Valcyte

x.ontrou rroot wew rrom LOƯECIIOHS /Format 82 x 50 x 47 mm Reg1ster Nl'. 97 4.3541 Date: ............................ Date: ............................ Date: ............................ NP 91 4, ỹ/Ệãi 13_11_2008 15:03:50 Visa: ............................ Visa: ............................ Visa .................... ' ........ Grundschrift 8 Punkt OK for Printing Control File OK for Printing Date: ............................ Date: ............................ Date: ............................ V'Lsa- ............................ Visa: ............................ Visa: ............................ 10098605 FE 10098605 FE 10098605 FE 10098605 FE 10098605 FE FILM1 VON 5 FILM 2 VON 5 FILM 3 VON 5 FILM 4 VON 5 FILM 5 VON 5 Schwarz PMS 300 PMS 485 PMS 151 PMS 376 13.11.08 13.11.08 13.11.08 13.11.08 13.11.08 Bộ Y TẾ Ỉ CỤC QL'ẨN LÝ DUỢC ĐÃ PHÊ DL’YỆT Lân đauXJ/ẮZLẮCYY1L 1_— _~. 2 ( @ sLaneL pĐLEOJ-WIB 09 .IỊAOpỊDUEỎ|EA ,aỊẮJLeA Medicine: keep out of reach of child ren Dosage and administration: see package insert Do not break or crush the tablets Caution- strict adherence tc dosage recommendations is essential to avoid overdose Avoiđ contact of broken or crushed tablets with skin or mucous membranes Do not store above 30 °C LnnuvLLn\slv fiiN 1imm:aawummn . \ ửLLOLIu uWLL lu lnmuđ ủLn'o nnmu M… Ê Made for F. Hoffmann-La Roche Ltd Basel. Switzerland by Patheon 1nc., Mississauga. Canada \\Ề\HẢ Nl_ Valcyềểẫ ValgancicỪrr“ 60 fiIm—coated tablets © Jilalcyte® Valganciclovir 60 fiIm-coated tablets © 1 tabl. = 450 mg valganciclovir as 496. 3 m valgancicịovir hyđggchlorỉ e ` 1 vièn nén= 460mg valgancỉclovir > Dùng dường uõng. ị Lọ chứa 60 viên nén bao phim dụng ao°c. muoc cnl BÁN THEO Đơn ĐỂ XA TAM TAY CÙA TRẺ EM TRƯỞC KHI DÙNG Sô ĐK VN- NSX. HD, sô lô SXL xem phân MFD EXP sô 16 in trẻn bao bi Ngảy sản xuất vả ngáy hét hạn lá ngảy 01 của Ếtháng Sản xuất cho F Hoffmann—La Rcche ịLtd Basel Thụy Sỹ Wa lNhả nháp ko. _ -.….Juụ. L.fl`. Chỉ 6th chóng chi dinh iièu vá cáchỄ idùng: xin xem trong tờ hưởng dẫn sừỄ Knòng bảo quản thuôo ở nhiệt độ trèn ĐỌC KỸ HƯỚNG DẤN sư DỤNG“ \… n NOI 10098605 ` FE1111 < creatinine huyết thanh [ụmol/iD Với nữ = 0,85 x giá trị của nam Bệnh nhân đang thấm phân máu Với nhũng bệnh nhân đang thẩm phân máu (CLC! < lOml/phủt) liếu khuyến cảo không được ảp dụng. Vì vậy, Valcyte không được dùng ở những bệnh nhân nảy (xem phần 4.2.5 Dược động học cho những đối tượng đặc biệt và phần 3.4 Khuyến cảo đặc biệt và Thận trọng đặc biệt). Những bệnh nhán giảm bạch cấu, giám bạch cầu trung tính nặng, thiếu máu, giảm tiếu cầu và giám toản thế huyết cẩu Giảm bạch cẩu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu mảu, giảm tiểu cầu, giảm toản thế huyết cầu, ức chế tủy xương và thiếu máu bất sản đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điếu trị với Valcyte (vả ganciclovir). Vì vậy không nên bắt đầu điều trị nếu số lượng bạch cẩu trung tính dưới 500 tế bảo/ụl hoặc số lượng tiểu cầu dưới 25000/ụ1 hoặc hemoglobin dưới 8ng (xem phần 3.2.5 Dược động học ở những đối tượng đặc bỉệt và 2.6. Tảo dụng không mong muốn). Nguời giã Tỉnh an toản và hiệu quả chưa được xảo định ở những đối tượng bệnh nhân nảy. Trẻ em Tfnh an toăn và hiệu quả của ganciclovir ở bệnh nhi chưa được xác lập. Sử dụng Valcyte ở trẻ em chưa được khuyến cáo bởi vì các đặc điểm được động học cũa Valcyte chưa được thiểt lập ở những đối tượng bệnh nhân nãy. Tính an toản và hiệu quả của Valcyte ở bệnh nhi chưa được xác lập trong cảc thử nghiệm lâm sảng thich hợp vả cỏ kiêm soát tỏt. 2.3 Chổng chỉ định Valcyte được chống chỉ định ở những bệnh nhân có tinh quả mẫn đă được biết vởi valganciclovỉr, ganciclovir hoặc vởi bất kỳ thảnh phần nảo cùa thuốc. Do tính tương tự về cấu trúc hóa học của Valcyte và của aciclovir vả valaciclovir, phản ứng quả mẫn chéo giữa những thuốc nảy có thể xảy ra. 2.4 Cảc cânh báo và thận trọng 2 4.1 Cănh báo và thận trọng chung Trong cảc nghiên cứu ở động vật ganciclovir được phảt hiện lả chất gây đột biến gen, quái thai, giảm sinh tinh trùng vả gây ung thư. Vì vậy Valcyte nẻn được cân nhắc lá có tính gây quải thai và ung thư tiềm tảng ở người với khả năng gây khuyết tật ở trẻ sơ sinh và gây ung thư (xem phần 4 2. Hướng dẫn đặc biệt trong sử dụng. thao tảo vả huỷ bỏ) Cũng cân cân nhắc rằng Valcyte úc chế tạm thời hoặc thường xuyên sự sinh tinh trùng (xem phần 3. J. 4. Tính gây quải thai vả 2. 6. Tảc dụng khỏng mong muốn) Những bệnh nhân nam LLẽLL được khuyên dùng cảc dụng cụ tránh thai trong khi và sau khi đỉếu trị Valcyte Lt nhất 90 ngảy (xem phần 3. 3. 4. Tính sinh quải thai). Giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tinh, thiếu mảu, giảm tiếu cẳu, giảm toản thế huyết cầu, ức chế tủy xương và thỉếu mảư bất sản đã được ghi nhận ở nhũng bệnh nhân được điếu trị với Valcyte (vả ganciclovir). Không nên bắt đầu điều trị nếu số bạch cẳu trung tính dưới 500/ụ] hoặc số lượng tiếu cầu dưới zsooonn hoặc hemoglobin dưới 8 g/dl (xem phẳn 2.2. Liều lượng và cảoh sử dụng, 2.4. Các cânh báo vả thận trọng và 2.6. Tảo dụng không mong muốn). Cần theo dõi số lượng tế bảo mảư toản phần và số lượng tiếu cầu trong quá trình đíếu trị. Ở những bệnh nhân bị giâm bạch cẩu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu vả/hoặc gỉảm tiêu cầu, nên điếu trị với cảc yếu tố lảm tãng sự tạo huyết vả] hoặc ngừng sử dụng thuốc (xem phần 2. 2 Liều lượng vả cảch sứ đụng vả 2. 6. Cảo tảc dụng không mong muốn). Co giật đã được báo cảo ở những bệnh nhân đang dùng imipenem-cilastatin vả ganciclovir. Valcyte không nên sử dụng đông thởi với imipenem-cilastatin trừ khi lợi ích sử dụng cao hơn hãn các nguy cơ tiêm tảng (xem phân 2.4.5. Tương tảc vởỉ cảc thuõc khảc vả các hinh thức tương tảc khảo). Zidovudine vả Vaicyte đều có nguy cơ gậy giảm bạch cầu trung tính và thiếu mảu. Một vải bệnh nhân không thể dung nạp đồng thời chế độ đỉếu trị kết hợp vởi đủ liếu (xem phẩn 2.4.5. Tương tải: vởi cảc thuốc khảc vả cảc hình thức tương tác khảc). Nồng độ huyết tương của didanosine có thề tãng khi dùng đồng thời vởi Valcyte; vì vậy, những bệnh nhân nảy nên được theo dõi chặt chẽ những độc tính của didanosine (xem phẳn 2.4.5. Tương tác với các thuốc khác và cảc hình thức tương tảc khảo). Dùng đồng thời với cảc thuốc khác mả được biết là gây ức chế tủy hoặc suy thận vởi Valcyte có thể lảm tăng độc tính (xem phần 2.4.5. Tương tảc vởỉ cảc thuốc khảc vả các hình thức tương tác khảo). Độ khả dụng sinh học cùa ganciclovir tù Valcyte lên tới gắp 10 lằn từ viên nang ganciclovir. Viên nén Valcyte khỏng được dùng thay thế cho viên nang ganciclovir trên cờ sở 1:1. Bệnh nhân chuyển điều trị từ viên nang ganciclovir nên cân thận tránh nguy cơ quá liều nêu họ đùng nhiều hơn số viên Valcyte được kê toa (xem phần 2 2. Liều lượng vả cách sử dụng vả 2 7 Quá lỉếu) 2.4.2. Sự lệ thuộc v`â lạm dụng thuốc , Không có thông tỉn vê iệ thuộc và lạm dụng thuốc đỏi vởi Valcyte. 2.4.3. Tương tác vởi các thuốc khác và cảc hình thửc tương tác khảc Tương lác Ihaổc với Valcyte Trong một thử nghiệm in—silu về tính thắm tại ruột ở chuột, không thẳy có tương tảo thuốc của valaciclovir, didanosine, nelfinavit, cyclosporin, omeprazole vả mycophenolate mofetil với valganciclovir. /aiĩc // fl Vaicyte được chuyển hóa thảnh ganciclovir, đo vậy cảc tương tảc thuốc cùa ganciclovỉr cũng được xét đến ở Valcyte. T ương tác th uốc với ganciclovir Ganciclovir gắn kết vởí protein huyết tưong chỉ 1-2% và tương tảo thuốc liên quan đến sự cạnh tranh vị trí gắn kết được loại trừ. Imipenem-cflastatin Co giật đã được bảo cảo ở những bệnh nhân dùng đổng thời ganciclovir vả imipencm-cilastatin. Các thuốc nảy không nên dùng đồng thòi trừ khi các lợi ích cùa thuốc cao hơn hẳn các nguy cơ (xem 2.4. Cảc cảnh báo vả thặn trọng) Probenecid Probenccỉd được dùng cùng với ganciclovỉr dạng uống lảm giảm đảng kế độ thanh thải thận cùa ganciclovir (20%) dẫn tởi lảm tãng một cách đảng kề nồng độ ganciclovír (40%). Nhưng thay đối nảy phù hợp vởi cơ chế tương tảc thuốc có líên quan đển sự cạnh tranh bải tiết ở ống thận. Vì vậy nhưng bệnh nhân dùnơ Ôprobenecid vả Valcyte nên được theo dõi chặt chẽ về độc tính của ganc1clov ư. Zidovudine Khi zidovudine được dùng cùng vởi ganciclovir dạng uống, AUC của zidovudine tăng với tỉ lệ nhỏ (17%), nhưng có ý nghĩa thống kê. Nồng độ ganciclovir cũng có khuynh hướng thẳp hơn khi dùng với zidovudine, mặc dù không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, bởi vì cả zidovudine vả ganciclovir có thể gảy giảm bạch cầu trung tính vả thiểu mảư một vải bệnh nhân có thể không dung nạp liệu phảp điều trị đồng thời với liều lượng đủ (xe phẳn 2. 4 Cảc cảnh bảo vả thận trọng). /Ĩ/Ịạ Didanmỉne Nồng độ huyết tưong cùa didanosíne đuợc ghi nhận là tãng liên tục khi dùng ganciclovir (cả đường tiêm tĩnh mạch và đưòng uống). Vởì lỉều ganciclovir đường uống là 3 và 6g/ngảy, AUC của didanosinc tãng từ 84-124%, và cũng giống như vậy, với liều tiêm tĩnh mạch 5 vả lOmg/kg/ngảy, mức tăng AUC cùa didanosine từ 38- 67% củng đuợc ghi nhận. Sự tãng nảy khỏng thế gíải thích bằng sự cạnh tranh bảỉ tiết ở ống thận, bởi vì có hiện tượng tãng tỷ lệ của didanosine được bải tỉết. Sự tãng nảy có thế do tăng cá độ khả dụng sinh học vả giảm chuyến hóa. Không có tác động đảng kể về mặt lâm sảng vởỉ nồng độ của ganciclovỉr. Tuy nhỉẽn vởi hiện tuợng tăng nồng độ huyết tưong cùa didanosine do sư có mặt cùa ganciclovir, bệnh nhãn nên được theo dõi chặt chẽ độc tỉnh cùa didanosine (xem phần 2.4. Các cảnh bảo và thận trọng) .Mycophenoỉate mofetil Dựa vảo kết quả từ nghiên cứu dùng liều đơn dưòng uống cùa mycophenolate mofetỉl [MMF) với liều được khuyến cảo vả ganciclovir tiêm tĩnh mạch và cảc tảc động đã biểt cùa suy thận trẽn dược động học cùa MMF vả ganciclovir, cẩn chú ý rằng dùng đồng thời hai thuốc nảy (có khả năng cạnh tranh sự bải tiết ở ống thận) sẽ lảm tăng phenolico Dlucuronỉdc của acid mycophenolic (MPAG) vả nồng độ ganciclovir. Không có sự thay đối nhiều về dược động học cua mycophenolic acid (MPA) được dự tinh trưởc và không cân điều chinh liều cúa MMF Nhũ ng bệnh nhân bị suy thận mả dùng cả MMF vả ganciclovir, cần chú ý theo dõi liều khuyến cảo của ganciclovir và bệnh nhân cần được theo dõi một cảch cẩn thận. Zalcitabine Zalcitabỉne lảm tãng AUCO g cùa ganciclovir dạng uống khoảng 13%. Không thấy sự thay đổi có ý nghỉa thống kê ở cảc thông sỏ dược động học khảo được đánh giả. Ngoài ra, không có những thay đối liên quan về mặt lâm sảng về dược động học cùa zalcitabine khi có sự hiện diện cúa ganciclovir dạng uông mặc dầu đã quan sát thẳy có tãng nhẹ tỉ lệ đảo thải. Stavudine Không thấy tương tảc dược động học có ý nghĩa thống kê khi stavudine vả ganciclovỉr dạng uống được dùng kêt họp. Trimethoprim Trimcthoprim lảrn giảm có ý nghĩa thống kê độ thanh thải thận cùa ganciclovỉr dạng uống khoảng 16,3% và điêu nảy kêt hợp với sự gỉảm tỉ lệ bải tiêt giai đoạn cuôi có ý nghĩa thông kê vả ]ỂLLLL tăng tương ứng thời gian bản hùy khoảng 15%. Tuy nhiên, những thay đôi nảy dường như không đáng kê vẻ mặt lặm sảng, vì AUCH và C,… không bị ảnh hưởng. Sự thay đôi duy nhất có ý nghĩa thỏng kê ở cậc thông sô dược động học cùa trimethoprim khi dùng chung với ganciciovir lả tãng 12% Can- Tuy nhiên, điêu nảy không có ý nghĩa đảng kê trõn lâm sảng và không cân điêu chỉnh liêu. C yclosporin Không có bằng chứng cho thấy ganciclovir tác động tới dược động học cùa cyclosporin dựa vảo sự so sảnh nông độ thấp nhất cùa cyclosporin Tuy nhiên có một số bằng chứng về sự tăng giá trị tối đa của creatinine huyết thanh được quan sát sau khi bắt đầu điều trị với gancilcwir. C ác tương tác thuốc tìềm tảng khảc Vi ganciclovir được bải tiết qua thận thông qua lọc cẳu thận và bải tiết ở ồng hoạt động (xem phần 3. 2 4 Các đặc tính dươc động học. Bài tiết), điều trị đồng thòi valgancic10vir vởi các thuốc khảng vỉrus mà cùng chia sẻ đường bải tiết ở õng thận, chẳng hạn như cảc chất ức chế men sao chép nguợc nucleos(t)ide, có thế lảm thay đồi nồng độ của valganciclcwir vả/hoặc các thuốc dùng chung trong huyết tương. Độc tính có thể tăng lẽn khi ganciclovỉr được dùng cùng vởi cảc thuốc khảo được biểt lả ức chế tủy xương hoặc kết hợp với Suy thận (như lá dapsone, pentamidine, flucytosỉne, vincristỉne, vinblastine, adriamycin, amphotericin B, chắt tương tự nucleoside, hydroxyưrea vả pegylated interferons/ribavirin). Vì vậy, những thuốc nảy nên được cân nhắc khi dùng cùng với ganciclovir nếu lợi ích cao hơn hẳn cảc nguy cơ tiềm ân (xem phẩn 2.4 Khuyến cáo và thận trọng đặc biệt). 2.5. Sử dụng ở nhóm dân số đặc biệt /ggể / 2.5.1. Phụ nữ có thai Cảo nghiên cưu về độc tính sính sản chưa được đề cập với valganciclovir do sự chuyền hóa thảnh ganciclovir nhanh vả nhiều. Gancỉclovỉr lảm giảm khả nãng sinh sản vả có tính gây quải thai ở động vật (xem phần 3.3.3 Sự suy giảm khả năng sinh sản and 3.3.4. Tính sinh quái thai) Nhũng phụ nữ trong giai đoạn sinh đẻ nên được khuyên dùng cảc biện phảp tránh thai hữu hiệu trong khi điều tn. Độ an toản cùa Valcyte khi sử dụng ở phụ nữ có thai chưa được chứng minh. Nên trảnh sử dụng Vaĩcyte ở phụ nữ có thai trừ khi các lợi ích cho mẹ hơn hắn cảc nguy cơ tíềm tảng cho thai. 2.5.2. Quá trình chuyển dạ và sinh nở Không có thông tín nảo về việc sử dụng Valcyte trong khi chuyền dạ vả sinh nớ. 2.5.3. Phụ nữ đang cho con bú Sự phảt triền trong thời kỳ chu sỉnh vả sau khi sinh chưa được nghiên cứu vởi valganciclovir hoặc với ganciclovir nhưng khả năng ganciclovir được tiết qua sữa mẹ và gây cảc phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ mới sinh không thể loại trù. Vì vậy, quyết định ngừng điều trị hoặc ngùng cho con bú phải được cãn nhắc vì lợi ích tiềm tảng cùa Valcyte cho bả mẹ đang cho bú. 2.5.4. Sử dụng trong lão khoa Tính an toản vả hiệu quả cùa Valcyte còn chưa được xảc lập ở đối tượng nảy (xem phần 2.2. Liều lượng và cảoh sử dụng). 2.5.5. Suy thận ơ bệnh nhân suy thận, việc điều chỉnh liều phải dựa vảo độ thanh thải creatinine (xem phần 2.2.1, Hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt và 3.2.5 Dược động học ở những đối tượng đặc biệt). 2.5.6. Suy gan Không có thông tin về sử dụng Valcyte ở bệnh nhãn suy gan. 2.5.7. Tác động Iẽn khả năng lái xe và vận hânh mảy mỏc Co giật, buồn ngù, chóng mặt, mắt điều hòa vận động, vả/hoặc lẫn lộn có thể xảy ra ở nhũng bệnh nhân đang điều trị vởỉ Valcyte vả/hoặc ganciclovỉr. Nếu chúng xảy ra, các tảc dụng phụ nảy có thể ảnh hưởng đến các công việc đòi hói sự tinh táo bao gổm cả khả năng lái xe vả vận hảnh mảy móc cùa bệnh nhân. 2.6. Tác dụng không mong muốn Thông bảo cho bảc sĩ của bạn bắt cứ tác dụng có hại nảo có liên quan đến việc dùng thưốc. 2.6.1. Kinh nghiệm từ cảc thử nghiệm lâm sảng Kinh nghiệm với VaIcyte Valganciclovir là tiền chất cùa ganciclovir, được chuyến hóa nhanh chóng thảnh ganciclovit sau khi uống. Vì thế mã các tảo dụng không mong muốn được biểt khi dùng ganciclovir có thể được trỏng đợi xảy đến với 5 v Valcyte. Tất cả các tác dụng không mong muốn quan sát được trên cảc nghiên cứu lâm sảng với Valcyte đã được ghi nhận trước đây với ganciclovir. Bênh nhân trưởng thảnh Điều trị viêm võng mạch do virus cự bảo ở bệnh nhân AIDS Độ an toản cùa valgancỉclovir vả ganciclovir tiêm tĩnh mạch trong 28 ngảy của một nghiên cứu ngẫu nhiên (21 ngảy điểu trị khời đầu và 7 ngảy điều trị duy trì) ở 79 bệnh nhân mỗi nhóm cho kết quả tương đương Các tảo dụng phụ được đề cập thường xuyên nhất là tiêu chảy, giảm bạch cầu trung tính và sốt. Nhiều bệnh nhân được bảo cáo bị tiêu chảy, nâm miệng, đau đầu vả mệt mòi trong nhóm uống valganciclovir, vả buổn nôn vả nhưng tảc dụng khảc có liên quan đểu vị trí tiêm trong nhóm điều trị bằng ganciclovir tiêm tĩnh mạch (xem bảng 2) Bâng 2. Phần trăm số bệnh uhân có tảc dụng ngoại ý chọn lọc xảy ra trong pha nghiên cửu ngẫu nhỉên. Cảc tác dụng ngoại ý Nhóm dùng N hóm dùng ganciclovir Valganciclovir tiêm tĩnh mạch n = 79 n = 79 Tiêu chảy 16% 10% , — Nắm rniệng 11% 6% /ẶỞ Đau đâu 9% 5% Mệt mòi 8% 4% / Buổn nôn 8% 14% Viêm tĩnh mạch và viêm tĩnh mạch huyết khối — 6% Bảng 3 dưới đây đưa ra các tác dụng ngoại ý không tính tới mức độ nặng vả mối quan hệ vởi thuốc dùng với tỉ lệ 2 5% thu được từ thử nghiệm lâm sảng điểu trị bằng valganciclovir trên bệnh nhân bị viêm võng mạc hoặc sử dụng valganciclovỉr trên cảc bệnh nhân ghép tạng cứng. Thông tin trong bảng 3 liên quan tới các bệnh nhân viêm võng mạc do virus cụ bảo dựa trên 2 thử nghiệm lâm sảng (N = 370), bệnh nhân viêm võng mạc do CMV được điều trị bằng Valcyte với Iiều 900mg hai lần mỗi ngảy hoặc một lần mỗi ngảy, ứng vởi chế độ điểu trị khởi đầu và duy trì theo thứ tự. Khoảng 65% nhưng bệnh nhân nảy được điều trị bằng valgancíclovir hơn 9 thảng (thời gian tối đa là 30 thảng). Cảo phản ứng phụ thường gặp nhất, bất kể mức độ nặng được cảc nhà nghiên cứu coi là có liên quan (ít, có kh“ năng hoặc có thế) tới Valcyte là giảm bạch cẳu trung tính, thiếu máu, tiêu chảy và buồn nôn. Phòng bệnh do CMVở bệnh nhân ghép tạng ầ _. Bảng 4 cũng đưa ra cảc tảc dụng ngoại ý (theo dõi đển 28 ngảy sau điều trị trong nghiên cứu) bất kể mức đỡ nặng và mối liên quan vởi thuốc dùng với tỷ lệ 2 5% từ cảc thử nghiệm lâm sảng trong đó bệnh nhân ghép n”9 tạng có sử valganciclovir hoặc uống ganciclovirbắt đầu trong vòng 10 ngảy của ca ghép cho đến ngảy thứ [ sau khi ghép tạng. . f Phần lởn tần số cảc tác dụng ngoại ý, bất kể mức độ nặng được xem là có liên quan (rất ít, có thề, hoặc chắc chắn) với Valcyte, được các nhà nghiên cứu ghi nhận trên cảc bệnh nhân ghép tạng lả giảm bạch cầu, tiêu chảy, buồn nôn, gỉảm bạch câu trung tính và gỉảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tmh, thiếu mảư và tiêu chảy ở bệnh nhân ghép thận được điếu trị cho đến khi ngảy thứ 200 sau ghép Bảng 3: Phần trăm số bệnh nhân vởi các tác dụng ngoại ý xảy ra 2 5% số bệnh nhân ở bệnh nhân viêm võng mạc do CMV hoặc ghép tạng được nghiên cứu với valganciclovir hoặc ganciclovir Bệnh nhân viêm Bệnh nhân ghép tạng cứng võng mạc do CMV dùng tớỉngây thứ 100 sau ghép tạng Valganciclovir Valganciclovir Ganciclovir uống Hệ cơ quan (n=370) (n=244) (n= 126) % % % Rối loạn ở hệ tiêu hoá 38 30 29 Tiêu chảy 25 23 23 Buồn nôn 20 16 14 Nôn 13 14 14 Đau bụng 6 20 20 Táo bón 6 9 6 Đau thượng vị 4 12 10 Khó tiêu 2 6 6 Chưởng bụng - 9 6 Cổ trướng Rối loạn toản thân và tại chỗ Sốt 26 12 14 Mệt mòỉ 20 13 15 Phù chân 5 21 16 Đau 3 5 7 Phù l 1 1 9 Phù ngoại hiên ] 6 7 Suy nhược 4 6 6 ;,ỵ' _ Rối loạn hệ máu và bạch huyết /Ặélớ Giảni bạch cầu trung tính 24 8 3 //' Thiêu máu 22 12 15 Gìảm tiểu cầu 5 5 5 Giảm bạch cầu 4 14 7 Viêm nhiễm Nắm miệng 20 3 3 Viêm họnglViêm mũi họng 12 4 8 Viêm xoang 10 3 - Nhiễm trùng đường hô hấp trên 9 7 7 Cúm 9 - — Viêm phổi 7 4 2 Viêm phế quản 6 — 1 Viêm phối do pneumocystis carinii 6 - — Nhiễm khuẩn đường tiết niệu 5 L 1 9 Rối loạn hệ thần kinh Đau đầu 18 22 27 Mắt ngủ 14 20 16 Bệnh thần kinh ngoại biên 7 l 1 Dị cảm 6 5 5 Run 2 28 25 Hoa mắt choáng vảng (ngoại trừ chóng mặt) 9 10 6 Rối Ioạn da và tổ chút dưới da Viêm da (tẳt cả các thế) 18 4 5 Ra mồ hôi trộm ban đêm 7 3 4 Ngứa 6 7 4 Trứng cá < 1 4 6 Nổi ban (tẩt cả các thế) 9 ỉ ] - Rối loạn hệ hô hẫp, lồng ngực và trung thẩt Ho 16 6 8 Khó thờ 9 1 1 10 Ho có đờm 5 2 2 Số mũi 2 4 6 Trân dịch mảng phổi < 1 7 8 Rối loạn về mắt Bong võng mạc 13 - - Nhìn mở 6 l 4 Rối loạn tâm thần Trầm cảm 9 7 6 Một vâi thông số nghiên cứu Giảm cân 9 3 3 Creatinine mau tảng ] 10 14 Rối loạn ở hệ cơ xương và tổ chức liên kết Đau lưng 8 20 15 Viêm khớp 6 7 7 Chuột rút 2 6 11 Đau chi 3 5 7 Rối loạn ở thận và tiết niệu Suy thận l 7 12 Bí đải 2 7 6 Rối loạn hệ miễn dịch Ghép vả thải ghép - 24 30 Rối loạn về chuyển hoá và dinh đường Chản ăn 5 3 - Suy nhược 5 - - Tăng kali hưyết < L 14 1 Giảm kali huyết 2 8 8 Giảm ma—giê huyết < 1 8 8 Tăng g1uco huyết 1 6 7 Giảm cảm giác thèm ăn 8 4 5 Mắt nước 5 6 Giảm phospho huyết < 1 9 6 Giám ca1ci huyết < 1 4 c Rối loạn hệ thống gan - mật Rối ioạn chức năng gan 3 9 1 1 Phẫu thuật và thủ thuật /ẶỄU Các biến chứng sau mổ L L2 8 _// Đau sau phẫu thuật 2 13 7 Nhiễm trùng vết mổ l 1 1 6 Chẩn thmmg, nhiễm độc và biển chứng sau thủ thuật Tăng tiết dịch vết thương - 5 9 NL'Lt vết thuong < L 5 6 Rối loạn về mạch Hạ huyết ảp L 3 8 Tăng huyết áp 3 18 15 Các phản ứng ngoại ý được coi lả có liên quan đến việc dùng Valcyte đuợc bảo cáo từ ba thử nghiệm lâm sảng (n=934) với tằn suất dưới 5% vả không được đề cập đến trong hai bảng trên, đuợc liệt kê dưói đây: Hệ máu vả hạch bạch huyết: giảm toản bộ huyết cầu, úc chế tủy xương ,thiếu mảư bất sản, sốt giảm bạch cẳu trung tính. Hệ tiết m'ệu: giảm độ thanh thải creatinine Biến chúng cháy máu: nguy cơ chảy mảư đe dợa đến tinh mạng kết hợp với giảm tiểu cẳu Hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: co giật, rối loạn tâm thần, ảo giác, lẫn lộn, kich động T oản thăm quá mẫn với valganciclovir Giảm bạch cầu trung tinh nặng (< 500 ANC/ 121) gặp thường xuyên hon ở bệnh nhân võng mạc do CMV (16%) điều trị với valganciclovir so với cảc bệnh nhân ghép tạng dùng valgancic10vir (9%) hoặc bệnh nhân dùng ganciclovir uống (3%) cho tới ngảy thứ 100 sau khi ghép tạng hoặc valganciclovir (10%) cho đến ngảy 200 sau ghép. Hiện tượng tãng creatinine huyết gặp nhiếu hơn ở cảc bệnh nhân ghép tạng được điếu trị cho đến ngảy thứ 100 hoặc ngảy thứ 200 sau khi ghép tạng bằng cả valganciclovir vả ganciclovir uống so với cảc bệnh nhân viêm võng mạc do CMV. Sưy thận là biểu hiện thường gặp hơn ở cảc bệnh nhãn ghép tạng. Dữ iiệu an toản cùa Vaicyte không thay đồi khi kéo dải liều phòng ngừa cho tởi ngảy thứ 200 sau khi ghép tạng ở bệnh nhân ghép thận có nguy cơ cao. Giảm bạch cẳu đã được bảo cảo với một tỷ lệ cao hơn một chút trong nhảnh dùng 200 ngảy trong khi tỷ lệ giảm bạch cầu trưng tỉnh, thiếu mảư và giảm tiếu cầu tương tự ở cả hai nhánh. K L'nh nghiệm vởi ganciclovir Va1cytc đuợc chuyến hóa nhanh thảnh ganciclovir. Các tảc dụng phụ được bảo cảo vởi ganciclovir, vả khõng được đề cập ở trên, được liệt kê dưới đây - Rồi loạn hệ tiêu hóa: viêm đưòng mật, khó nuốt, ợ hơi, viêm thực quản, đại tíện không tự chù, đầy hơi, viêm dạ dảy, rối loạn tiêu hớa, chảy mảư đường tiêu hoả, loét miệng, viêm tụy, rối loạn tại lưỡi. - Toản lhán: cảc rối loạn chung: suy nhược, nhiễm vi khuẩn, nâm vả virus, chảy mảu, mệt mỏi, rối loạn niêm mạc, phản' ưng nhạy cảm vởi ánh sảng, rẻt run, nhíễm khuẩn. — Rối Ioạn hệ gan: vỉêm gan, vảng da. - Rối loạn da vảphần phụ: rụng tóc, da khô, ra nhiếu mồ hôi, Lnế đay. - Rối 10an hệ lhấn kinh trung 1ng vả ngoại vi. mộng mị, quên, lo lắng, mất điều hòa, hôn mẽ, khô miệng, rối loạn cảm xức, hội chứng tăng vận động, tãng trung lực cơ, gỉảm tình dục, múa giật, căng thẳng, buổn ngủ, suy nghĩ bẩt thường. - Rối Ioạn hệ cơ xương khóp: đau cơ xương, hội chứng nhược cơ. — Rối Ioạn hệ tiết m'ệu: đải máu, bắt lực, suy thận, tiếu nhiều lần. - Rối loạn chuyến hóa và dinh dưỡng: alkalỉne phosphatase máu tăng, creatỉne phosphokinase mảư Lãng, glucose mảư giảm, lactic dehydrogenase máu tăng, đải thảo đường, hạ protein máu. — Các giác quan: giảm thị lực, mù, đau tai, chảy máu mắt, đau mắt, điếc, thiên đẩu thống, rối Ioạn vị giác, viêm xoang, bất thường về thị giảc, rối loạn thủy tinh thề. — Hệ máu vả hạch bạch huyết. chứng tãng bạch cầu ưa axit, chứng tăng bạch cẩu, bệnh hạch bạch huyết, phì đại Iảch — Rối loạn hệ zim mạch. loạn nhịp tim (bao gồm loạn nhịp thất), đau nứa đầu, viêm tĩnh mạch, nhịp tim nhanh, viêm tĩnh mạch huyết khối, giãn mạch. - Rối Ioạn hệ hô hấp. sung huyết xoang. Bênh nhi Valcyte được nghiên cứu trên 179 bệnh nhi ghép tạng đặc có nguy cơ mắc bệnh do CMV (từ 3 tuần tuổi đến 16 tuổi) và trên 133 trẻ sơ sinh bị nhiễm CMV toản thân bẩm sinh (từ 2 đến 31 ngây tuổi), với thời gian điều trị ganciclovir từ 2 đến 200 ngảy (xem phần 3.1.2 Cảc nghiên cứu Lám sảng/Hiệu quả). /ử / Phỏng ngừa bệnh CMV trong ghép tạng đặc (SOT) Bảng 4 cho thấy cảc tảc dụng không mong muốn (cho đến 28 ngảy sau khi kết thúc điều trị nghiên cứu) bất kể mức độ và mối quan hệ với một tỷ lệ > 10 % từ hai thử nghiệm lâm sảng với cảc bệnh nhi ghép tạng đặc được sử dụng valganciclovir bắt đầu trong vòng 10 ngảy sau ghép cho đến ngảy 100 sau ghẻp vả cảc bệnh nhi ghép thận được sử dụng valganciclovir một lần mỗi ngảy bắt đầu trong vòng 10 ngảy sau khi ghép cho đến ngảy 200 sau ghép Độ an toân tống thể ở bệnh nhi tương tự so với bệnh nhân người trưởng thảnh. Tuy nhiên, tỷ lệ của một số biến cố không mong muốn như, .nhưng không giói hạn, nhiễm trùng đường hô hấp trên, sốt, đau bụng, khó tiếu, có thế là đặc trưng cùa dân số bệnh nhi, đã được bảo cáo với tỷ lệ cao hon một chủt so với ngưòi trưởng thảnh. Giảm bạch câu trung tính cũng đã được báo cảo với tỷ lệ cao hon một chủt trong hai nghiên cứu trẻ em so vói người trưởng thảnh nhưng giảm bạch cầu trung tính vả nhiễm trùng thường không tương quan trong các quần thể bệnh nhi. Ó bệnh nhi ghép thận, việc kéo dải sử dụng valganciclovir lên 200 ngảy không liên quan với sự tăng tỷ lệ mắc cảc biến cố không mong muốn. Bảng 4 Tổng quan về các biển cổ phổ biến xảy ra khi điếu trị ở2 10% tổng dân số bệnh nhi ghép tạng đặc Cảc bệnh nhi ghép tạng đặc Valganciclovir Valganciclovir 100 ngây 200 ngảy N=63 N=56 Theo hệ cơ quan N % N % Nhiễm trùng và ký sinh trùng Nhiễm trùng đường tiết niệu 4 6 19 34 Nhiễm trùng đường tiểt niệu do Echerichia Coii — - 7 13 Nhiễm trùng đường hô hấp trên 14 22 19 34 Rối loạn hệ tiêu hóa Tieu chảy 20 32 18 32 Tảo bón 7 1 1 3 Buồn nôn 7 11 5 Đau bụng 4 6 10 18 Nôn 13 21 7 13 Rối loạn huyết học và hệ bạch huyết Giảm bạch cầu 1 2 14 25 Thiếu mảư 9 14 9 16 Giảm bạch cẩu trung tính 8 13 13 23 Rối loạn chung và tại đuờng dùng Sốt 15 24 9 16 Xét nghiệm Tăng creatinine mảư l 2 9 16 Rối Ioạn thận niệu Tiều máu 4 6 6 L L Khó tiểu L 2 10 18 Rối Ioạn hệ thần kinh Run 2 3 10 18 Nhức dầu 4 6 12 2L Ảo : ROL Ioan mach mau Tăng huyết áp 14 22 9 16 Rối loạn hệ miễn dịch / Thải ghép 6 10 3 5 C MV bầm sinh Độ an toản cùa valganciclovir vả ganciclovir cho đến 6 thảng điều trị được đảnh giả ở 133 trẻ sơ sinh hoặc nhũ nhi bị nhiễm CMV bẩm sinh có triệu chứng ở độ tuổi từ 2 ngảy đến 31 ngảy trong hai nghiên cứu. Mặc dù dữ liệu nảy có hạn nhưng không có vấn đề về an toản thuốc được xảc định, vả tính an toân cùa thuốc là phù hợp vởỉ dữ iiệu an toản đã được biết của valganciciovir / ganciclovir. Trong nghiên cứu thứ nhất, độc tính chính liên quan vởi ganciclovir là giảm bạch cầu trung tinh vởi 9 trong số 24 cả thể (38%) ở mức độ 3 hoặc 4 trong khi điều trị. Chi có một đối tượng đã phải chắm dứt điều trị khảng virus vĩnh viễn do giảm bạch cầu trung tỉnh. Hầu hết các biến cố đều kiểm soát được và tiếp tục điều trị khảng virus trong nghiên cứu nảy. Sự tăng trường (chu vi vòng đầu, trọng lượng và chỉều cao) cùa tất cả cảc trẻ sơ sinh có ghi nhận số đo tãng trưởng đều tãng theo thời gian trong nghiên cứu khỏng so sánh nây. Trong nghiên cứu thứ hai, các biến cố không mong muốn do điều trị thường gặp nhắt liên quan đến valganciclovir đường uống lả gíảm bạch cầu, thiếu mảu, chức năng gan bất thường và tiêu chảy, tất cả đếu có tần suất cao hơn ở nhóm dùng giả dược. Các biến cố không mong muôn nghiêm trọng do điểu trị chi có giảm bạch cầu trung tính và thiếu mảu, cả hai thường gặp hơn ở nhóm giả dược. Có sự khảc biệt có ý nghĩa thống kế hoặc lâm sảng đã được quan sảt trong tốc độ tãng trưởng (trung bình chu vi vòng đầu, trọng lượng và chiều dải cơ thể) theo thời gian tại môi thời điếm giữa hai nhóm điều trị. 2. 6.2. Các bất thường về xét nghỉệm Cảc bất thường về xét nghiệm ở bệnh nhân ghép tạng đặc người trưởng thảnh điều trị valganciclợvir cho đến ngặy thứ 100 sau ghép được liệt kê trong Bảng 5. Tỷ lệ cảc bất thường xét nghiệm có thể so sánh với phần điều trị dự phòng mở rộng lên đến 200 ngảy ở các bệnh nhân ghép thận có nguy cơ cao. Các bất thường xét nghiệm ở bệnh nhi ghép tạng đặc được liệt kê trong Bảng 6. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính nặng (ANC <500/ụL) ở những bệnh nhi ghép thận được điều trị cho đển ngảy thứ 200 cao hơn so với bệnh nhi được điều trị cho đến khi ngảy 100 và so với bệnh nhân ghép thận người trưởng thảnh được điều trị cho đến ngảy 100 hoặc ngây 200. Bâng 5 Các bẩt thường về xét nghiệm trên bệnh nhân người trưởng thânh Bệnh nhãn viêm vỏng Bệnh nhân ghép tạng đặc (vởi liều đến ngây mạc CMV 100 sau ghép) Các bẩt thường về xét nghiệm Valganciclovir fflganciclovir Ganciclovir uổng (n=370) (n=244) (n=126) % % % I Giãm bạch cầu trung tính (ANC lụl) < 500 16 5 3 500 - < 750 17 3 2 750 - < 1000 17 5 2 Thiểu mảu (hemoglobin g/dl) < 6,5 7 1 2 6,5 - < 8,0 10 5 7 8,0 - < 9,5 14 31 25 Giâm tiễu cầu (tiều cầulụl) < 25,000 3 0 2 25,000 - < 50,000 5 1 3 50,000 - < 100,000 21 18 21 Creatinine huyết thanh (mg/dl) > 2,5 2 14 21 > 1,5 — 2,5 11 45 47 Bảng 6. Các bẩt thường xét nghiệm ở bệnh nhi ghép tạng đặc \ề Các bẩt thường xét nghiệm Valganciclovir trên bệnh nhi ghẻp tạng đặc uủaủngymứmo uửaửnạymứmo sau ghép sau ghẻp n=63 n=56 % % Giảm bạch cầu trung tính (ANCJ’ựL) <500 5 30 500 - <750 8 7 750 - < 1000 5 1] Tỏmủfflmgủmfflm <6,5 0 0 6,5 - <8,0 14 5 8.0 - <9,5 38 29 Giảm tiểu cầu (số lượng tiều cầw'ụL) <25000 0 0 25000 - <50000 10 0 50000 - < 100000 3 4 Creatinine huyết thanh (mg/dL) >2,5 2 5 >1,5 — 2,5 1] 20 2.6.2. Kinh nghỉệm sau khi lưu hânh trên thị trường Kinh nghiệm với ganciclwir vả valganciclovir Vi Valcyte được chuyền hóa nhanh và nhiếu thảnh ganciclovir, mọi biến cố không mong muốn liên quan với ganciclovir cũng có thể xảy ra với Valcyte. Cảc bảo cảo tự phảt vế cảc tảc dụng phụ sau khi lưu hảnh với ganciclovir tìêm tĩnh mạch và ganciclovir dạng uống không được đề cập trong bẩt kỳ phần nâo trên đây, và không loại trừ được mối liên quan vởi thuốc dùng được được liệt kê dưới đây, - Phản vệ - Giảm khả năng sinh sản ở đản ông Các tác dụng phụ được bảo cảo trong gỉai đoạn lưu hảnh trên thị trường phù hợp vởi những biềư hiện gặp trong các thử nghiệm lâm sảng với Valcyte vả ganciclovir. 2.7. Quá liều Kỉnh nghiệm qua' Iiêu với Valganciclovir Một người trường thảnh tử vong do suy tủy nặng (bất sản tùy) sau một vải ngảy dùng thuốc với liều ít nhẩt gấp 10 lân liêu khuyến cảo dảnh cho bệnh nhân suy thận (giảm độ thanh thải creatinine). Cần lưu ý rằng dùng qụá 1iều valganciclovir cũng có thể lảm tăng độc tính ở thận (xem phần 2.4 Các cảnh bảo vả thận trọng và 2.2 Liêu lượng vả cảch dùng). 11 Thẩm phân mảư vả cân bằng nước cũng có thế có ích trong việc giảm nồng độ thuốc trong huyết tương cùa bệnh nhân dùng quá liều valganciclovir (xem phần 3.2.5 Dược động học ở những đôi tượng đặc biệt). Kinh nghiệm qua' !iều với ganciclovir tiêm tĩnh mạch Cảo bảo cảo về quá liều vởi ganciclovir tiêm tĩnh mạch đã được thu thập từ cảc thử nghiệm lâm sảng vả trong quá trinh thuôc lưu hảnh trên thị trường. Trong một số trường hợp, không có cảc tảc dụng ngoại ý được báo cảo. Phân lớn cảc bệnh nhân có một số cảc tảc dụng ngoại ý sau: — Độc tính về máu: giảm toản thể huyết cầu, ức chế tủy xưong, bất sản tùy, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch câu hạt. — Độc tính vê gan: viêm gan, rôi loạn chức năng gan. — Độc tỉnh thận: Iảm nặng thêm tình trạng đải mảư ở bệnh nhân có suy thận từ trước, suy thận cấp, creatinine tăng cao. - Độc tính về tìêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, nôn. ' — Độc tính thần kính: run khắp người, co giật ở 3. CÁC ĐẶC TÍNH VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ 3.1. Các đặc tính được lực học 3.1.1. Cơ chế hoạt động Valganciclovir lả chắt este L-valyl (tiến chất) của ganciclovir, sau khi uống nhanh chóng chuyền thảnh ganciclovir nhớ men esterase ở gan và ruột. Ganciclovir lả chẩt đồng đẳng tống hợp của 2’deoxyguanosine, ức chế sự sao chép virus herpes ở in vitro và in vivo. Cảo virus nhạy cảm ở người bao gổm virus cự bảo (HCMV), virus herpes-simplex 1 và 2 (HSV—l vả HSV-2), vỉrus herpes người -6, -7 và -8 (HHV—ó, HHV-7, HHV-8), vims Epstein-Barr (EBV), vỉrus varicella-zoster (VZV) và virus viêm gan B. Ở các tế bảo nhiễm virus cự bảo, ganciclovir bước đẩu được phosphoryl hỏa thảnh ganciclovir monophosphate bòi men protein kinase UL 97 cùa virus Sự phosphoryl hóa tiếp theo xảy ra nhờ một vải men kinase của tế bảo để tạo nên ganciclovir triphosphate, sau nảy được chuyến hóa một cách từ từ bên trong tế bảo. Người ta đã quan sảt thẳy sự chuyến hóa nảy xảy ra ở các tế bảo nhiễm virus Herpes-simplex và virus cụ bảo với thời gían bán hủy cho từng loại tương ứng là 18 giờ và trong khoảng 6 đến 24 giờ sau khi ganciclovir đi ra ngoải tế bảo Do sự phosphoryl hóa phần lớn phụ thuộc vâo men kinase của virus, do vậy sự phosphoryl hóa cùa ganciclovir xảy ra chủ yếu trong cảc tế bảo bị nhiễm virus. Hoạt tính kim virus của ganciclovir là do ức chế sự tổng hợp DNA cùa virus bởi (a) sự ức chế cạnh tranh của sự hợp nhât deoxyguanosine triphosphate vảo trong DNA bởi men virus polymerase DNA, và (b) sự hợp nhât ganciclovir triphosphate vảo trong DNA cùa virus lảm cho sự kéo dải chuôi DNA của virus bị ngừng hoặc bị hạn chế rât nhiêu. Nồng độ ức chế ICso chông vỉrus điến hình đối với CMV in vitro nằm trong khoảng 0,08ụM (0,02ụg/ml) đến 14ụM (3,5ụglml). Tảc động chống virus trên lâm sảng của Valcyte được chửng minh trong điều trị bệnh nhân AIDS với chấn đoản mới cùa viêm võng mạc ỌMV (thử nghiệm lâm sảng WV 15376). Lượng virus CMV giậm từ 46% (32/69) bệnh nhân vảo thòi điêm băt đâu nghíên cím xuông còn 7% (4/55) bệnh nhân sau bốn tuân điêu trị băng Valcyte. 3.1.2. Hiệu quả] Các nghiên cứu lâm sâng Bệnh nhân trưởng thảnh Điều trị viêm võng mạc C MV Các nghiên cứu trên lâm sảng cùa Valcyte được tiến hảnh ở những bệnh nhân bị AIDS và bị viêm võng mạc do CMV. Valcyte cũng cho thấy tính hỉệu quả tương đương trong việc điều trị viêm võng mạc do CMV so với ganciclovir dạng tiêm. Bệnh nhân mới được chấn đoán viêm võng mạc do CMV được lựa chọn ngẫu nhiên trong nghiên cứu điều trị tạo dáp ứng với Valcyte hoặc ganciclovir dạng tiêm. ĩ1`i lệ bệnh nhân bị viêm võng mạc do CMV có diên biên tốt tại tuần điều trị thứ 4 lá như nhau ở cả hai nhóm điêu trị. Sau khi điều trị tạo đảp ứng, số bệnh nhân trong nghiên cứu nảy được điều trị duy trì với Valcyte với liều 900mg hảng ngảy. Thời gian trung bình từ lủc bắt đầu điếu trị tới Iủc bệnh tiến triển trong nhóm được điều trị tạo đảp ứng và điều trị duy trì vởi Valcyte 1ả 226 (160) ngảy và trong nhóm nhận điếu trị cảm ứng vởi ganciclovir tiêm tĩnh mạch và điều trị duy trì với Vaicyte là 219 ngây (125 ngảy). l') Dùng Valcyte cho phép nổng độ của ganciclovir trong cơ thể tương đương với nồng độ ganicỉclovir đạt được với liều khuyến cảo cùa ganciclovir tiêm tĩnh mạch, nồng độ nảy có hiệu quả trong việc điều trị viêm võng mạc do CMV. Miền diện tích dưới đường cong AUC của ganciclovir cho thấy có liên quan đến thời gian diễn tiến của bệnh viêm võng mạc do CMV. Phỏng bệnh nhiễm CMV trong ghép cơ quan Một nghiên cứu lâm sảng so sánh theo phương phảp mù đôi tiến hảnh trên các bệnh nhân ghép tim, gan và thận có nguy cơ cao mắc CMV (D+/R-) có điểu trị Valcyte (900mg dùng một lẩn hảng ngảy) hoặc gancic1ovir uống (]000mg x 3 lần một ngảy) bắt đẩu trong vòng 10 ngảy của ca ghép cho tới ngảy thứ 100 sau ghép Tỷ lệ măc CMV (hội chứng CMV + nhiễm tại tổ chức mô) trong vòng 6 thảng sau ghép là 12,1% ở nhóm điều trị Valcyte (n=239) so với 15,2% ở nhóm ganciclovir uống (n=125). Đa sô các trường hợp xuất hiện sau khi ngừng iiệu phảp dự phòng (sau ghép 100 ngảy), Ở nhóm dùng valganciclovir diễn ra muộn hơn so với nhóm dùng ganciclovir uông Tỷ lệ thải ghép câp tính trong vòng 6 thảng ở nhóm dùng valganciclovir 29,7% so với 36 0% ở nhỏm dùng ganciclovir uống. Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược được thực hiện trên 326 bệnh nhân ghẻp thận có nguy c cao mắc bệnh CMV (D+lR-) đề đảnh giá tính hiệu quả và an toản cua việc kéo dải liệu pháp dự phòng bằng Valcyte từ 100 đến 200 ngảy sau ghép tạng. Cảo bệnh nhân được chọn ngâu nhiên (tỷ lệ 1: l) uống víên nén Vaicyte (900 mg ngảy một lần) trong vòng 10 ngảy của ca ghép cho đến ngảy thứ 200 sau ghép tạng hoặc ngảy thứ 100 sau ghép tạng vả sau đó là 100 ngảy dùng giả dược. Tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh CMV trong vòng 12 thảng đầu tiên sau ghép tạng được chỉ ra trong Bảng 7. Việc kéo dải Iiệu pháp dự phòng với Valcyte đến ngảy thứ 200 sau ghép tạng đã khẳng định ưu thế so với lìệu phảp dự phòng 100 ngảy trong việc ngăn ngừa bệnh CMV trong vòng 12 thảng đầu sau ghép ở bệnh nhân ghép thận có nguy cơ cao. Tỷ lệ bệnh nhân ghép thận bị bệnh CMV', trong số các bệnh nhân theo chủ định điều trị trong 12 tháng Bảng 7 Valganciclovir 900 mg ngây 1 lần Valganciclovir 900 mg ngây 1 lần Giá trị p Cochran- Mantel-Haenszel 100 ngãy 200 ngâv Bệnh nhân khắng định hoặc nghỉ 71/163 36/155 o,oom ngờ mắc bệnh CMV² (43,6%) (23,2%) Bệnh nhân khắng định mắc bệnh 60/163 257155 <0,0001 CMV (36,8%) (16,1%) ' Bệnh CMV dược dịnh nghĩa lả mắc hội chứng CMV hoặc bị nhiễm CMV trong mô ² Khảng dinh bị bệnh CMV lả cảc trường hợp bệnh CMV được khắng định trên lâm sảng. Bệnh nhân bị nghi ngờ mắc bệnh CMV nếu không có 52 tuần dảnh giá hoặc không khảng dịnh bị bệnh CMV trước thời điềm nảy. Tỷ lệ tạng ghép tổn tại vâo thời điếm 12 thảng sau ghép là 98,2% (160/163) trong phác đồ ]00 ngảy vả 98,1% (152/155) trong phảc đồ 200 ngảy. Tỷ lệ thải tạng ghép cấp tính được khắng định bằng sinh thiết vảo thời điểm 12 thảng sau ghép là 17,2% (28/163) trong phảc đổ 100 ngảy và 11,0% (17/155) trong phác đồ 200 ngây. 3.1.3. Sự đề kháng của virus Sự đề khảng của virus vởi ganciclovir có thể xảy ra sau khi dùng lâu dải valganciclovir bòi sự đột biến chọn lọc ở gen kỉnase cùa virus (UL97) chịu trảch nhiệm monophosphoryl hóa ganciclovir hoặc gen polymerase của virus (ULS4). Sự đột biến ở gen UL 97 xảy ra sớm và thường xuyên hon những đột biến UL54. Virus chứa đột biến ở gen UL97 có khả năng dễ khảng ganciclovir đơn thuần, với M460V/1, HSZOQ, csọzc, A594V, L595S, ceo3w lá các đột biến thay thế liên quan để khảng ganciclovir thường được báo cáo nhất. Đột biển ở gen ULS4 có thề híển thị kháng chéo với cảc thuốc khảng virus khảc nhắm mục tiếu polymerase cùa virus và ngược lại. Sự thay thế amino acid trong ULS4 tạo ra sự kháng chéo với ganciclovir vả cidofovir thường được định vị trong các domain exonuclease và vùng V, tuy nhiên sự thay thế axít amin tạo khảng chéo vởí foscarnet rất đa dạng, nhưng tập trung tại và giữa các khu vực II (codon 696—742)vả111(c0d0n 805-845). Bệnh nhân trướng thảnh Điểu trị viêm võng mạc CMV Phân tich kiểu gen cùa CMV trong cảc phân lập bạch cầu hạt đa nhân từ 148 bệnh nhân viêm võng mạc CMV tham gia trong một nghiên cứu lâm sảng đã cho thấy 2,2%, 6,5%, 12,8% vả 15, 3% có sự đột biến gen UL 97 sau 3, 6, 12 vả 18 tháng điều trị vởi valganciclovir. Phòng bệnh CMV trong ghép cơ quan Tình trạng khảng thuốc nghiên cứu qua phân tích kỉếu gen cùa CMV trong các mẫmãn bạch cẩu hạt đa nhân được thu thập 1) tại ngảy thứ 100 sau ghép (kết thúc điều trị dự phòng dùng thuốc nghiên cứu) và 11) trong cảc trường họp nghi ngờ CMV trong vòng 6 tháng sau ghép. Vởi 245 bệnh nhân được chọn ngẫu nhỉên điều trị valgancíclovir, 198 mẫu được thu thập vảo ngảy thứ 100 sau ghép để kiếm tra vả không thắy cảc đột biến khảng ganciclovir được ghi nhận. Trong khi đó có 2 trường hợp đột biến khảng ganciclovir được phảt hiện từ 103 mâu thử nghiệm (1,9%) ở cảc bệnh nhân nhóm ganciclovir uỏng. Trong số 245 bệnh nhân chọn ngẫu nhiên dùng valganciclovir, cảc mẫu thứ từ 50 bệnh nhân nghi ngờ CMV được xét nghiệm và không có trường hợp đột biến kháng thuốc được ghi nhận. Trong số 125 bệnh nhân ở nhóm ganciclovir, cảc mẫu thử được lấy từ 29 bệnh nhân nghi ngờ CMV được xét nghiệm, hai trong số nảy cho thấy có đột biến kháng thuốc, cho tỷ lệ khảng là 6, 9%. / Sự đề khảng được đảnh giá trong một nghiên cứu mở rộng điếu trị valganciclovir dự phòng CMV từ 100 ngảy đến 200 ngảy sau ghép ở bệnh nhân ghép thận người trưởng thảnh có nguy cơ cao đối với bệnh CMV (D+lR- ) (xem phần 3.1.2 Các nghiên cứu lâm sảng/Hiệu quả). Năm đối tượng trong nhóm 100 ngảy và bốn đối tượng trong nhóm 200 ngảy đạt tiêu chuẩn phân tích để khảng đã được biết lả phảt hiện có sự thay thế amino axit có liệnen quan đến đề khảng ganciclovir. Trong sáu đối tượng, sự đề kháng liên quan đến sự thay thế amino axit sau đây đã được phảt hiện trong pUL97: nhóm 100 ngảy: A440V, M460V, C592G, nhóm 200 ngảy: M460V, C603W. Trong ba đối tượng, sự đề khảng liên quan đến sự thay thế các amino axit sau đây đã được phát hiện trong pULS4: nhóm 100 ngảy: E3ISD, nhóm 200 ngảy: E3ISD, P5225. Nhìn chung, sự khảng ganciclovir liẻn quan đến thay thế amino axit được quan sảt thường xuyên ở những bệnh nhân trong khi điều trị dự phòng hơn là sau khi hoản tất điều trị dự phòng (trong khi điều trị: 5/12 [42%] so với sau khi điếu trị: 4/58 [7%]). Cẩn xem xẻt khả nãng kháng virus ở những bệnh nhân có đáp' ưng lâm sảng kém hoặc các bệnh nhân bải tiết virus tồn tại dai dắng trong khi điều trị. 3.2. Cảc đặc tính dược động học Các đặc tính dược động học của valganciciovir được đánh giá ở những bệnh nhân có huyết thanh dương tính với HIV vả CMV và ở những bệnh nhân bị AIDS và viếm võng mạc do CMV và trên bệnh nhân ghép tạng. Cảc thông số kiềm soát sự hiện diện của ganciclovir từ valganciclovir bao gồm khả dụng sính học và chức năng thận. Độ khả dụng sinh học của ganciclovir từ valganciclovir tương đương nhau ở tất cả cảc nhóm bệnh nhân nghỉên cứu (bệnh nhân người trướng thảnh và trẻ em). Sự hiện diện của ganciclovir trong toản bộ cơ thể ở những người ghép tim, thận và gan tương đương nhau sau khi uống valganciclovir với cảc công thức điều tri phủ hợp với tinh trạng chức năng thận cùa người trưởng thảnh và công thức tính liều cho trẻ em (xem mục 2.2 Liều Iưọng vả Cách dùng). 3.2.1 Hấp thu Valganciclovir lả tiền chất cùa ganciclovir, được hấp thu tốt ở đường dạ dảy ruột và nhanh chóng chuyền hóa ở thảnh ruột và gan thảnh ganciclovir. Độ khả dụng sinh học hoản toản của ganciclovir từ valganciclovir xâp xỉ 60%. Sự hiện diện của valganciclovir trên toản cơ thê thâp vả thoảng qua. Cảc giá trị AUCỵ vả Cmax xâp xỉ 1% vả 3% của ganciclovir, tương ứng. Sự tương quan giữa liều vả AUC cùa ganciclovir sau khi dùng valganciclovir ở khoảng liếu 450 tới 2625mg được thế hiện chỉ với đỉều kiện sau ăn. Khi valganciclovir được đùngcùng vởi thức ãn ở liêu khuyên cảo 900mg, cả hai giá trị AUCu của ganciclovir vả Cmax của ganciclovir đêu tăng tương ứng là khoậng 30% vả 14%. Do vậy người ta khuyến cáo rảng Valcyte nên được dùng cùng với thức ăn (xem phân 2.2 Liên lượng vả cảch dùng). 3.2.2 Phân bố Do valganciclovir chuyển hóa nhanh thảnh ganciclovir, khả năng gắn kết với protein huyết tương cùa Valcyte không được xảc định. Gancíclovir gắn kêt với protein huyêt tương khoảng 1-2% vởi nông độ 0,5 và 51 LLg/ml. Thể tích phân bố của ganciclovir 6 trạng thải ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch là 0,680 3 0,161 1/kg 3.2.3 Chuyến hóa 14 Valganciclovir được thủy phân nhanh chóng thảnh ganciclovir, không tìm thấy chẳt chuyển hóa nảo khảo Không tim thẳy chất chuyến hóa sau khi uống ganciclovir được đánh dấu phóng xạ (liếu đơn 1000mg) giả thích cho khoảng hơn 1 -2% hoạt tính phóng xạ xuất hiện trong phân hoặc nước tỉêu. 3.2.4 Đâo thải Sau khi dùng Valcyte, ganciciovir đươc bả'Ptiết qua thận là chủ yếu bời sự alọc & tiều cầu thận và sự tỉết ở ống thận. Độ thanh thải ở thận chiêm khoảng 81,5% i 22% thanh thải toân cơ thê cùa ganciclovir. 3.2.5 Dược động học ở những đổi tượng đặc biệt Bệnh nhân bị suy thận Chức nãng thận giảm lãi… giảm độ thanh thải của ganciclovir từ valgancỉclovir vả lảm tăng tương ủng thời gian bản hủy pha cuối. Vì vậy, cân điều chinh liều ở những bệnh nhân suy thận (xem phẩn 2. 2. Liều lượng và cảch sử dụng vả 2. 4 Cảc cảnh báo và thận trọng) / ,. _ /(2 2 Bệnh nhân đang thâm phân máu Vói những bệnh nhãn đang thẩm phân máu (độ thanh thải creatinine CrCl < 10 ml/phủt), liếu khuyến cáo không được đưa ra. Lý do là liều dùng cho cả nhân của Valcyte dảnh cho những bệnh nhân nảy thấp hon hảm lượng viên thuốc 450mg. Vì vậy, Valcyte không được dùng cho những bệnh nhân nảy (xem 3. 2 2 Cảo hướng dẫn iiều dùng đặc biệt và 3. 4 Khuyến cảo đặc bỉệt vả thặn trọng đặc biệt). Bệnh nhân bị suy gan Dược động học của valganciclovir dạng ganciclovir ở những bệnh nhân ghép gan ốn định được xác định trong một nghiên cứu mở, đảnh giá chéo 4 phần (N = 28). Độ khả dụng sinh học tuyệt đối của ganciclovir từ valganciclovir, sau khi dùng liều đơn 900mg valganciclovir sau khi ăn, đạt khoảng 60%, phủ hợp với cảc chỉ số đảnh giả ở những nhóm bệnh nhân khác. Giá trị AUCML tương đương với nông độ đạt được sau khi tiêm tĩnh mạch ganciclovir 5mg/kg ở những bệnh nhân ghép gan. 3.3. Số liệu an toản tiền lâm sâng 3.3.1. Tính sinh ung thư Kết quả ganciclovir dưong tính trong một nghiên cứu về tính gây ung thư ở chuột Valganciclovir, cũng giống như ganciclovir là chất gây ung thư tiềm ân. 3.3.2. Tính gây đột biến gen Valganciclovir vả ganciclovir là chất gây đột biến gen ở các tế bảo lympho ở chuột và chất 1ảm gãy gen ở các tế bảo cùa động vật có vú. 3.3.3. Suy giảm khả nãng sính sản Ganciclovir ảnh hưởng đến khả nâng sinh sản và tính gây quải thai ở động vật. Cảc nghíên cứu về độc tính sinh sản không nhắc lại với valganciclovir do khả năng chuyến thảnh ganciclovír nhanh và nhiêu. Cảnh bảo vê độc tinh lên khá nâng sinh sản như nhau được ảp dụng cho cả hai thuốc (xem phân 2. 4 Cảc cảnh bảo vả thận trỌng). Dựa vảo các nghiên cứu trên động vật, tình trạng không sản sinh tinh trùng diễn ra khi nồng độ cùa ganciclovir trong cơ thể thấp hơn mức điếu trị, cần lưu ý ganciclovir (vả valganciclovir) có thể gây ức chế việc sản xuất tinh trùng ở người. 3.3.4. Tính gây quải thai Gancíclovir gây quái thai ở động vật. Cảc nghiên cứu về độc tinh sinh sản không nhắc lại với valganciclovir do khả năng chuyến thảnh ganciclovir nhanh và nhiều. Cảnh bảo về độc tính lên khả năng sinh sản như nhau được áp dụng cho cả hai thuốc (xem phần 2.4 Các cảnh bảo và thận tLỌng). Số liệu thu được khi sử dụng ở ex vivo mẫu nhau thai người cho thấy rằng ganciclovir qua được nhau thai và sự khuếch tản đon giản là cơ chế chủ yếu của sự vận chuyển. Sự vận chuyến không bão hòa ở khoảng nồng độ từ 1 đến lOmg/ml vả xảy ra bởi sự khuếch tản thụ động. 4. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC 4.1. Bảo quãn: Viên nén: Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30°C. 4.2. Hướng dẫn đặc biệt trong sử dụng, thao tảc vả huỷ bỏ Tính không tương thích: Không ảp dụng Hạn dùng: 36 tháng. Độ ổn định: Không nên bè hoặc nghiến nát viên thuốc. Do Valcyte được coi lả tác nhân gây quải thai và ung thư tiềm tảng ở người, nên thận trọng khi sử dụng viên thuốc bị vỡ hoặc bột để pha hỗn dịch uông (xem phần 2 4. Cảc cánh bảo và thận trỌng). Trảnh tiếp xúc trực tiếp viên thuốc vỡ hoặc bị nghiền nảt, bột thuốc hoặc dung dịch thuốc đã pha với da và niêm mạc. Nếu có sự tiếp xúc, rửa kỳ với xã phòng và nước, rửa mắt thật kỳ với nước vô trùng hoặc nước sạch nếu không có nước vô trùng. Không nên sử dụng thuốc sau ngây hết hạn ghi trên bao bì. /Ă/ử Huỷ bỏ thuốc không sử dụng/quá hạn dùng Cần hạn chế thải bỏ các dược phầm vảo môi trường. Không được vứt bỏ các dược phấm qua nước thải và trảnh vút bỏ qua rảc thải sinh hoạt. Hãy sử dụng “hệ thống thu gom’ ’chuyên dụng nếu có thể. 5. ĐÓNG GÓI Viên nén 450 mg valganciclovir. Lọ đóng 60 viên. Thuốc: Tránh xa tầm tay của trẻ Đợc kỹ hướng dân sử đụng trước khi dùng. Nếu cần biêt thẽm thông tin xin hỏi ý kiến bác sĩ của bạn. Chi sử dụng theo sự kế đơn cùa bác sỹ. Lưuhảnh thảng 10 năm 2013 Sản ftuất theo yêu cẩu của: F.Hoffmann-La Roche Ltd. Basel, Thụy Sỹ bởi: Patheon Inc. 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, Canada LSN 7K9 Điện thoại: + 1 905 821 4001 Fax: + 1 905 812 6709 PHÓ cục muònc 16

+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận