Victrelis

Ệ\ Mege_udozd v Áhilẩỉ lán SIWHIDM -5 ẫ :IVSSZTZZMO BỘYTỀ CỤC QUÁN LÝ nUợc Đà PHÊ DL'YỆT gá»ũẳi ___…g ..Zộ. .4£› IWVNOI EIIUZK —98 8 1 w…3vscz1 mo | `. ; Ix _ _ _ Ị/ to emso '… , Vưtrelts° za g hard capsules ; boceprevlr ~c' Manufactured by: C MSD Internltloml GmbH (Slngapon Branch) 3 Sianỉepore e_ d by: Schefing- Plough LaboN .V., Belgium 4 c d \ 1 x _ _ _ ...... ị ẳ \ ! 00 0 m ,, , Ẹ Victrelis' gợ- 1 on hard capsules ` l 3 boceprevir i ị Manufactured by: MSD lnternatlonal GmbH (SIngapofe Bmưh) Sina Pacỉedre by: S6 (phân ioại B và C) (xem Chống chỉ định vả Đặc tính dược động học). Để biết thêm thòng tin về sử dụng VICTRELIS ở những bệnh nhản xơ gan còn bù, xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng, mục suy gan `/Í '.`1/"—_ \ ty ử-~ . MK3034—VNM-2013-006076 Ref : S—CCDS-MK3 034-CP-012014 Trẻ em Dữ Iiệu về tính an toản, hiệu quả vả dược động học của VICTRELIS đối với trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thu thập đầy đủ Người cao tuôĩ Các thử nghiệm lâm sảng về sử dụng thuốc VICTRELIS đối vởỉ nhóm người cao tuổi không thực hiện đủ số đối tượng cần thiết từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có đáp ứng thuốc khác so với nhóm đối tượng trẻ hơn. Kinh nghiệm lâm sảng khác không phát hiện sự khác biệt trong đáp ứng thuốc giữa nhóm bệnh nhân iớn tuổi và nhóm bệnh nhân trẻ (xem phầ Bá tính dược động học). Bệnh nhân đồng thởi bị nhiễm HIV / Chưa xác định được tính an toản vả hiệu lực cùa VICTRELIS khi sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp VỚi peginterferon alfa vả ribavirin để điều trị cho bệnh nhân nhiễm viêm gan siêu vi C mản tính kiểu gen 1 đồng thời nhiễm HIV. Dữ liệu về tương tác thuốc với các nhóm thuốc kháng virus, xin xem phần tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác, bảng 3 Bệnh nhân đồng thở! bị nhiễm viêm gan siêu vi 8 Chưa có nghiên cứu về tính an toản và hiệu lực của VICTRELIS khi sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp với peginterferon aifa vè ribavirin để điều trị cho bệnh nhân nhiễm viêm gan siêu vi C mãn tính (HCV) kiểu gen 1 đồng thời nhiễm virus viêm gan siêu vi B (H BV) . Bệnh nhân ghép tạng Chưa có nghiện cửu về tính an toản vả hiệu iực cũa VICTRELIS khi sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp với peginterferon aifa vả ribavirin để điều trị cho bệnh nhân nhiễm viêm gan siêu vi C mãn tính kiểu gen 1 ở những bệnh nhân ghép gan hoặc những người nhận ghép tạng khác. Xem dữ liệu về tương tác thuốc với các thuốc ức chế miễn dịch trong bảng 3: tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác Quy tăc ngùng thuốc Khuyến cáo ngưng điều trị ở những bệnh nhân (1) có kết quả HCV-RNA lớn hơn hoặc bằng 1000 lU/mL ở tuần điều trị thứ 8; (2) HCV-RNA lớn hơn hoặc bầng 100 iUlmL ở tuần điều trị thứ 12; hoặc (3) phát hiện được HCV-RNA ở tuần điều trị thứ 24 CHỐNG CHỈ ĐỊNH Chống chỉ định dùng VICTRELIS phối hợp với peginterferon aifa vả ribavirin trong các trường hợp: o Bệnh nhân trước đảy đã phát hiện quá mẫn đáng kể về mặt iảm sảng với hoạt chất hoặc bẩt cứ thảnh phần nảo của thuốc. n Bệnh nhân bị viêm gan tự miễn MK3034- PWM-2ffl3-006076 ReJĨ: S-CC'DS-MK3034-CP-01201r 4 o Bệnh nhân gan mẩt bù có điềm Child-Pugh > 6 (phản loại B vả C) (Xem Liều lượng và cách dùng, Đặc tính dược động học). o Dùng phối hợp với những loại thuốc phụ thuộc chặt chẽ vảo hệ CYP3A4I5 trong việc thanh thải. và lảm gia tăng nồng độ trong huyết tương có liên quan tới việc iảm trầm trọng vảlhoặc nguy hiểm tới tính mạng bệnh nhân, như các thuốc sử dụng đường uống midazolam, amiodarone, astemizole. bepridil, propafenone, quinidine, simvastatin, Iovastatin, alfuzosin, đoxazosin, silodosin, tamsulosin vả những dẫn xuất nấm cựa gả (dihydroergotamine, A tương tác khác). | ergonovine. ergotamine, methylergonovine) (xem Tương tảo với Ệ/thuõc khác vả các dạng ư c Phụ nữ mang thai (xem Thai kỳ) Tham khảo Thỏng tin sản phẩm của peginterferon aifa vả ribavirin để có thêm thông tin CẤNH BÁO ĐẶC BIỆT VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG Thiếu máu Đã có bảo cáo về triệu chứng thiếu máu khi điều trị với peginterferon alfa vả ribavirin. Việc dùng phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa vả ribavirin thường đi kèm với sự giảm thêm nồng độ haemoglobin huyết thanh. Trong các thử nghiệm lâm sảng, thời gian trung bình để hemoglobin bắt đầu dưới 10 gldl. từ lúc bắt đầu điều trị là tương tự nhau giữa cảc đối tượng được điều trị kểt hợp VICTRELIS vả peginterferon alfa-2blribavirin (71 ngảy với khoảng thời gian giao động 15-337 ngảy) so vởi những người dùng peginterferon aifa-2b/ribavirin (71 ngảy với khoảng thời gian giao động 8-337 ngảy). Cần kiểm tra công thức máu toản phần (kèm số lượng các loại tế bảo bạch cầu) vảo các thời điểm: trước khi điều trị, vảo tuần điều trị thứ 2, 4, 8. 12 vả theo dõi chặt chẽ ở các thời điểm khác, theo bệnh cảnh lảm sảng. Nếu haemoglobin huyêt thanh < 10 gldl. có thể cần giảm liều ribavirin vả/hoặc dùng erythropoietin (epoetin alfa) (Xem Tác dụng không mong muốn vả Đặc tính dược lực học). Trường hợp phải ngưng ribavirin vĩnh viễn thi cũng phải ngưng cả peginterferon alfa vả VICTRELIS. Khuyến cáo giảm liều ribavirin trong việc điều trị ban đầu bệnh thiếu máu cẩp. Trong một thử nghiệm tiền cứu ngẫu nhiên có kiểm soát, tỉ lệ đạt SVR có thể so sánh với sự giảm liều ribavirin hoặc khi dùng erythropoietin. Trong thử nghiệm nảy, việc sử dụng erythropoietin cớ Iiên quan với việc tăng nguy cơ huyết khối tắc mạch 50 với việc chỉ giảm liều ribavirin. Tham khảo thông tin sản phẩm ribavirin để có thệm thông tin về việc giảm liều vả/hoặc ngưng đỉều trị ribavirin. Giảm bạch cầu trung tính MK3034-WVM-2013-006076 Ref.: S-CCDS-MKJO34-CP-OI 2014 Trong oác thử nghiệm lảm sảng Giai đoạn 2 và 3, 7% bệnh nhân được dùng VICTRELIS phổi hợp với peginterferon alfa-2b vả ribavirin có số lượng bạch cầu trung tính dưới 0,5 x 10% so với 4% bệnh nhãn chỉ dùng peginterferon alfa-2b vả ribavirin. Ba bệnh nhân có biểu hiện nhiễm khuẩn nặng hoặc đe dọa tính mạng do giảm bạch cầu trung tinh, và hai bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính đe dọa tính mạng khi điều trị VICTRELIS phối hợp với peginterferon aifa-2b vả ribavirin.. Nên kiểm tra công thửc máu toản phần (kèm số lượng các loại tế bảo bạch cầu) ở thời điểm trước khi điều trị, ở tuần điều trị thứ 2, 4, 8 vả 12. và theo dõi chặt chẽ tại các thời điểm khác theo bệnh cảnh lâm sảng. Giảm bạch cầu trung tinh có thể cần giảm Iiều pegint rferon alfa hoặc ngưng điều trị. Trường hợp phải ngưng ribavirin vĩnh viễn thi củng pl'ìếì ưng cả peginterferon alfa vả VICTRELIS. V Tham khảo nội dung liên quan đê'n giảm Iiều vảlhoặc ngưng điều trị trong thông tin sản phẩm của peginterferon alfa. Các phản ứng huyết học khác Đã có báo cáo sau khi đưa sản phẩm ra thị trường về các trường hợp giảm toản thể huyết cầu ở những bệnh nhân dùng kểt hợp VICTRELIS với peginterferon alfa vả ribavirin. Nên kiểm tra công thức máu toản phần (kèm số lượng các loại tế bảo bạch cầu) tại thời điểm trước khi điều trị, vả ở tuần điều trị 2, 4, 8 vả 12, và theo dõi chặt chẽ tại các thời điểm khác, theo bệnh cảnh lâm sảng. Quá mẫn Đã quan sát thấy các phản ứng quá mẫn cấp tính nặng (ví dụ: mề đay. phù mạch) trong quá trinh điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa vả ribavirin. Nếu các phản ửng nảy xảy ra, nên ngưng điều trị phối hợp và lặp tức tiến hảnh các Iiệu pháp điều trị thích hợp. (xem Chống chỉ định và Tác dụng không mong muốn). Suy gan Tính an toản và hiệu quả của VICTRELIS khi kẽt hợp với peginterferon alfa vả ribavirin chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân xơ gan mất bù (xem Chống chỉ định). Trong các nghiên cứu quan sát đã công bố trện bệnh nhân xơ gan còn bù được điều trị bằng VICTRELIS hoặc telaprevir kết hợp VỚi peginterferon alfa vả ribavirin, số lượng tiểu cầu <100.000/mm3 vả albumin huyết thanh <35 g/L lá các dấu hiệu cơ bản dự báo trước tử vong hoặc biến chứng nghiêm trọng (nhiễm trùng nặng hoặc gan mất bù) trong quá trinh điều trị. Những nguy cơ vả lợi ich tiềm tảng của liệu pháp kẽt hợp VICTRELIS, peginterferon alfa vá ribavirin cần được xem xét kỹ trước khi bắt đầu điều trị cho những bệnh nhân xơ gan còn bù có số MK3034- VNM-ZOIJ-OỦÓỦ7Ổ Ref. : S-CCDS—MK3034-CP-Ol2 014 lượng tiểu cầu <100.0001mm3 vả albumin huyết thanh <35 g/L. Nêu quyết định điều trị, giảm sảt chặt chẽ các dẩu hiệu của nhiễm trùng và đảm bảo chức nảng gan không xãu đi. Những thuốc có chứa Drospirenone Cần thặn trọng đối với bệnh nhân dùng thuốc có chứa drospirenone kèm theo những nguy cơ lảm tăng kali huyết hoặc những bệnh nhân dùng thuốc lợi tiếu giữ Kali. Cần phải xem xét thay thế bằng những loại thuốc ngừa thai khảo (xem Tương tác Với các thuốc khác vả các dạng tướng tảo kháoi Các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 Không khuyến cáo dùng VICTRELIS phối hợp với các thuốc cảm/ ' ạnh CYP3A4 (rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin). Đơn tri liêu HCV grotease Theo các kểt quả nghiên cứu lâm sảng, VICTRELIS không được sử dụng một mình do khả năng tăng kháng thuốc cao khi không kẽt hợp với các Iiệu pháp kháng-HCV (xem Đặc tính dược iực học). Vẫn chưa biểt ảnh hướng của liệu phảp với VICTRELIS lên hoạt động của các chất ức chế HCV protease được sử dụng sau đó. bao gồm việc tái điều trị với VICTRELIS . Xét nghiệm Tham khảo các thông tin sản phẩm của peginterferon alfa vả ribavirin, khuyến các xét nghiệm trong và sau điều trị bao gồm xét nghiệm huyết học, sinh hóa (bao gồm cả xét nghiệm chửc năng gan). vả xét nghiệm thai nghén Nồng độ HCV - RNA nẻn được theo dõi tại tuần điều trị 8, 12, vả 24, và các thời điểm khác như chi ra trèn lảm sảng . Nên kiểm tra công thức máu toản phần (kèm số lượng các loại tế bảo bạch cầu) tại thời điểm trước khi điều trị, vả ở tuần điều trị 2, 4, 8 vả 12, vả theo dõi chặt chẽ tại các thời điểm Khảo, theo bệnh cảnh lâm sảng Để biết thẻrn thỏng tin về sử dụng VICTRELIS ở những bệnh nhân xơ gan còn bù, xem Cảnh báo đặc biệt vả thặn trọng khi dùng, mục suy gan Dùng cho bệnh nhân bị rối Ioan di truyền hiếm Những bệnh nhân bị các vẩn đề di truyền hiếm về không dung nạp galactose, thiếu lactase Lapp hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc nảy. MK3 034- VNM-ZOlẵ-OOỐO 76 Ref. : S-CC DS-MK3034-C P-01 201 4 TƯỚNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯỚNG TÁC KHÁC VICTRELIS lả chãt Ức chế CYP3A4|5 mạnh. Cảo loại thuốc chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4/S có thể gia tảng nồng độ khi được sử dụng kèm VICTRELIS. điều nảy có thể Iảm tăng hoặc kéo dải những phản ứng điều trị vả những phản ứng bất lợi (xem bảng 3). In vìtro, VICTRELIS không ức chế CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYPZC8, CYP2CS, CYPZC19, CYP2D6 hoặc CYP2E1. Hơn nữa, in vitro, VICTRELIS không gây cảm ứng CYP1A2, CYP2B6, CYPZCồ, CYP209, CYP2C19 hoặc CYP3A4IS. Trong một thử nghiệm tương tác thuốc với digoxin, VICTRELIS I` chế khả năng ức chế p- glycoprotein (P-gp) ở nồng độ thích hợp (xem bảng 3) d VICTRELIS được chuyển hóa một phần bởi CYP3A4/õ. Việc sử dụng đồng thời VICTRELIS vởi những thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4/ỏ có thể Iảm tăng hoặc giảm nồng độ VICTRELIS. Boceprevir biểu hiện là một cơ chất P-gp in vỉtro Chống chỉ định dùng VICTRELIS phối hợp peginterferon alfa, ribavirin vả đồng thời phối hợp với những loại thuốc phụ thuộc cao vảo CYP3A4/5 trong vìệc thanh thâi. vả lảm gia tăng nồng độ trong huyết tương có liẽn quan tới việc Iảrn trầm trọng vá/hoặc nguy hiểm tới tính mạng bệnh nhân, như các thuốc sử dụng đường uống: midazolam, amiodarone, astemizole, bepridii, pimozide, propafenone. quinidine. simvastatin, lovastatin. alfusozin, doxasozin, silodosin, tamsulosin và những dẫn xuất nẩm cựa gả (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methyiergonovine) (xem Chống chỉ định). MK3034- VWM-2013-006076 Ref: S-CCDS-MK3034-CP—OIZOM Bảng 3: Dữ liệu về tương tác dược động học Thuốc theo iinh vực điều trị Tương tác“ (cơ chế tác dụng được công nhặn, nếu biết) Khuyên cảo liên quan đến điều trị phôi hợp THUỐC CHỐNG LOẠN NHIP Digoxin (0.25 mg digoxin đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 digoxin AUC 1 19% digoxin Cmax 1 18% Không cần điều chỉnh liều digoxin hoặc VICTRELIS. Bệnh nhân đang dùng digoxin tần) n được theo dõi một cách bhù hợp. THUỐC CHỐNG LÁ Y NH/ỄM Kháng virus Peginterferon alfa-2b boceprevirAUC" «» boceprevir Không cần điều chỉnh Iiều (peginterferon alfa-2b Cmax & 12% VICTRELIS hoặc 1,5 mcglkg tiêm đưới da (SC) hảng tuần + VICTRELIS 400 mg ba lần mỗi ngảy) boceprevir Cmin - Không áp dụng peginterferon alfa-2b AUC t 1%ì`vài peginterferon alfa-2b Cmax — Không áp dụng peginterferon alfa-2b. Kháng sinh Clarithromycin (phối hợp với dỉflunisal) (clarithromycin: 500 mg ba lần mỗi ngảy + diflunisal 500 mg hai đẻn ba lần mỗi ngảy + VICTRELIS 400 mg hai lần mỗi ngảy) boceprevir AUC 1 21% boceprevir Cmax 1 36% boceprevir Cmin 1 15% Không cần điều chỉnh liều VICTRELIS khi phối hợp vởi clarithromycin, hoặc VICTRELIS khi phối hợp với clarithromycin vả diflunisal. 10 MK3 03 4- VNM-2013—006076 Ref : S-CCDS-MK3 034-CP-01 20] 4 Thuốc theo linh vực điều trị Tương tác* Khuyên cáo Iièn quan đẽn (cơ chế tác dụng được cỏng nhận, điều trị phối hợp nẽu biểt) Kháng nấm Ketoconazole boceprevir AUC 1 131 % Không cần điều chinh Iiều (ketoconazole 400 mg ngảy 2 lần + VICTRELIS 400 mg đơn Iiều) boceprevir Cmax 1 41% boceprevir Cmin - khòng áp dụng VICTRELIS hoặc ketoconazole. (1110 chế CYP3A4/5 vải hoặc Ứl // chẽ P—gp) Thuốc kháng Retro virus Thuốc ức chếH/V/ntegzase Raltegravir (raltegravir 400 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) raltegravir 400 mg mỗi 12 giờ + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) raitegravirAUC t 4%*** raltegravir Cmax 1 11% raltegravir C12h 4 25% boceprevir AUC t 2% boceprevir Cmax t 4% boceprevir Can 4 26% Khỏng cần đtều chỉnh Iiều VICTRELIS hoặc raltegravir. Thuốc ức chếsao chép nguptc H! V Nuc/eoside (NR TI) Tenofovir (tenofovir 300 mg hảng ngảy + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) boceprevirAUC t 8%" boceprevir Cmax t 5% boceprevir Cmin t 8% tenofovir AUC t 5% tenofovir Cmax 1 32% Không cần điều chỉnh Iiều VICTRELIS hoặc tenofovir. Ức chế sao chẻp nguptc H/VNon-Nuc/eoside (NNR TI) Efavirenz (efavirenz 600 mg mỗi ngảy + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) boceprevir AUC 1 19%" boceprevir C… 4 8% boceprevir Cmin 1 44% efavirenz AUC 1 20% Nồng độ trong huyết tương của VICTRELIS bị giảm khi dùng cùng với efavirenz. Kẽt quả trèn Iảm sảng về việc giảm nồng độ của VICTRELIS 11 MK3034- VNM-2OI3-006076 Ref. : S-CC DS-MK3 03 4-C P-01 201 4 Thuốc theo lĩnh vực điều trị Tương tác’ (cơ chế tác đụng được công nhặn, nểu biết) Khuyến cáo Iiên quan đẽn điều trị phối hợp efavirenz Cmax 1 11% (cảm ứng CYP3A4 - ảnh hưởng tới boceprevir) chưa được đánh giá trực tiểp. Etravirine (etravirine 200 mg mỗi 12h + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) boceprevirAUC t 10% boceprevirCmax 1 10% boceprevir Can 4 12% etravirine AUC 1 23% etravirine Cmax 1 24% etravirine C…… 1 29% Lb// ự suy giảm đáng kể về mặt âm sảng trong các thông số về dược động học cùa etravirine chưa được đánh giá trực tiếp Rilpivirine (rilpivirine 25 mg mỗi 24h + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 iần) boceprevir AUC % 6%" boceprevir Cmax i 2% boceprevir Csh 1 4% rilpivirine AUC T 39% rilpivirine Cmax T 15% rilpivirine C24h 1 51% (ức chế CYP3A - ảnh hướng tới rilpivirine) Không cần điều chinh liều VICTRELIS hoặc rilpivirine 12 MK3034-VNM-2013-006076 Ref : S-CCDS-MK3034—CP-OI 201 4 Thuốc theo rinh vực điều trị Tương tảc* Khuyến cáo liên quan đển (cơ chế tác đụng được công nhận, điều trị phối hợp nếu biểt) Thuốc ức chếH/VProtease (Pl) Atazanavir/Ritonavir boceprevir AUC l 5% Không khuyến cáo dùng (atazanavir 300 mg + boceprevir Cmax t 7% ataza/navirlritonavir cùng ritonavir1OO mg mỗi ngảy + boceprevir Cmin 1 18% .. WỊẤRELIS. VICTRELIS 800 mg ngảy 3 Cjò/ lần) atazanavirAUC 1 35% atazanavir Cmax 4 25% .31tazanavirCmin & 49% ritonavir AUC 4 36% ritonavir Cmax 1 27% ritonavir Cmin 1 45% DarunavirlRitonavir boceprevir AUC 4 32% Không khuyến cáo dùng (darunavir 600 mg + boceprevir Cmax 1 25% darunavir/ritonavir cùng ritonavir 100 mg ngảy 2 lần boceprevir Cmin 1 35% VICTRELIS. + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) darunavir AUC 1 44% darunavir Cmax 1 36% darunavir C…… 4 59% ritonavir AUC 1 27% ritonavir cm, 1 13% ritonavir Cmin 1 45% Lopinavir/Ritonavir boceprevir AUC 1 45% Không khuyến cáo đùng (lopinavir 400 mg + ritonavir boceprevir Cmax 1 50% Iopinavirlritonavir cùng 100 mg ngảy 2 lần + boceprevirCmin 1 57% VICTRELIS. VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần)) lopinavir AUC 1 34% Iopinavir Cmax 4 30% 13 MK3034- VNM-2013-0060 76 Ref: S-CCDS-MK30ỉ4-CP-OI2OM Thuốc theo lĩnh vực điều trị Tương tác* (cơ chẽ tác dụng được công nhận, nếu biết) Khuyến cáo liên quan đẽn điều trị phối hợp lopinavir C…… 4 43% ritonavirAUC 1 22% ritonavir C,… J… 12% ritonavir Cmin 1 42% @ Ritonavir (ritonavir ngảy + VICTRELIS 400 mg 100 mg hảng ngảy 3 lần) boceprevirAUC 4 19% boceprevir Cmax 1 27% boceprevir Cmin t 4% (ức chế CYP3A4/5 ) c_\ ẾlẤi dùng boceprevir với một mình ritonavir, nồng độ boceprevir bị giảm. GJẢM ĐAU Giãm dau gã y ngti/ nhóm á phiện gả y nghiện Buprenorphine/Naloxone (buprenorphine/naloxone 812 — 2416 mg hảng ngảy + VICTRELIS 800 mg ngáy 3 lần) boceprevir AUC 1 12%*”* boceprevir Cmax 4 18%““ boceprevir Cmin 1 5%**** buprenorphine AUC 1 19% buprenorphine Cmax T 18% buprenorphine Cmin T 31% naioxone AUC 1 33% naloxone Cmax t 9% Không cần điều chĩnh Iiều buprenorphinelnaloxone hoặc VICTRELIS Methadone (methadone 20-150 mg hảng ngảy + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) boceprevir AUC 1 20%**** boceprevir Cmax l 38°o*“* boceprevir Cmin T 3%"** R-methadone AUC 1 15% R—methadone Cmax 1 10% Khỏng cần điều chinh Ii`êu methadone hoặc VICTRELIS. Những bệnh nhãn đặc biệt có thể được yêu cầu có thêm điều chinh về liều Methadone riêng khi bắt đầu hoặc ngưng 14 ,.… \_l_ MK3034- VNM-20I3-006076 Ref: S-CCDS-MK3034-CP-OI2OM Thuốc theo lĩnh vực điều trị Tương tác* (cơ chế tác dụng được oòng nhặn, nếu biết) Khuyến cáo liên quan đẽn điều trị phối hợp R-methadone C…… 1 19% S-methadone AUC 1 22% S-methadone Cmax L 17% Smethadone Cmin 1 26% _/ (ức chế CYP3A4/5) điều trị với VICTRELIS nhằm bảo toản tác dụng lâm sảng của methadone. Kháng viêm khỏng sieroiơ (NSA/Ds) Difiunisal (diflunisal 250 mg ngảy 2 lần + VICTRELIS 800 mg ngảy hai hoặc ba lần) boceprevir AUC l 4% boceprevir Cmax J 14% boceprevirCmin 1 31% Không cần điều chinh liều VICTRELIS hoặc diflunisal. lbuprofen (ibuprofen 600 mg ngảy 3 lần + VICTRELIS 400 mg đơn liều) boceprevirAUC 1 4% boceprevir Cmax T 6% boceprevir Cmin — không áp đụng Không cần điều chỉnh Iiều VICTRELIS hoặc ibuprofen. CHỐNG TRĂM CẢM Escitalopram (escitalopram 10 mg đơn Iiều + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) boceprevirAUC i 9% boceprevir Cmax 1 2% escitalopram AUC J 21% escitalopram Cmax & 19% Nồng độ của escitaiopram bị giảm nhẹ khi dùng cùng lúc với VICTRELIS. Các thuốc Ức chẽ tái hấp thu serotonin chọn lọc như lả escitalopram có chỉ định rộng rãi nhưng liều dùng có thể cần hiệu chỉnh khi kẽt hợp với VICTRELIS. CẢC THUỐC CHẸN KỀNH CANX/ Các thuốc chẹn kênh canxi Tương tác chưa được nghiên cứu Nồng độ trong huyết tương 15 MK3034— VNM-2013-006076 Ref : S-C CDS-MK3034—CP~OI 201 4 Thuốc theo linh vực điều trị Tương tảc* Khuyến cảo Iiên quan đẽn (cơ chế tác dụng dược còng nhận. đíều trị phối hợp nếu biểt) như của các thuốc chẹn kênh canxi amlodipine, diltiazem, felodipine, nitrardipine, nifedipine, nisoldipine, verapamil có thể tăng khi dùng cùng với VICTRELIS. yến cáo thận trọng vả theo Jdõi lâm sảng bệnh nhân 16 MK3034- VNM-ZOI3-Ủ0óO7ớ Ref. : S-C C DS—MK3 034-C P-O] 20] 4 Thuốc theo iinh vực điều trị Tương tác* (cơ chế tác dụng được công nhận, nếu biểt) Khuyến cáo iiên quan đến điều trị phối hợp COR T1008 TERO/DS Prednisone (prednisone 40 mg đơn Iiều + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) prednisone AUC 1 22% prednisone Cmax l 1% prednisolone AUC 1 37% Ở prednisolone Cmax 1 16% Không cần hiệu chinh liều khi đùng đồng thời với VICTRELIS. Bệnh nhân đang f ùng prednisone vả VICTRELIS nên được theo dõi thich hợp. NHÓM ỬC CHẾREDUCTASE HMG CoA Atorvastatin (atorvastatin 40 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg boceprevir AUC l 5% boceprevir Cmax 1 4% Nồng độ atorvastatin tãng lên khi dùng với VICTRELIS. Dùng liều atorvastatin thấp ngảy3 lần) atorvastatin AUC 1 130% nhất có hiệu quả, nhưng atorvastatin Cmax 1 166% không quá 20 mg một ngảy khi dùng đồng thời với (Ức chế CYP3A4IS vả OATPB1) VICTRELIS. Pravastatin boceprevir AUC 1 6% Dùng đồng thời pravestatin vả (pravastatin 40 mg đớn liều + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) boceprevir Cmax t 7% pravastatin AUC 1 63% pravastatin Cmax 1 49% (ức chế OATPB1) VICTRELIS Iảm tăng nồng độ pravastatin. Điều trị với pravastatin có thể nên khởi đầu bằng liều khuyến cáo khi dùng cùng lúc với VICTRELIS. Theo dõi các biểu hiện trẻn lâm sảng một cách chặt chẽ. NHỎM ức CHẾMIỄN DJCH Cyclosporine (cyclosporine 100 mg đơn Iiều + VICTRELIS 800 mg đơn liều) boceprevir AUC 1 16% boceprevir Cmax 1 8% Nên dự liệu trước việc điều chinh liều cyclosporine khi dùng cùng VICTRELIS vả được chỉ dẫn bằng cách theo 17 MK303 4-WVM-2013—006076 Ref : S-C C DS-MK3 034-CP-01 201 4 Thuốc theo iỉnh vực điều trị Tương tác* (cơ chế tác dụng được công nhận, nếu biết) Khuyến cáo liên quan đến điều trị phối hợp (cyclosporine 100 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần. đa Iiều) cyclosporine AUC 1 168% cyclosporine Cmax 1 101% (Ức chẽ CYP3A4IS - anh hương Ien cyclosponne) A.Ắ dõi sát nồng độ cyclosporine trong máu, đánh giả thường xuyên chức năng thận và cảc tác dụng phụ liên quan đến cyclosporine. KV Tacrolimus (tacrolimus 0.5 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg đơn liều) (tacrolimus 0,5 mg đơn liều + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần, đa iiều) CÁf boceprevir AUC e boceprevir Cmax t 3% tacrolimus AUC 1 1610% tacrolimus Cmax 1 890% Sử dụng thời VICTRELIS với tacrolimus đòi đồng hòi phải giảm liều đáng kể và kéo dải khoảng cách Iiều của tacrolimus, cùng với theo dõi sát nồng động tecrolimus trong máu và đánh giả thường xuyên chức năng thặn vả các (ức chế CYP3A4IS- tác dụng phụ Iiên quan đẽn ảnh hưởng lên tacrolimus) tacrolimus. Sirolimus boceprevir AUC 4 5% Sử dụng đồng thời (sirolimus 2 mg đon liều + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) boceprevir Cmax & 6% boceprevir 01311 1 21% sirolimus AUC 1 712% SirOlimus Cmax 1 384% (ức chế CYP3A4/5 - ảnh hướng lên sirolimus) VICTRELIS với sirolimus đòi hỏi phải giảm liều đáng kể vả kéo dải khoảng ca'ch liều của sirolimus, cùng với theo dõi sát nồng độ sirolimus trong mảu và đánh giả thường xuyên chức năng thận vả các tảo dụng phụ liên quan đẽn sirolimus. Thuốc ngửa thai dạng uống Drospirenone/Ethinyl estradiol: drospirenone AUC 1 99% drospirenone Cmax 1 57% Nên thận trọng ở những bệnh nhân có kèm các yếu tố tăng 18 MK 3 034- VNM-2 013-0060 76 Ref : S—CCDS-MK303—í-CP-(JÌ2OJ4 Thuốc theo lĩnh vực điều trị Tương tác* (cơ chế tảo dụng được công nhận. nếu biết) Khuyến cáo liên quan đẽn điều trị phối hợp (drospirenone 3mg mỗi ngảy + ethinyl ethinyl estradiol AUC I 24% kali máu hoặc bệnh nhân đang uống thuốc lợi tiểu giữ estradiol ethinylestradiolCmaxw kali. Nên cân nhắc để thay 0,02 mg mỗi ngảy + thuốc tránh thai khác VICTRELIS 800 mg ngảy 3 (drospirenone - ức chế CYP3A4/S) (xe Cảnh báo đặc biệt vả lần) Cậổẳểrọng khi dùng). Norethindroneẳ/Ethinyl norethindrone AUCO-24h l4% Nồng độ cùa ethinyl estradiol estradiol: norethindrone Cmax i17% giảm khi có sự hiện diện của (norethindrone 1 mg mỗi ngảy + ethinyl estradiol 0,035 mg mỗi ngảy + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần ethinyl estradiol AUCo-ụh 1 26% ethinyl estradiol Cmax 1 21 % boceprevir. Nồng độ progesterone huyết thanh, hormon hoảng thể hóa (LH) vả hormon kích thích nang (FSH) cho thấy buồng trứng bị ức chế trong khi dùng đồng thời 0,035 ethinyl estradiol mg/norethindrone vả VICTRELIS. 1mg Dùng đồng thởi VI 'J ELIS vả thuốc tránh thai đường uống chửa ethinyl estradiol và ít nhãt 1 mg norethindrone dường như không lảm thay đổi tác dụng của thuốc ngừa thai (xem thêm phần Thai kỳ và cho con bú). Hoạt tính ức chế rụng trứng của thuốc tránh thai đường uống chứa liều thẩp hơn 19 MK3034- VNM-ZOIJ-OOÓO7Ó Ref. : S-C CDS-MK3034-C P-OI 2014 Thuốc theo iỉnh vực điều trị Tương tác* (cơ chế tảo dụng được công nhận. nếu biết) Khuyến cáo Iiên quan đê’n diều trị phối hợp norethindrone vả cảc dạng tránh thai bằng hormon khác trong giai đoạn kết hợp dùng Vic elis chưa được biết đến. _nh nhân sử dụng các estrogen như Iiệu pháp thay thế hormon phải được theo dõi lâm sảng với các dấu hiệu thiếu hụt estrogen. NHỎM ức CHẾBOM PRO TON Omeprazoie: boceprevir AUC 1 8%” Không cần điều chỉnh liều (omeprazole 40 mg mỗi ngảy+ VICTRELIS 800 mg boceprevir Cmax i 6% boceprevir Ceh T 17% omeprazole hoặc VICTRELIS ngảy 3 lần) omeprazole AUC t 6%" omeprazole Cmax 1 3% omeprazole Cgh 1 12% NHÓM THUỐCAN THĂN Midazolam (dường uống) (4 mg liều đơn, đường uống + VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần) midazolam AUC T 430% midazolam Cmax T 177% (ức chế CYP3A4I5) Chống chỉ dịnh dùng đồng VICTRELIS (xem chõng chỉ định). thời với Alprazolam, midazolam, triazolam (đường tiêm) Tương tác thuốc chưa dược nghiên cứu (ức chế CYP3A4/õ) Theo dõi sát trên lâm sảng về những dẩu hiệu ức chế hô hăp, vảlhoặc an thần kéo dải trong suốt thời gian dùng chung VICTRELIS với các benzodiazepine (alprazolam, 20 MK3034- WVM-2013-006076 Ref. : S-CCDS-MK3034-CP-012014 Thuốc theo rỉnh vực điều trị Tương tác* (cơ chế tác dụng dược công nhận, nếu biết) Khuyến cảo liên quan đến diều tri phối hợp midazolam, triazolam) tiêm tĩnh mạch. Nên xem xét việc ớ '” chỉnh Iiều énzodiazepine. * Tương tác giữa VICTRELIS với các thuốc khác (thay đổi ước tính tỷ lệ trung binh của VICTRELIS phối hợp với các thuốc kháchCTRELIS dùng một mình): l chỉ sự giảm ước tính tỷ lệ trung bình; 1 chỉ sự gia tăng ước tinh tỷ lệ trung bình; « chỉ sự khòng thay đổi ** o-a giờ 0-12 giờ **“ Được so sánh với các chứng cũ 1 0-168 giờ =Auc ghi nhận là 200 mg và 400 mg nhóm kết hợp ẽNorethisterone lả tên thay thế cho norethindrone. THAI KÝ VÀ CHO CON BÚ Khả nảng sinh sản Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng cùa VICTRELIS đến khả năng sinh sản. Dữ liệu có sẵn về dược lực học/độc tính ở chuột cho thấy ảnh hưởng của VICTRELIS đến khả năng sinh sản, ảnh hưởng đến con cái là có hồi phục (xem phần Dữ Iiệu an toản tiền lâm sảng) Thai kỳ Chưa có cảc nghiên cứu đầy đủ vả kiểm soát tốt ở những phụ nữ mang thai dùng VICTRELIS. Phụ nữ có khả năng mang thai chỉ nẻn được điều trị khi sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả. Chưa quan sát thấy ảnh hưởng đẽn khả nảng phát triển của thai ở chuột và thỏ (xem phần Dữ liệu an toản tiền lâm sảng). Chống chỉ định dùng VICTRELIS phối hợp với ribavirin vả peginterferon alfa ở những phụ nữ đang mang thai (xem Chổng chỉ định). Tham khảo Thông tin sản phẩm cùa peginterferon aifa vả ribavirin để có thêm thỏng tin. 21 MK3034-WM-2013-006076 Ref : S—CCDS-MK3034-CP-OI2OM Cho con bú Dữ Iiệu hiện có về dược lực học/độc tính ở chuột cho thấy sự Dải tiết của boceprevirldẫn xuất boceprevir trong sữa (xem phần Dữ liệu an toản tiền lảm sảng). Chưa loại trừ nguy cơ đối với trẻ mới sinhltrè nhỏ. Cần cân nhắc đẽn iợi ích của việc cho trẻ bú mẹ hoặc lợi ich của điều trị đối với người mẹ khi quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừngltránh điều trị với VICTRELIS . ẢNH HUỞNG ĐỂN KHẢ NĂNG LÁ! xe vA VẬN HÀNH MÁY Chưa tiến hánh nghiên cửu về ảnh hưởng của VICTRELIẺV i hợp với peginterferon alfa vả ribavirin đến khả nảng lái xe và vận hảnh máy móc. Tuy nhiên, một vải tảo dụng phụ đă được báo cáo có thể ảnh hưởng đẽn khả năng lái xe và vận hảnh mảy móc của bệnh nhán. Đáp ửng vởi VICTRELIS phối hợp peginterferon alfa vả ribavirin có thể khác nhau ở mỗi bệnh nhân. Bệnh nhân nên được thông bảo rằng mệt mỏi vả chóng mặt đã được ghi nhận (xem Tác dụng không mong muốn). Tham khảo Thông tin sản phẩm của peginterferon alfa vả ribavirin để có thêm thông tin. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Trong 3 nghiên cứu lâm sảng chính (2 thử nghiệm lâm sảng trên những bệnh nhân chưa từng điều trị trước đây và 1 thử nghiệm lâm sảng trên những bệnh nhân đã bị thất bại với điều trị trước đó), nghiên cửu trên 2095 bệnh nhản trong đó 1508 bệnh nhân được điều trị với boceprevir. Thòng tin về tính an toản trên 1508 bệnh nhân điều trị phối hợp VlCTRELIS với peginterferon alfa-2b vả ribavirin được trình bảy ở Bảng 3. Bệnh nhân bị viêm gan C mạn. được điều trị với VICTRELIS 800 mg ngảy 3 iần kết hợp với peginterferon alfa-2b vả ribavirin. SPRINT-1 (P03523) đảnh giá việc sử dụng VICTRELIS trong phác đồ phối hợp với Peglntron/REBETOL có và không có giai đoạn điều trị dẫn nhập 4 tuần với Peglntron/REBETOL so với phác đồ chỉ có peginterferon alfa-2b vả ribavirin ở những bệnh nhân chưa từng điều trị trước đây. SPRINT-2 (P05216- đối tượng chưa từng điều trị) và RESPOND-2 (P05101 — đối tượng thẩt bại với điều trị trước đây) đánh giá việc sử dụng VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần kẽt hợp với peginterferon alfa-2b vả ribavirin có giai đoạn điều trị dẫn nhập 4 tuần với peginterferon alfa-2b vả ribavirin so với phác đồ chỉ có peginterferon alia-2b vả ribavirin. Tuổi trung binh của quần thể nghiên cứu lả 49 tuổi (2% đối tượng lớn hơn 65 tuổi ). 39% nữ. 82% là người da trẳng và 15% lá người da đen. Trong mỗi nghiên cứu, các đối tượng nhận VICTRELIS 800 mg ngảy 3 lần. Bệnh nhản bị viêm gan C mạn tính được phản nhóm ngẫu nhiên nhận VICTRELIS trong cả 3 nghiên cứu với thời gian dùng thuốc trung bình là 201 ngảy . 22 MK3 03 4- WVM-ZIH3-0OóO7õ Ref: S-CCDS-MK3OJ—í-CP-OIZOM Các tác dụng không mong muốn được báo cáo thường xuyên nhất tương tự nhau giữa các nhóm bệnh nhân trong các thử nghiệm. Các phản ứng bất lợi được báo cáo thường xuyên nhăt được các nghiên cứu viên cho lá có quan hệ nhân quả VỚi việc điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b vả ribavirin, bao gồm: mệt mỏi, thiếu máu. buồn nỏn, đau đầu, vả loạn vị giác. Trong giai đoạn điều trị dẫn nhập với peginterferon alfa-2b vả ribavirin, 28|1263 bệnh nhân trong nhớm nhận VICTRELIS xuất hiện tác dụng bất lợi dẫn đến ngưng điều trị. Trong suốt thời gian trị Iiệu, tỷ lệ bệnh nhân phải ngưng điều trị do phản ửng băt lợi lẤiiu/ốẽlả 13% ở nhớm bệnh nhân được điều trị với VICTRELIS phối hợp với peginterferon alfa=2b vả ribavirin so Với 12% ở nhóm bệnh nhân được điều trị chỉ với peginterferon alfa-2b vả ribavirin. Những biển cố dẫn đến phải ngưng điều trị tương tự như đã được ghi nhận trong ca'c nghiên cứu trước đãy với peginterferon alfa-2b vả ribavirin. Chỉ ghi nhện thấy thiếu máu và mệt mỏi là biến cố gây ngưng điều trị ở hơn 1% bệnh nhân ở băt kỳ nhóm điều trị nảo. Những tác dụng bãt lợi dẫn đẽn phải điều chỉnh liều dùng của thuốc đang dùng xảy ra ở 39% bệnh nhân trong nhóm điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b vả ribavirin so với 24% bệnh nhân ở nhóm điều trị chỉ với peginterferon alfa-2b vả ribavirin. Lý do thường gặp nhất cho việc giảm Iiều lả thiêu máu. biến cố xảy ra thường xuyên ở bệnh nhân điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b vả ribavirin hơn là ở nhóm được điều trị chỉ với peginterferon alfa-2b vả ribavirin . Các tác dụng bẩt lợi liên quan tới mối tương quan nhân quả được bảo cáo với tần suất ỉ 10% số bệnh nhân được điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b vả ribavirin; những tác dụng băt lợi nảy được Iiệt kê theo từng nhóm hệ cơ quan (xem bảng 4). Trong mỗi nhóm hệ cơ quan, tác dụng bãt lợi được kiệt kê dưới tiêu đề về tần suất với mức phân loại là rất thướng xảy ra (z1110). Các phản ứng ngoại ý được báo cáo ở những bệnh nhản dùng phối hợp VICTRELIS" Với peginterferon alfa-2b vả ribavirin được báo cáo trong các nghiên cữu lâm sảng Hệ cơ quan Các phản ửng ngoại ỷ Rõi Ioạn máu và hệ bạch huyết Rãt thường gặp: Thiếu mảu', giảm bạch cầu trung tính“ Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng Răt thường gặp: Giảm ngon miệng“ 23 MK 3 034- VNM-ZOI 3-00607 6 Ref : S—CCDS-MK3034-CP—OIZO14 Rối loạn tâm thần Rất thường gặp: Lo lăng*. trầm cảm’", mẩt ngủ, dễ bị kích thích Rối loạn hệ thần kinh Rãt thường gặp: Chóng mặt”“, đau đầu* Rối loạn hô hấp, ngực vả trung thất Rất thường gặp: Ho*, khó thở* Rối loạn dạ dảy-ruột Rất thường gặp: Tiêu chảy“. khô ấriệổề, loạn vị giác, buồn nón*, nôn* Rõi Ioạn da và mỏ dưới da Rất thướng gặp: Rụng tóc, khô da, ngứa, phát ban Rõi loạn cơ. xương. khớp vả mô liên kết Rất thường gặp: Đau khớp, đau cơ Rối Ioạn toèn thân và tại chỗ dùng thuốc Rất thường gặp: Suy nhược”. ớn lạnh. mệt mỏi“, bệnh giống cúm, sổt* Xét nghiệm Rất thường gặp: Giảm cân * Bao gồm các phản ửng ngoại ý có thể nghiêm trọng do các nghiên cửu viên đánh giá trên các bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sảng. ** Do VICTRELIS được kê toa cùng với peginterferon alfa vả ribavirin, xin tham khảo thông tin sản phẩm của peginterferon alfa vả ribavirin. *** Không bao gồm các phản ửng tại chỗ tiêm do boceprevir dùng đường uống. Thiếu máu Thiếu máu được ghi nhận 49% bệnh nhân điều trị phổi hợp VICTRELIS với peginterferon alfa—2b vả ribavirin so với 29% bệnh nhân chỉ dùng peginterferon aifa-2b vả ribavirin. VICTRELIS lièn quan tới việc iảm giảm thẻm khoảng 1g/dl nồng độ haemoglobin. Mức độ giảm trung bình giá trị haemoglobin so với lúc bắt đầu điều trị là cao hơn ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó so với những bệnh nhân chưa từng được điều trị trước đó. Điều chĩnh liều do thiếu mảu/thiê'u máu tan huyết đã gặp ở những bệnh nhân điều trị phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b vả ribavirin cao hơn hai lần (26%) so với những bệnh nhân chỉ dùng peginterferon alfa-2b vả ribavirin 24 MK3034- VNM-2013-006076 Ref: S—CCDS-MK3034—CP-OIZOM (13%). Trong những nghiên cứu lâm sảng chinh yếu nảy. kiểm soát thiếu máu thích hợp đi kèm với việc tiếp tục điều trị và mức đáp ứng virus kéo dải cao hơn. với những người thiếu máu chủ yếu được dùng erythropoietin. Tỷ lệ bệnh nhân được truyền máu để kiểm soát thiểu mảu là 3% trong nhóm dùng phối hợp VICTRELIS so với dưới 1% trong nhóm chỉ dùng peginterferon alfa-2b vả ribavirin. Bạch cầu trung tỉnh vè tiểu cầu Tỷ lệ bệnh nhãn giảm số lượng bạch cầu trung tinh và tiểu c . zo hơn trong nhóm dùng phối hợp VICTRELIS so với nhóm chỉ dùng peginterferon alfa-2b vả rin. 7% bệnh nhân dùng phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b vả ribavirin có số lượng bạch cầu trung tính <0,5 x1oglL so với 4% bệnh nhân chi dùng peginterferon alfa-2b vả ribavirin. 3% bệnh nhãn dùng phối hợp VICTRELIS với peginterferon alfa-2b vả ribavirin có số lượng tiểu cầu <50 x 10°]L so với 1% bệnh nhân chi dùng peginterferon alfa-2b vả ribavirin Kinh nghiêm hâu măi Những phản ứng bất lợi sau đây dược báo cáo sau khi thuốc lưu hảnh mả khỏng cần chú ý đến nguyên nhân. Nhiễm trùng vả ký sinh trùng: viêm phổi. nhiễm trùng huyết Rõi Ioạn máu vả hệ bạch huyết: mãt bạch cầu hạt, giảm toản thể huyết cầu (xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng), giảm tiểu cầu Các rõi loạn về đướng tiêu hóa: loét miệng. viêm dạ dảy Những rối loạn ở da vả mò dưới da: phù mạch. nổ: mề đay (xem cảnh báo đặc biệt và những thặn trọng đặc biệt khi dùng); phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ải toan vả triệu chứng toản thân (hội chứng DRESS), phát ban bong vẩy. viêm da dạng bong vẩy, hội chứng Stevens-Johnson. nhiễm độc da dạng phát ban, nhiễm độc da. ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC Cơ chế tác động Boceprevir là chất ức chế protease N83 cùa HCV. Boceprevir gắn vảo serine gây phản ứng của protease N823 (Ser139) nhờ nhóm chức (alfa)—ketoamide theo liên kết cộng hóa trị có thể thuận nghịch nhầm ức chế quá trình sao chép virus trong tế bảo chủ bị nhiễm HCV. Hoạt tính kháng virus trong môi trtỀg cấy tế bảo Hoạt tính kháng virus của boceprevir được đánh giá trong một xét nghiệm sinh hóa về sự gắn kẽt chậm chất ức chế N83 protease và trong hệ thống dơn vị sao chép HCV (replicon). Giá trị leo và 25 MK3034-WM-2013-006076 Ref: S-C C DS—MK3 034-CP-01 20] 4 ngo của boceprevir tương ứng khoảng 200 nM vả 400 nM trong mỏi trường nuôi cãy tế bảo 72 giờ. Mất đơn vị sao chép RNA lả trinh tự đầu tiên xuất hiện trong thời gian điều trị. Việc điều trị với nồng độ ng0 trong 72 giờ lảm giảm 1-logm số dơn vị sao chép RNA. Điều trị kéo dải Iảm giảm 2- iogio lượng RNA cho đẽn ngèy 15. Việc đánh giá sự phối hợp khác nhau boceprevir với interferon alfa-2b gây ức chế 90% sao chép RNA cho thấy tác dụng cộng lực; không phát hiện bầng chứng về tác dụng hiệp lực bội tảng hoặc đối kháng. Đề kháng Đề kháng boceprevir dược xác định qua các xét nghiệm về sinh hóa và đơn vị sao chép virus. Hiệu iực của VICTRELIS bị gìảm (giảm 2 - 10 lần) bởi các biến ẾỄ ' o/acid Iiên quan đề kháng (resistant—associated amino acid variants: RAVs) chủ yếu sau đây: V36M, T54A, R155K vả V170A. Thuốc mãt hiệu lực (giảm > 50 lần) khi có biến thể amino acid liên quan đề kháng lả A156T vả A156V. Đáng lưu ý lá đơn vị sao chép virus chứa biến thể A156T lại kém vững bền so với các đơn vị sao chép chứa các RAV khác. Số lần tăng đề kháng khi có các RAV kép thì gần bằng với số lần tảng đề kháng khi có RAV riêng lẻ. Một phân tích tổng hợp từ 2 thử nghiệm lâm sảng giai đoạn III với các đối tượng chưa điều trị trước vả đối tượng thất bại với trị Iiệu trước đây đã phảt hiện các RAV xuất hiện sau khi vảo nghiên cứu ở 15% tổng số các đối tượng được dùng peginterferon alfa-2b cùng ribavirin trong 4 tuần, sau đó dùng VICTRELIS 800 mg ngảy 3 iần phối hợp với peginterferon aifa-2b vả ribavirin. Trong số các mẫu xét nghiệm được phân tích từ những đối tượng không có đáp ửng virus kéo dải khi điều trị với VICTRELIS. có 53% trường hợp phát hiện RAV xuất hiện sau khi tham gia nghiên cứu. Các RAV được phát hiện nhiều nhẩt sau khi tham gia nghiên cứu (> 25% đối tượng) ở cảc đối tượng nảy là những phần amino acid thay thế V36M (61%) và R155K (68%) ở người nhiễm virus kiểu gen 1a vả T54A (42%), T54S (37%), A1568 (26%) và V170A (32%) ở người nhiễm virus kiểu gen 1b. Ở đối tượng dùng VICTRELIS, đáp ứng với interferon (được xác định bằng lượng virus giảm 2 1- log… vảo tuần điều trị thứ 4) thường gắn liền với sự phát hiện RAV ít hơn. với 6% các đối tượng nảy có RAV so với 41% đối tượng có RAV với lượng virus giảm < 1-logio vảo tuần điều trị thứ 4 (đáp ứng virus kém). Ở đối tượng dùng VICTRELIS không đạt đảp ửng virus kéo dải và có mẫu xét nghiệm sau khi tham gia nghiên cừu được phản tich tìm RAVs, đáp ứng với interferon thường gắn liền với sự phát hiện RAV ít hơn, với 31% các đối tượng nảy có RAV xuất hiện sau khi tham gia nghiên cứu so với 68% đối tượng có lượng virus giảm < 1'l0910 vảo tuần điều trị thứ 4. Trong một phản tích gộp. sự 26 Ặ\ b“ —~ `-%/f—\ /, /_ MK3034- VNM-2013-006076 Ref: S—CCDS-MK30ẵ4-CP-OIZOM có mặt của RAVs lúc tham gia nghiên cứu (trong số 7% bệnh nhân được điều trị bầng VICTRELIS) dường như không Iièn kẽt đáng kể với đảp ứng điều trị ở đối tượng dùng VICTRELIS phối hợp với peginterferon alfa-2b vả ribavirin. Dữ Iiệu từ một nghiên cứu đang tiển hảnh, theo dõi trong thời gian dải ở những bệnh nhân không đạt được SVR với thời gian theo dõi trung bình đến 2 năm gợi ý RAV sau nghiên cứu dùng VICTRELIS có thể quay trở lại Ioại hoang dại theo thời gian. ĐẶC TINH ouợc ĐỌNG HỌC Hấp thu và sinh khả dụng. Boceprevir được hẩp thu sau khi uõng với Trnax trung binh là 2 giờ. AUC/ớ trạng thái bền vững, Cmax vả Cmin đã tảng tương ứng theo tỷ lệ ít hơn liều dùng vả nồnấđ ` uõc trong các cá thể về cản bản lại trùng khớp khi dùng liều 800 mg vả 1200 mg, gợi ý giảm hẫ'p thu thuốc khi dùng cảc liều cao hơn. Thuốc it được tich Iủy vả đạt trạng thái bền vững về dược động học sau 1 ngảy với chế độ liều dùng 3 lần trong ngảy. Nồng độ thuốc boceprevir ở đối tượng khỏe mạnh chỉ dùng liều 800 mg 3 lần mỗi ngảy được biểu hiện qua AUC(T) là 6147 ng.hrlml. Cmax lả 1913 nglml, vả Cmin là 90 nglml. Các kẽt quả dược động học đều giống nhau giữa đối tượng khóe mạnh vả đối tượng nhiễm HCV. Chưa nghiên cửu sinh khả dụng tuyệt đối của VICTRELIS. Ành hưởng của thức ăn lên sự hấp thu thuốc qua đường uống Nên dùng VICTRELIS cùng với thức ăn. Thưc ăn Iảm tăng nồng độ boceprevir được hãp thu đẽn 60% khi dùng thuốc Iiều 800 mg ngảy 3 lần cùng với bữa ản so với khi đùng thuốc lúc đói. Sinh khả dụng của boceprevir không bị ảnh hưởng bởi bẩt kỳ món ăn (như lá nhiều chất béo so với ít chất béo) hoặc phải uống thuốc trưởc bữa ăn 5 phút. hoặc trong bữa ăn hoặc ngay sau khi ản xong. Phân bố Boceprevir có thể tich phân bố biểu kỉẻ'n (leF) trung binh khoảng 772 lít ở trạng thái bền vững. Tỷ iệ gắn kết với protein huyết thanh xấp xỉ 75% sau khi dùng 1 liều đơn VICTRELIS 800 mg. Boceprevir được phản bố như một hỗn hợp gồm hai thánh phần gần bằng nhau, đó lả hai chẩt đồng phân khỏng đối quang hoán chuyển nhanh chóng trong huyết tương. Diastereomer chủ yếu là hoạt chất có tác dụng dược lý vả diastereomer khác lá không hoạt tính. Chuyển hóa Các nghiên cửu in vitro cho thấy boceprevir chủ yếu được chuyển hóa thảnh cảc chẩt chuyển hóa đã khử ketone không có hoạt tính chống HCV qua phản ứng xúc tác với men aldo-ketoreductase 2? MK3034- WVM-2013—006076 Ref: S-CCDS-MK3034-CP-OI2OM (AKR). Sau khi uống một liều đơn 14C-boceprevir 800mg. phần lớn ca'c chẩt chuyển hóa lưu hảnh là hỗn hợp chẩt đồng phân khỏng đối quang của chẩt chuyến hóa đã khử ketone với nồng độ thuốc trung bình nhiều hơn gấp 4 lần so với boceprevir. Boceprevir cũng được chuyển hóa ở mức độ ít hơn qua phản ứng oxy hóa bởi CYP3A4IS. Boceprevir được thải trừ với thới gian bán thải trong huyết tướng trung bình khoảng 3.4 giờ. Boceprevir có độ thanh thải toản thản (CLIP) trung binh khoảng 161 lítlgiớ. Sau khi uống một liều đơn 800 mg 14C-boceprevir. khoảng 79% và 9% Iiều dùng được/d á tương ứng qua phân và nước tiếu, với xấp xỉ 8% vả 3% liều thuốc có chửa cacbon phóng xạ giống như boceprevir được thải trừ trong phân và nước tiểu. Dữ liệu nảy chứng tỏ boceprevir được thải trừ chủ yếu bới gan. Đối tượng đặc biệt Bệnh nhi Chưa thiết lập tính an toản, hiệu quả vả đặc tính dược động học cùa VICTRELIS ở bệnh nhi dưới 18 tuổi. Suy gan Trong một nghiên cứu trên cảc bệnh nhân có suy gan măn tính ổn định ở các mức độ khác nhau (nhẹ, trung bình vả nặng), không phát hiện bẩt kỳ khác biệt có ý nghĩa lâm sảng về các thõng sổ dược động học vả không có khuyến cáo chinh liều. Chống chỉ định dùng VICTRELIS phối hợp với peginterferon alfa vả ribavirin ở bệnh nhân xơ gan có điểm số Child—Pugh > 6 (phân loại B và C) (xem Chống chỉ định). Để biết thêm thông tin về sử dụng VICTRELIS ở những bệnh nhân xơ gan cờn bù, xem Cảnh báo đặc biệt vả thặn trọng khi dùng, mục suy gan Suy thận Không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa lâm sảng về các thông số dược động học giữa bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) và đối tượng khỏe mạnh. Không cần điều chinh liều ở các bệnh nhân nảy vả ở các bệnnh nhân bị suy thận ở bất kỳ mức độ nảo. Giơi'“ tỉnh Dược động học theo giới tinh được ghi nhận không khác biệt ở các bệnh nhân người lớn tham gia các nghiên cứu giai đoạn III. Chủng tộc Phân tich dược động học cùa VICTRELIS trong quần thể cho thẩy chủng tộc không có ảnh hưởng rõ rệt lên nồng độ thuốc. 28 MK3034- WVM-2OI 3-01)60 76 Ref: S-CCDS-MK3O3II-CP-OI2OM Tuổi Phân tích dược động học của VICTRELIS trong quần thể cho thấy tuổi tác không có ảnh hướng rõ rệt lên nồng độ thuốc. DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÃM SÀNG Trong một nghiên cứu in vitro trên bộ sợi Purkinje của chó. boceprevir đả lảm kéo dải thới gian điện thể hoạt động với sự phụ thuộc tần số nghịch đảo; vẫn chưa biết rõ tầm quan trọng lâm sảng cùa phát hiện nảy. Trong các nghiên cứu độc tính với Iiều lặp lại. chuột cống đã có tình tiạng thoái hóa tinh hoản khi dùng boceprevir với mửc độ phơi nhiễm toản thân thấp hơn sỏ\/ỆVỔ người khi dùng liều điều trị khuyến cáo. Không nhận thấy tinh trạng nảy khi dùng thuốc ở chư nhắt hoặc ở khỉ. Một loạt các thử nghiệm in vitro hoặc ín vỉvo, bao gồm thử nghiệm đột biến gen của vi khuẩn, tế bảo lympho ngoại biền ở người và nhân sinh sản ở chuột nhắt đã cho thấy boceprevir khộng có độc tính trẻn gen. Các nghiên cửu kéo dải 2 năm không thấy tác dụng về khả nãng gây ung thư nhưng ghi nhặn có tăng tỷ lệ mới mẳc u tuyến tế bảo gan ở chuột nhắt ở mức độ phơi nhiễm toản thân cao gấp 5,7 lần so với ở người khi dùng liều điều trị khuyến cáo. Không có ung thư biểu mô hoặc ung thư tuyến xảy ra ở chuột cống. Các khối u tế bảo gan được cho là do tinh trạng cảm ứng enzyme và do đó không liên quan đến con người. Boceprevirlcác chất dẫn xuất từ thuốc nảy được ghi nhận truyền qua sữa của chuột cống mẹ. Mức độ phơi nhiễm boceprevir ở trẻ nhỏ bú mẹ, theo ước tính chưa đến 1% liều dùng. Ở chuột cống, boceprevir gây ảnh hưởng có thể phục hồi lẽn khả nảng sinh sản vả sự phát triển ban đầu của phôi thai khi chuột cõng mẹ dùng thuốc ở mức phơi nhiễm gấp 1,2 lần so với ở người khi đùng thuốc theo liều điều trị khuyến cáo. Chuột cống đực cũng giảm khả nảng sinh sản, có nhiều khả năng nhãt là do hậu quả thoái hóa tinh hoản (không nhận thăy thoái hóa tinh hoản ở chuột nhắt hoặc khi). Không tim thấy khả năng gây hại tiềm tảng cho phỏi thai hoặc gảy quái thai khi dùng thuốc ở các Iiều gây độc cho chuột cõng mẹ và cả thò mẹ. Dữ liệu thu thập từ chuột cõng con gợi ý đặc tinh dược động học của boceprevir ở quần thể nảy có lẽ khéo so với quần thể chuột cống trưởng thảnh, có thể do một vải con đường chuyển hóa chưa phát triển hoản chĩnh. Chưa có dữ liệu nghiên cứu về nồng độ thuốc ở trẻ em. QUÁ LIỀU Liều hảng ngảy 3600 mg dùng trong 5 ngảy ở người tinh nguyện khỏe mạnh không gây các tác động biểu hiện triệu chứng bãt lợi. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho việc sử dụng quá liều 29 MK3034- VNM—2013-006076 Ref: S-CC DS-MK3 034-CP-01 20] 4 VICTRELIS. Điều trị sử dụng quá liều VICTRELIS nèn bao gồm các biện pháp hỗ trợ. kể cả theo dõi các dấu hiệu sinh tồn và quan sát tình trạng lâm sảng của bệnh nhân. HẠN DÙNG 24 tháng kể từ ngảy sản xuất THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI BẢO QUẢN Bảo quản trong tủ lạnh (2°C — 8°C) cho tới khi phân phát tới bệnh nhân. Đối với việc sử dụng ở bệnh nhân, chế phẩm có thể được bảoỊq trong tủ lạnh cho tới khi hết hạn dùng ghi trên nhản. Chế phẩm cũng có thể được bảo quăn/ hiệt độ phòng (dưới 30°C) trong vòng 3 tháng. \ Bảo quản thuốc trong bao bì gốc. Ồ \ N ’ i QUI cAcn ĐÓNG GÓI ) _il Hộp gồm 4 hộp nhỏ (mỗi hộp nhỏ chửa 7 vì x 12 viên nang cửng). Bản chất vả thảnh phần trong bao bì Vi ép polychlorotrifluoroethylene trong lPVC/nhôrn có 3 6. mỗi ô chứa 4 viên nang cứng. Các 6 trong vi được hản kín tránh nhiệt với nảp che có thể bóc ra được. Thận trọng đặc biệt khi hủy thuốc Nên hủy bẩt kỳ sản phẩm chưa dùng hoặc phế phẩm phù hợp với yêu cầu của từng nước. Sản xuất bới: MSD lnternational GmbH (Singapore Branch), 70 Tuas West Drive. 638414 Singapore Đóng gói bởi: Schering-Plough Labo N.V., lndustriepark 30. 2220 Heist—op-den-Berg. Belgium/Bi THUỐC KÊ ĐơN TRÁNH XA TẦM TAY TRẺ EM ĐỌC KỸ HƯỚNG DẢN sử DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG HÃY HỎI BÁC sĩ ĐỂ BIẺT THÊM THÔNG TIN. THÔNG BÁO CHO BÁC si TẤT CẢ TÁC DỤNG NGOẠI Ý xAv RA KHI DÙNG THUỐC. TUQ. cuc TRUỜNG P.TRUỚNG PHÒNG Íiỷtgển ›ffllÙợ —Ĩfểìng

+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận