hớa oxy hóa tối thỉếu (phản ứng giai
đoạn 1) ở tẩt cả các loải nghiên cứu. Ezctỉmỉbe vả ezetimibe- glucoronide iả thảnh phần chuyến
hóa chính cùa thuốc xảc định được trong huyết tương, chiếm tương ứng khoảng 10 đến 20% vả
80 đến 90% tổng số thuốc trong huyết tương. Ezctimibc vả ezetimibc-glucoronidc được đảo thải
khói huyết tương chậm với dấu hiệu tải sử dụng đảng kế ở ruột gan. Nửa đời thải trừ của
ezetimibe vả ezetimibe- glucoronide khoảng 22 giờ.
Simvastatin
Simvastatin là một lactone không hoạt tính, nhanh chóng được thúy phân in vivo thảnh ị3-
hydroxyacỉd tuong ứng, một chất ức chế mạnh men HMG-CoA reductase. Sự thủy phân diễn ra
chủ yêu ở gan; tỷ lệ thửy phân 0 huyết tương người rất chậm.
Ở người, simvastatin được hấp thu tốt vả chuyến hóa bước đầu mạnh ở gan. Sự chuyến hóa ở
gan phụ thuộc lưu lượng máu trong gan Gan lả noi phản ứng chính của thuốc, sau đó các chấth
tương đương được bải tiết vảo mật. Kết quả là sự hiện diện cùa thuốc hoạt tinh trong tuần hcáịi)
máu thấp k/
Nữa đời thải trừ của chắt chuyến hóa B-hydroxyacid sau khi tiêm tĩnh mạch trung bình là 1,9
giờ.
Thãi trừ
Ezetimt'be
Ở người, sau khi uống MC-czetìmihe (20 mg), czetỉmibe toản phần chiếm khoảng 93% tống hoạt
chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương Đã tìm thấy tương ứng 78% và 11% hoạt chẳt đánh
dấu phóng xạ trong phân vả nước tiếu thu được trong 10 ngảy. Sau 48 giờ, không thẳy hoạt chẳt
đảnh dấu phóng xạ trong huyết tương
Simvastatin
Ở người, sau khi uống một liếu sỉmvastatin đảnh dấu phóng xạ, 13% hoạt chất đảnh dấu phóng
xạ được bải tiết vảo nước tiêu và 60% vảo phân trong vòng 96 gỉờ Lương tìm thẩy trong phân
thế hiện luong thuốc được hấp thu và bải tiết thảnh các chẳt tương đương vảo mật cũng như
lượng thuốc không được hấp thu. Sau một liếu tiêm tĩnh mạch chắt chuyến hóa 6- hydroxyacid,
chi có trung bình 0, 3% liếu tiếm tĩnh mạch được bảỉ tiết vảo nước tiếu dưới dạng cảc chất ức
chê.
Nhỏm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân cao tuôi
Nồng độ huyết tương của ezetimibe toản phần 0 người cao tuối (> 65 tuối) cao hon khoảng 2 lần
so với người trẻ tuối (18 đến 45 tuối). Giảm LDL—C vả dữ liệu an toản ở người cao tuồi lả tương
đương người trẻ tuối dùng ezetimibe
Suy gan
Sau một iỉếu duy nhắt 10 mg ezetimibe, diện tích dưới đường cong (AUC) trung binh của
ezetimibe toản phần tăng khoảng 1 ,7 iần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (đỉểm Child- -Pugh 5 hoặc 6)
so với người khỏe mạnh. Trong một nghiến cứu đa iiếu, kéo dải 14 ngảy (10 mg mỗi ngảy) ở
những bộnh nhân suy gan vừa (điếm Child- -Pugh từ 7 dến 9), AUC trung bình cúa tông lượng
czetimibe tăng khoảng 4 lần vảo ngảy ] vả ngảy 14 so với người khỏe mạnh. Khỏng cân điếu
chinh iiếu ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Không nến đùng ezetimibe cho những bệnh nhân suy gan
vùa đến nặng (diếm Chiid- Pugh > 9) do chưa bìết ảnh hướng cùa tảng nông độ czctimỉbe toản
thân ở những bệnh nhân nảy (xem THẬN TRỌNG).
Suy thận
Ezeu'mibe
14
Sau một liếu duy nhất 10 mg ezetimibe ở những bệnh nhân suy thận nặng (n=8; trung binh CrCi
S 30 mL/phút/ 1,73 m²), AUC trung bình của ezetimibe toản phần tăng khoảng 1,5 lần so với
người khỏe mạnh (n=9)
Một bộnh nhân trong nghiến cúu nảy (sau ghẻp thận và dùng nhiều thuốc, kể cả cyclosporin) có
nồng độ toản thân của ezetimibe toản phần cao gấp 12 ]ằn.
Simvastatin
Trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút),
nông độ huyết tương của toản bộ các chắt ức chế sau iiếu duy nhẳt của chất ức chế liên quan dến
mcn khử HGM- CoA cao hơn khoảng 2 lằn so vói người tình nguyện khỏe mạnh.
Giới tính
Nồng độ huyết tương cùa ezetimibe toản phần ở nữ giới cao hơn một chút (< 20%) so vởi nam
giới. Mức giảm LDL-C và dữ liệu an toản lả tương đương giũa nam giới và nữ giới điếu trị bằ/ngtĩ
czetimibe. /Ề(
Chủng tộc
Dựa trên dữ liệu hậu phân tich nghiến cứu dược động học với ezetimibe, không có sự khác biệt
được động học gỉữa người da đen và da trắng.
QUÁ LIÊU
VYTORIN
Không có khuyến cáo về trị ]iệu đặc híệu trong trường hợp sử dụng quá liếu VYTORIN. Khi
dùng thuốc quả liếu, nên điếu trị triệu chứng vả hỗ trợ. Trong cảc nghiến cứu về độc tính cẩp của
dạng thuốc uông ở 2 loại chuột ezetimibe (1000 mg/kg) dùng chung với simvastatin (1000
mg/kg) đến được dung nạp tốt Không có dấu hiệu độc tính trên lâm sảng được tim thấy ở các
động vật nảy. LDso của dạng uống đối với 2 ioại chuột nảy được ước tinh lả ezetimibe 2 1000
mg/kg vả simvastatin > 1000 mg/kg.
Ezetimibe: Trong các nghiến cứu lâm sảng, ezetimibe liếu 50 mg/ngảy dùng đến 14 ngảy ở 15
đối tượng khóe mạnh hoặc líếu 40 mg/ngảy dùng đến 56 ngây ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol
mảu nguyên phảt, nói chung, đến được dung nạp tốt.
Chi có vải báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều vả phần lớn đến không kèm theo tảc dụng
bất lợi. Các tác dụng bất lợi được bảo cáo khi dùng thuốc quả liếu đến không nghiếm trọng
Simvastatin. Chi có vải báo cảo về trường hợp dùng thuốc quả liếu; liếu tối đa được dùng là 3,6
g. Tât cả bộnh nhân đến bình phục không để lại di chứng.
BẢO QUÁN
Nhiệt độ thường, không quá 30°C. Đóng chặt nắp hộp thuốc.
HẠN DÙNG
24 tháng kế từ ngảy sản xuất.
QUY cÁcn ĐÓNG GÓI
VYTORIN có những quy cảch đóng gói sau:
VYTORIN 10/ 10 [10mg ertimibe/ lOmg Simvastatin]: Viên nén mảu trắng đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lổi, dập số “31 l". Hộp 3 ví x 10 viến.
VYTORIN 10/20 [10mg Ezetimibe/ 20mg Sỉmvastatin]: Viên nén mảu trắng dến trắng nhạt,
hỉnh nang, hai mặt lôi, dập sô “312” Hộp 3 ví x 10 viến.
VYTORIN 10/40 {iOmg Ezctìmibe/ 40mg Simvastatin]: Viến nén mảu trắng đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lổi, dậpo sô “’.313’ Hộp 3 vì x 10 viến.
15
SÀN XUẤT BỞI
MSD International GmbH (Singapore Branch)
21 Tuas South Avenue 6, 637766 Singapore
ĐỎNG GÔI VÀ XUẤT XƯỞNG BỚI M
PT Merck Sharp Dohme Pharma Tbk. (Ắ
J !. Raya Pandaan Km. 48, Pandaan, Pasuruan, Jawa Timur, Indonesia.
_ CỤC TRUỞNG
ỆẳUỜNG PHÒNG
,/ịỷuyễn quy Jf’âng
16
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng