BỘ Y TẾ ©
CI_ÍC QL'ẢN LÝ DƯỢC
ĐÃ PHÊ DUYỆT
Lản đaug/éz’oziỗ'ícil
\\
) lị
\
( .
\ ,^
\ `.
/ /'
|
|
RI. Thuõe bủn theo …. Store bolw wo
w1 ki m VỈỒH M … mil'l'l 125 mg. Please reter ede legaHet tor
Báo quân đLới 30’C. dosage and admmstmtm
cưam. cỏch dùn .chõng chi đ_nhz
xhdọcưongtùh gdấnsửđum.
SĐK: xx-xxxxx-xx '
Nhã sán xuất] Manulacturev:
Paiheon inc.
Tomnto Region Operations
2100 Syntex Court
M'wssauoa. Ontario i
Cam L5N 7K9 `
L Ỉơ sd xuỄt xưởngl Batch releaser: Ấ` ` (,ĩ`
cteiion hamaceutials Ud. %. m
Gewerbestrasce 16. CH—4123 RCTE UON _ ỂCTỂ UON
Alschwil. Switzedand '
. . Dê xa Lăm tay trẻ em.
DNNK' Ủ'ịf’ CỔ …" Dượ° "ệ" Dọc kỹ L…ơng dời sử dụng … khi
²4 vaẻrL Thí Nuhĩa. OUận 1. eo Lime LabLets ; d“"°' sn IIIm—oomd u…s
TP HD cn Mmh- Each tablat mmains bosentan Each Labtet contains bosentan
Các thòng Lân khác dè nghị xem trong monohydrate emivaient to monohydrate equivalent Lo
lờh d nsửdun kệmtheo bosentant25 boscntan12S
} ương . 9 m mg ị/
uu …
\ / muc /,J
, …
mucnsvnsn 4'
› c 0 L L L M : o o 2 o '
m—Pctacvwstt wotmđ L @ oo.ous os «
I PlnMe 199 C . Plutono 7463 C Ủ Freigabe/Lelease Datum/date: Umerschrihlsignarum:
I Illd KonektuL notwendig/
El couection required
Paan 319 C
Bemerkunglremarl:
Pmduct Tndm 1²5 mg Actelion Plutmaaulỉnls Ltd 1. PLool 08.06.2015 kh
Material Nu TRA-PC-t 25—VN-61 1 Melỉon Fontsize lpt 2. Proot
Repiaced Not NIA Order File technical 5 pt 3. Proof
Country VN NIA Used Font Nimbus SIM |. 4. Proof
Code No. contract manutacturen (Regulullold) 5. Proof
Dỉmension 46,5 I 46,5 I III mm Colours Pantonc€ 199/389] 6. Proof
Drawing No. 7463, Biack C
Page 1 of 1 , _ _ t 0
Sec. Edge Marks Typopharma 0 118153 add…onal Cuttmg. yeđharma
%
U .ạ.
ả c ,_
E ỄỂ. ( @
7. <:- ỄI …. \
=`›² ““ ẽ- ….…..ffl $“.1222114L" 3
ưẵsneotẫynrgg equmlicnt to Ịẹẵnsm Irata fưemnns Ễ
nm mg yn u u
Ulul IM:ch Ẹce mlch MiễĨ'ẫ'“ " On…io "
lsllivruìĩtỉribrằễlormatton ẵỉềễẵm'ỉẳrỉfg ' l un ẵ
[| EU 10h IImIC.u itl ! 0-
© mc BBI E…jn… @
el ỒVI
SOIOWLh
…, BÍÌSfNĨM 125 mg («\
von… so tablets acreuou
/
TRA-PL-tZS—VN-S1S pp01.inđd 1 08.06.15 09:35
. Pantone 199 C . Pantone 7463 C Ủ Freigabe/release Datum/date: Unterschrift/signature:
Pantone 389 C . BhCR Korrektur notwendig/
' correction required g
Bemerkung/remark
.~.v.w.typophmL'Lta.com '— peffett; 1… * fi ' ì- ..................................
Product Tracleer 125 mg Actelion Pharmaceuticals Ltd 1. Proof 08.06.2015 kh
Material No. TRA-PL-125-VN-61 3 Actelion 2. Proof
Replaced No. N/A Order File Fontsize 4.5 pt 3. Proof
Country VN N/A technical 4,5 pt 4. Proof
Code No. contract manufacturer: Used Font Univers Cond. (57/67) 5. Proof
Dimension 76,2 ›: 31,75 mm Myriad Pro Cond. 6. Proof _
Drawing No. Colours Pantone c 199/389l7463,
Page 1 of 1 Black ty 0
Sec. Edge Marks Typopharma # 118155 additional Cutting/ ~ pharma
Tracleer®
Thuốc bán theo đơn. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Nếu cân thêm thông tin, xin hỏi ý kiển bác sĩ Để thuốc xa tâm tay trẻ em
Thảnh phần:
Hoạt chắt: Bosentan (dạng monohydrate) 62.5 mg hoặc 125 mg).
Tả dược: Tinh bột ngô, tinh bột ngô tiền gelatin hỏa, tinh bột natri glycollat, povidon,
glyceryl behenate, magiê stearat, hypromellose, glycerol triacetate, talc, titan dioxid,
oxid sătvảng, oxid sảt đỏ, ethylcellulose
Dạng bảo chế vả khối lượng hoạt chất trên một đơn vị h'ểu
Viên nén bao phim:
62,5 mg (viên nén tròn, lồi 2 mặt, mảu trắng cam, có chữ 62.5 trên một mặt) áC
125 mg (viên nén hinh ovan, lôi 2 mặt, có chữ 125 trên một mặt). , /L
Chỉ đình:
Điều trị trên bệnh nhân tảng áp lực động mạch phối (PHA) theo phân nhóm ll-iV của
WHO.
Giảm số lương vết loét chi mới trên bênh nhân xơ cứng đông mach hệ thống có Ioệt
chi. /
s
., .
uÀ \ \ : ` `
LLeu dung va cach dung
Cách dùng
Bệnh nhân cần được bác sỹ có kinh nghiệm về bệnh tăng ảp lưc động mạch phổi vả xơ
cứng mạch hệ thống chỉ định điều trị và theo dõi. Tracleer nên được uống sáng vả tối,
cùng hoặc khỏng cùng thức ăn. Nên nuốt cả viến nén bao phim với nước.
Liều dùng
Tăno án iưc đôno mach ohổi f
Chế độ L'L'ềtL cho người iớn `
Điếu trị bằng Tracleer nên được bắt đầu với liều 62, 5 mg, 2 lần mỗi ngảy trong thời gian
bốn tuần, sau đó tăng đến liều duy tri là 125 mg, 2 lần môi ngảy.
Chế độ Liều cho trẻ em và trẻ vị thảnh niên
Khộng có nghiện cứu đây đủ vè tảo dụng vả độ an toản trện bệnh nhân tuổi dưới 12.
Chế độ dùng liêu sau được sử dụng tại thử nghiệm AC-052—356 (BREATHE-B):
Cân nặng Liều khởi đầu Liều duy tri
(kg)_ (4 tuần)
10 S * S20 1xngảy 31,25 mg 2 x ngảy 31.25 mg
20 < * S40 2xngảy 31,25 mg 2xngảy62,ỏ mg
>40 kg 2 x ngảy 62, 5 mg 2 x ngảy 125 mg
o Liều 31, 25 mg được chia từ viên nén bao phim 62, 5 mg bằng dụng cụ chia viên
Tuy nhiên, không có số liệu về lượng hoạt chầt của viện đã chia đội. Thử nghiệm
được thiết kế để xảo định dược động học trên trẻ em. Tuy nhiện, số lượng bệnh
nhân ở mỗi nhóm quá thắp để xác định được chế độ liếu tối ưu cho cảc bệnh
nhân dưới 12 tuối. Kết quả dược động học cho thắy sinh khả dụng thấp hơn trên
người lớn tăng ảp lực động mạch phổi, điều nảy có thể dẫn đến việc chưa đạt
được tác dụng tối ưu trên hệ thống mạch phối. Không có số liệu đầy đủ về thay
đỗi huyết động học 6 trẻ em. Không có số liệu trên trẻ em dưới ba tuối.
Xơ cửnq đỏnq mach hé thồnq có ioét chi
Chế độ Liều cho người lớn '
Điếu trị với Tracleer nện băt đầu với1iếu 62,5 mg, hai lần một ngảy trong vòng bốn
tuân, tăng tới liếu duy trì 125 mg, hai lân một ngảy. Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm
sảng có kiểm soát cho thắy, chỉ định nảy giới hạn trong thời gian 6 thảng. Cản thường
xuyên đảnh giá sự đáp ứng trong điều trị vả sự cân thiệt tiệp tục điều trị
Chế độ Liều cho trẻ em vả trẻ vị thảnh niên
Không có số liệu về an toản và hiệu quả trên bệnh nhân dưới 18 tuối.
Chỉ có số liệu hạn` chế trèn bệnh nhân dưới 40kg. Đế chọn Iiếu cho các bệnh nhân náy,
xem bảng liều phân "sử dụng cho trẻ em vả trẻ vị thánh niện". Liều 31.25 mg được chia
từ viên nén 62,5 mg không chia rảnh băng dụng cụ chia liều. Tuy nhiên, không có số
liệu vê hảm lượng hoạt chât trong viên nén đã được chia đôi.
Dừng điều trị
Chưa có kinh nghiệm đầy đủ về việc đột ngột dừng điều trị bằng Tracleer. Không có
bằng chứng về tảo dụng dội ngược ác tinh của thuốc. Để tránh tinh trạng lâm sảng có
thế xâu đi do tảo dụng dội ngược có thế có, cần xem xét việc giảm dần liều, giảm một
nứa trong vòng 3- 7 ngảy. Khuyến cáo nện theo dõi bệnh nhân chật chẽ trong giai đoạn
ngừng thuốc.
Chế độ Liều cho bênh nhân có bệnh gan
Không cần điều chỉnh liếu cho bệnh nhân suy giám chức năng gan nhẹ (ví dụ như bệnh
nhân Child- Pugh nhóm A) (xem phần "Đặc tinh dược động học”). Tracleer chống chỉ
định trện bệnh nhân rối loạn chức năng gan vừa đến nặng hoặc khi aminotransferase
lớn hơn ba lần giá trị binh thường tại thời điếm trưởc khi điều trị (xem phần "Chống chỉ
định”, “chủ ý vả thận trọng đặc biệt khi sử dụng" vả "cảc đặc tinh dược động học")
Xem phần “Chú ý và thặn trọng đặc biệt khi sử dụng" để xử trí trong trường hợp
aminotransferase tăng trong quả trinh điều trị
Chế độ IL'ểU cho bệnh nhân suy thận
Không cần điều ohinh liệu trện bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc trên bệnh
nhân lọc mảu (xem phần "đặc tinh dược động học)
Chế độ Liều trén bệnh nhân Iớn_tuổi . ` ` _
Không có nghiên cứu đây đủ vệ tác động của độ tuối đện việc điêu trị băng thuôo.
Chống chỉ định
Mẫn cảm với bosentan hoặc bất cứ thảnh phần nạo của thuốc
\'1\
Bệnh gan vừa đến nặng (Child Pugh nhóm B hoặc C xem phần Đặc tính dược động
học)
Aminotransferase gan tăng trước khi điều trị, ví dụ như aspartate aminotransferase
(AST) vả/hoặc alanine ạminotransferase (ALT) cao trên ba lần gỉá trị tối đa (xem phần
Chú ý vả thặn trọng đặc biệt khi sử dụng")
Phụ nữ có thai
Phụ nữ trong độ tuổi sinh đế không sử dụng cảc biện phảp tránh thai thích hợp.
Sử dụng đồng thời với cyclosporin A vả glibenclamid.
Chú ý vả thận trọng đặc biệt khi sử dụng
Đánh giá nguy oơ-iợi ỉch của bosentan chưa được thực hiện trên bệnh nhân tăng áp
lực động mạch phồi ở bệnh nhân mức độ nghiêm trọng tương ứng với độ | thang độ
của WHO (xem phần "đặc tĩnh dược lực học")
Điếu trị bằng Tracleer chỉ nên bắt đầu khi ảp lực tảm trương động mạch trện 85 mmHg.
Điều trị bằng Tracleer không có tảo dụng trên vết loét chi sẵn có.
Chức nảng gan
Tăng aminotransferase gan (aspartate vảlhoặc alanine aminotransferase; AST vảlhoặc
ALT) do bosentan phụ thuộc liều. Thay đối cùa cảc enzym gan thông thường xuât hiện
trong 26 tuần đầu điều trị (' xem phần "tác dụng không mong muốn ".) mặc dù sau đó
không xuât hiện. Tăng giá trị các enzym gan thường từ từ vả không có triệu chứng.
Aminotransferase có thế giảm dần khi tiếp tục điếu trị bằng liều duy tri Tracleer hoặc
sau khi giảm liều. Tuy nhiện, có thế cần dừng thuốc Trong số ít trường hợp, có xơ gan
hoặc suy gan được bảo cảo sau khi đưa thuốc ra iưu hảnh trên thị trường. Cơ chế của
tác dụng không mong muốn nảy chưa được biết rõ
Sự tăng aminotransferase có thể liên quan một phần đến việc ức chế cạnh tranh thải
trừ muối mật từ tế bảo gan. Tụy nhiên, một cơ chế khác củng chưa được chứng minh
rõ rảng có thế liên quan đến việc suy giảm chức nảng gan tiến triền. Không Ioại trừ khả
năng tế bảo gan bị phân hủy do tích tụ bosentan- có thể dẫn đên suy gan nghiêm trọng-
hoặc do một cơ chế miên dịch Nguy cơ suy giảm chức năng gan có thể tăng nếu
bosentan được điều trị đồng thời với thuốc ức chế bơm muối mật (BSEP), như
rifampicin, glibenclamid vả Icyclosporin A (xem phần "chống chỉ định" vả "tương tác”)
Tuy nhiên, cảc dữ liệu về vắn đề nảy còn hạn chế
Giá trị aminotransferase phải được đo trước điều trị và hảng tháng trong suốt
quá trình điều trị bằng Tracleer. Thẻm nữa, cần phải đo giá trị aminotransferase
gan 2 tuần một lẫn môi khi tăng liều. Cảo khuyến cáo khi có tăng giá trị ALT/AST
Khuyến cáo điểu tn“ vá kiểm soát _
ALTIAST >3 vả s5 lần giá trị giá trị bình thường tối đa (UNV): kiêm tra đo lại kệt quả.
Nêu vẫn khắng định kêt quá cũ, cần giảm liếu hảng ngảy hoặc dừng dùng thuốc vả
kiếm tra giá trị aminotransferase tối thiếu 2 lầnltuần. Khi giá trị aminotransferase trở lại
mừc trước khi điều trị, có thể bắt đầu tiêp tục điếu trị bằng Tracleer theo hưởng dẫn
dưới.
ALT/AST >5 vả 58 giá trị binh thường tối đa: kiếm tra đo lại kết quả Nếu vẫn khắng
định kết quá cũ, cân giảm Iièu hảng ngảy hoặc dừng dùng thuốc vá kiếm tra giá trị
avg \»
l
aminotransferase tối thiếu 2 lần/tuần. Khi giá trị aminotransferase trở lại mức trước khi
điêu trị, có thể bắt đầu tiếp tục điều trị bầng Tracleer theo hướng dẫn dưới.
ALT/AST > 8 lần giá trị bình thường tối đa: phải dừng thuốc Không điều trị lại.
Nếu biếu hiện cảc triệu chứng liên quan đến suy giảm chức nãng gan, ví dụ như
nôn, buồn nỏn, sốt đau dạ dảy, vảng da, mệt bắt thường, triệu chứng giông cúm (đau
khớp xương, đeu cơ sốt), cân dừng điều trị. Không xem xét việc tiêp tục điều trị lại
bằng Tracleer.
TL'ểp tục điều trị
Tiếp tục điều trị chỉ được xem xét khi xác định lợi ich điều trị vượt trội so với nguy cơ có
thế có và giá trị aminotransferase gan trở lại mức trước khi điếu trị. Khuyến cáo cần
tham vân bác sỹ chuyên khoa về gan. Nếu bắt đầu điêu trị lại, oần tuân thủ chế độ lièu
trong phản “Chế độ lỉèu và cách dùng" Sau khi bắt đầu điều trị lại, cần kiểm soát
mức aminotransferase trong vòng 3 ngảy đẩu, sau 2 tuần và sau đó theo khuyến
cảo ở phần trên.
Nồng độ Hemogiobin
Nồng độ hemoglobin giảm có phụ thuộc vảo liều điều trị bosentan (xem phần “Tác dụng
không mong muốn”). Việc giảm nồng độ hemoglobin không tiến triến mả ỗn định trong
vòng 4-12 tuần đầu sau khi bắt đầu điếu trị trong nghiến cứu có kiếm soát dùng
placebo. Các trường hợp thiếu máu cần truyền erythrocyte được bảo các trong giai
đoạn hậu marketing (xem phần "Tảo dụng không mong muốn”). Khuyến cáo nến kiểm
tra nồng độ hemoglobin trước khi bắt đầu điếu trị, hảng tháng trong 4 thảng đầu vả sau
đó 3 thảng một lần. Nếu nồng độ hemoglobin giảm trên lâm sảng, cằn đảnh giả vả xảo
định nguyện nhân và có biện pháp điếu trị thich hợp. Các bệnh nhân điếu trị bằng thuốc
chống đỏng máu đường uống khuyến cáo cần giám sảt chặt chẽ giá trị INR, đặc biệt khi
bắt đầu điếu trị vả khi tăng liếu (xem phần “tương tác thuốc, warfarin").
Thiểu máu hồng cẩu IL'ểm
Có bảo các hậu marketing có liến quan đến việc tăng thiếu máu hông câu liêm ở bệnh
nhản có bệnh hồng cảu liềm trước khi điêu trị.
Sử dụng trên bệnh nhân tắc nghẽn mạch phổi (Puimonary veno-occlusive disease —
PVOD)
Có cảc nghiên cứu về trường hợp phù phối khi điều trị bằng các thuốc giãn mạch (chủ
yếu lá các prostacyclins) trên bệnh nhân tắc nghẽn mạch phổi. Trong nguyện nhân nảy,
nếu triệu chứng phù phồi tiến triến trên bệnh nhân tăng ảp lực động mạch phối (PAH)
sau điếu trị bằng Tracleer, cần xem xét việc liện quan đến bệnh tắc nghện mạch. Có
các nghiến cứu hậu marketing vế phù phổi trên bệnh nhân nghi ngờ có bệnh tắc nghẽn
mạoh phổi khi điếu trị với Tracleer.
Sử dụng trên bệnh nhân tăng áp iực động mạch phồi theo sau suy tim trái
Trong nghiện cứu có kiểm soát dùng piacebo trện bệnh nhân tảng áp lực động mạch
phổi, phù mạch vả giảm hemoglobin được báo cáo nhưng không lảm tảng tỉ lệ nhập
viện do tinh trạng lâm sảng xắu đi. Trong một nghiên cứu trện bệnh nhân suy tim mạn
tinh nặng, có tảng số lần nhặp viện do ứ dịch sau khi bắt đâu điêu trị. Do cảc bệnh
,L’LÝẸ ’
Hu
nhân tăng áp lực động mạch phồi thường đồng thời có suy tim trải vả ứ dịch được quan
sát thắy trên các bệnh nhân tăng áp lực động mạch phối trong cảc nghiến cứu có kiếm
soát với giả dược khi điều trị bằng Tracleer, khuyến các cân giám sát các triệu chứng ứ
nước (ví dụ như tăng cân). Trong trường hợp nảy, khuyến cáo nện bắt đằu điều trị
bầng thuốc lợi tiếu hoặc tăng Iièu thuốc lợi tiểu. Các bệnh nhản có triệu chứng ứ nước
cân được điếu trị với thuốc lợi tiếu trước khi bắt đầu điếu trị bằng bosentan
Tảng áp iực động mạch phổi trén bệnh nhân nhiễm HIV
Kinh nghiệm sử dụng Tracleer trên bệnh nhản tăng ảp lực động mạch phối vả nhiễm
HIV đang điều trị bằng thuốc kháng virus còn hạn chế. Một nghiện cứu về tương tác
thuốc giữa bosentan vả lopinavir + ritonavir trên người khỏe cho thẩy có tảng nồng độ
bosentan, xem phần “Tương tác”.
Khi bắt đầu điều trị bằng Tracleer trên bệnh nhân phải dùng thuốc ức chế proctease
kiếu ritonavir, cần theo dõi cẩn thận sự dung nạp với Tracleer trên bệnh nhân. Do CÓ
thế các tương tác ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc khảng virus, bệnh nhân nhiễm
HIV cần được theo dõi cấn thặn
Epoprostenoi
Sự phối hợp Tracleer vả epoprostenol được nghiên oứu trên 2 thử nghiệm: BREATHE-
2 vả BREATHE—3
BREATH-2 lả nghiên cứu mù đội, ngẫu nhiên đa trung tâm với Tracleer (n=22) vả giả
dược (n=11) trên 33 bệnh nhản tăng ảp lực động mạch phổi nặng, đồng thời được
dùng epoprostenol.
BREATHE-3 iả một nghiên cứu có kiểm soát, nhản mờ. 10 trên 19 bệnh nhân nhi được
dùng đồng thời Tracleer vả epoprostenol trong vòng 12 tuần.
Các dữ liệu an toản ở nhóm nảy không khác cảc dữ liệu an toản khi dùng riêng rẽ từng
hoạt chắt vả liệu pháp phối hợp được dung nạp tốt ở cả nhóm trẻ em vả người lớn.
Trong nghiên cứu trên người lớn, hai bệnh nhán dùng Tracleer/epoprostenol tử vong
do bệnh tiên triến. Hiệu quả lâm sảng của việc kết hợp thuốc chưa được chứng minh.
Sử dụng trên phụ nữ ở độ ruổi sinh đẻ
Xem phân “Phụ nữ có thai vả cho con bú"
Sử dụng đồng thời với cáothuốc khác
Xem phân ”Tương tảo thuỏc"
Tương tác thuốc
Bosentan là chất cảm ứng cytochrome P450 isoenzym CYP2C9 vả CYP3A4. Các dữ
liệu in vitro cho thấy CYP2C19 bị cảm ứng. Kêt quả lả nồng độ các thuốc bị chuyến hóa
bởi các isoenzym nảy trong máu cũng bị giảm khi điều trị đồng thời với Bosentan Cần
xem xét khả năng tảo dụng của các thuốc bị chuyến hóa bởi cảc isoenzym nảy có thế
thạy đổi. Liều dùng các thuốc nảy có thế phải được điêu chỉnh khi bắt đẩu hoặc kêt thúc
điều trị với Tracleer hoặc khi thay đối liều.
Bosentan chuyến hộa bởi CYP2C9 vả CYP3A4 Nêu các isoenzyme nảy bị ức chế,
nồng độ bosentan trong huyết tương có thể tăng (xem ketoconazol) Sự ảnh hướng của
các chất ức chế CYP2C9 đến nồng độ bosentan chưa được nghiên cứu. Cần thận
U’zH
U`
›
124. L
trọng khi phổi hợp các thuốc dạng nảy. Fiuconazol phần lớn ức chế CYP2C9 vá
CYP3A4 một phần nảo độ nện có thể iảm tăng đáng kể nông độ bosentan trong huyêt
tương Không khuyến cảo kết hợp nảy. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời cảc chắt
có khả năng ức chế CYP3A4 (như ketoconazol, itraconazol vả ritonavir) vả chất ức chế
CYP2C9 (như voriconazol) với Tracleer.
Cảo nghiện cứu đặc thủ về tương tác với các thuốc nảy đưa ra kêt quả như sau:
Các thuốc tránh thai dạng hormon: Điều trị đồng thời Tracleer 125 mg x 2 lần một ngảy
trong 7 ngảy cùng với một thuốc tránh thạị dạng uống (chứa norethisteron 1 mg vả
ethinyloestradiol 35 mcg) lảm giảm AUC của norethisteron 14 % vá AUC cùa
ethinyloestradiol 31%. Tuy nhiên, AUC của norethistron vả ethynyloestradioi giảm lần
lượt tới 56% vả 66% trên người tình nguyện nữ riêng lẻ. Do vậy, dùng một minh thuốc
trậnh thai dạng hormon, không phụ thuộc với đường dùng thuốc (ví dụ như đường
uông, tiêm bắp, tiêm dưới da, đặt ám đạo vả các dạng cẩy dưới da) không được xem lả
biện pháp trảnh thai tin cậy.
Cyclosporin A: Chống chỉ định điều trị đống thời Tracleer vả cyclosporin A (xem phần
"tương tác thuốc"). Sau khi điều trị đồng thời, nồng độ bosentan thắp nhắt lớn gầp 30
lần so với khi điếu trị bosentan một mình. Tại trạng thải cân bằng, nồng độ bosentan
trong huyết tương lớn gầp 3—4 lần so vời nống độ bosentan khi điếu trị một mình. Cơ
chế cùa tương tác nảy chưa được biết. Nồng độ cyclosporin A (một chất nến CYP3A4)
giảm tới 50%. Cả cyclosporin vả bosentan đều ức chế bơm xuât muối mật, điều nảy có
thế Iảm tăng nồng độ aminotransferase.
Tacroiimus, siroiimus. Điếu trị đồng thời taorolimus hoặc sirolimus vả Trạcleer trên
người chưa được nghiên cứu Tương tự như điều trị đồng thới với cyclosporin A, điều
trị đồng thời với tacrolimus hoặc sirolimus có thể lảm dẫn đến việc tặng nồng độ
bosentan trong huyết tương Điếu trị đồng thời với Tracleer có thế lảm giảm nông độ
tacrolimus hoặc sirolimus trong huyết tương. Vì lý do nảy, không khuyên các điếu trị
đồng thời Tracleer với tacrolimus hoặc sirolimus. Bệnh nhân bắt buộc phải kết hợp điều
trị như vậy phải được theo dõi chặt chế tác dụng không mong muốn của Tracleer và
nồng độ tacrolimus hoặc sirolimus trong huyết tương.
Giibenciamid: Điêu trị đồng thời Tracleer 125 mg 2 lần một ngảy trong 5 ngảy iám giảm
nồng độ glibenclamid trong huyết tương (một chắt nến CYP3A4) tới 40%, có thế Iảm
giảm tảo dụng hạ đường huyết đáng kể Nồng độ bosentan trong huyết tương giảm tới
29%. Hơn nửa, tỉ lệ bệnh nhân tăng aminotransferase cũng tảng trên những bệnh nhân
nảy. Cả glibenclamid vả bosentan ức chế bơm xuất muối mật, điếu nảy có thể giải thich
việc tăng nồng độ các aminotransferase. Do vậy, không nên sử dụng phối hợp náy
(xem phần “Chống chỉ định ') Không có số liệu tương tác với cảc sulfonyiurea khảo.
Warfan'n: sử dụng đồng thời Tracleer (500 mg, hai lần một ngảy) dẫn đến giảm nồng độ
S-warfarin vả R- warfarin (chắt nến của CYP209) tởi 30%. Trên bệnh nhân tăng ảp lực
động mạch phồi mạn tĩnh điếu trị bằng warfarin, dùng Tracleer 125 mg hai lần một ngảy
không cho thắy có tác dụng trên lâm sáng Iiện quan đên thời gian prothrombinllRN.
Không cần thiết phải điếu chĩnh liều warfarin hoặc thuốc chống đông mảu tương tự khi
…L'ZQ
Th
bắt đầu điều trị bằng bosentan. Tuy nhiên, khuyến cảo cần theo dội chặt chế giá trị INR,
đặc biệt khi bắt đầu điếu trị và khi tăng liều.
Simvastatin: Điếu trị đồng thời Tracleer 125 mg 2 lần một ngảy trong 5 ngảy lám giảm
nồng độ simvastatin (một chất nền CYP3A4) trong huyết tương và chắt chuyến hóa
beta- hydroxyacid oó hoạt tinh tương ứng lả 34% vả 46%. Nồng độ oủa bosentan trong
huyết tương không bị ảnh hướng khi điếu trị đồng thời với simvastatin Cần xem xét
việc theo đội nồng độ cholesterol đế điêu chỉnh lỉếu simvastatin.
Ketoconazoi: Điều trị động thời Tracleer 62,5 mg hai lần một ngảy trong 6 ngảy vả
ketoconazol, một chật ức chế CYP3A4 mạnh, có thẻ lảm tảng khoảng 2 iần nộng độ
bosentan trong huyêt tương. Không cân thiết phải điều ohỉnh liều Traoieer. Mặc dù
chưa được chứng minh bằng cảc nghiến cứu in vivo, oác ohất ức chế CYP3A4 khác
(như itraconazol vả ritonavir) có thể gây tảo dụng tương tự Iảm tăng nồng độ bosentan
trong huyết tương. Tuy nhiên, nguy cơ nảy tồn tại trên bệnh nhân có chất chuyến hóa
CYP2C9 kém vả oáo bệnh nhân điếu trị đồng thời với chắt ức chế CYP3A4 vả oó thế
lảm tảng hơn nữa nồng độ bosentan, điếu náy có thể dẫn đến các tảo dụng phụ nguy
hiếm.
Digoxin: điếu trị động thời bosentan 500 mg 2 lần một ngảy trong 7 ngảy có thế lảm
giảm diện tỉch dưới đường cong - AUC của digoxin 12% , nồng độ cực đại Cmax 9% vả
nồng độ oực tiếu Cmin 23%. Tảo dụng nảy có thế liên quan đến việc giảm P-
giycoprotein. Tương tác nảy hầu như không có giá trị trên lâm sảng.
Rifampt'cin. rifampicin lả ohất ức chế CYP209 vả CYP3A4. Điếu trị đồng thời rifampicin
vả Tracleer 125 mg (2 lần một ngảy x 7 ngảy) lảm giảm nồng độ bosentan tới khoảng
58%. Cần phải cân nhắc sự giảm hiệu quả điều trị của bosentan.
Sildenah'i Điếu trị động thời Tracleer 125 mg 2 lần một ngảy vả sildenafil 80 mg 3 lần
một ngộy Iảm giảm diện tích dưới đường cong AUC củạ sildenafil 63% vả lảm tăng
AUC của bosentan tới 50%. Phối hợp được dung nạp tốt. Không oần thiết phải điếu
chỉnh Iiếu Tracleer.
Lopinavir + Ritonavir. Điều trị đồng thời Trạcieer 125 mg hai lần một ngảy vá
lopinavir+ritonavir 400 + 100 mg hai lần một ngáy trong 9, 5 ngảy trện người tinh
nguyện khỏe mạnh cho thây tại ngảy điều trị thứ 4, nồng độ bosentan trong huyết
tương tăng cao gấp khoảng 48 lần so với nồng độ bosentan huyết tương trên người
điếu trị bằng Tracleer một minh Ở ngảy thứ 10, nồng độ bosentan trong huyết tương
gắp khoảng 5 lần nồng độ bosentan trong huyết tương khi điều trị Tracleer một minh
Nồng độ của Iopinavir vả ritonavir ở trạng thải cân bằng giảm tương ứng khoảng 14%
và 17%. Khi điếu trị đồng thời với lopinavir+ritonavir hoặc chât ức chế protease dạng
ritonavir khác, độ dung nạp Tracleer vả các thuốc HIV khảo cần được theo dõi (xem
phần "Chú ý vả thận trọng đặc biệt khi sử dụng”).
Phụ nữ có thai vả cho con bú
[& ’
"~?ư
\Lnú
"›ồl
Độc tinh trện sinh sản được phát hiện trên cảc thử nghiệm trên động vặt (về tác động
gây quái thai vả độc trên phôi; xem phần “Cảo số liệu an toản tiến lâm sảng”). Chỉ có
một vải bảo oảo hậu marketing về việc sử dụng Tracleer trên phụ nữ có thai Tracleer
chống chỉ định trên phụ nữa Có thai (xem phần "Chống chỉ định").
Tracleer có thế được sử dụng trên bệnh nhân trong độ tuối sinh đẻ nếu test thử thai âm
tĩnh trước khi băt đầu điệu trị vả bệnh nhện được phổ biến về cảc biện pháp trảnh thai
tin cậy vả phải sử dụng oảo biện phảp tránh thai tin cậy. Bệnh nhân vả bác sỹ kê đơn
cần được thộng bảo là Tracleer Có thế lảm giảm tảo dụng của thuốc tránh thai dạng
hormon do có tương tác dược động học (xem phần "Tương tảo thuốc" ) Vì lý do nảy,
phụ nữ ở độ tuổi sinh đế không nên sử dụng cảc biện phảp trảnh thai dùng hormon
(đường uống, tiêm bắp, tiêm dưới da, viên đặt âm đạo và các dạng cắy dưới da khác)
như một biện pháp tránh thai duy nhất má phải dùng thệm hoặc thay thế bằng một biện
phảp trảnh thai tin cậy khảo (như dùng bao cao su cho nữ, mảng chắn, vòng tránh thai,
bao cao su cho nam). Cần tham vân bác sỹ phụ khoa khi có bắt cứ nghi ngờ nảo vè
cảc biện pháp tránh thai áp dụng cho từng bệnh nhân. Các biện pháp tránh thai cần
tiếp tục trong vòng 3 thảng sau khi ngừng điều trị với Tracleer.
Do khả năng thắt bại khi tránh thai bằng hormon khi điều trị với Tracleer vả có nguy oơ
tinh trạng tăng áp lực mạch phổi nghiếm trọng trong thai kỳ, khuyến cáo cần kiếm tra có
thai hay không để đảm bảo phát hiện cảng sớm cảng tốt nếu có thai. Phụ nữ mang thai
trong giai đoạn điều trị với Tracleer oần được thông báo nguy cơ có thế có cho thai nhi.
Việc Tracleer có thể qua được sữa mẹ hay không chưa được biết. Người mẹ đang nuôi
con bằng sữa mẹ điều trị bằng Tracleer cần được cai sữa cho em bé.
Độ an toản trên chức năng tinh hoản
Giám sổ iượng tinh trùng
Nghiện cứu AC 052- 402 đánh giá tác động trên ohức nảng trện tinh hoản oủa Tracleer
62. 5 mg hai lần một ngảy trong vòng 4 tuần, sau đó lả 125 mg hai lần một ngảy trong 5
tuần. Hai mươi lăm bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi độ III và IV theo phân loại
cúa WHO vả có số lượng tinh trùng ở giới hạn binh thường tham gia vảo nghiến cứu;
23 bệnh nhản hoản tắt nghiên cứu vả 2 bệnh nhân dừng nghiên cứu do có các phán
ứng phụ không liên quan đến chức nảng cúa tinh hoản. Số lượng tinh trùng duy trì ở
mức bỉnh thường trên tắt cả 22 bệnh nhân trên số liệu sau 6 tháng và khộng có thay
đồi về hình thải học tinh trùng, sự di chuyến và nồng độ hormon được quan sảt thắy
Một bệnh nhân có tinh trùng di chuyến ohậm đáng kế tại thời điếm 3 thảng và số lượng
tinh trùng duy trì mức thắp trong 2 lần đo sau trong 6 tuần tiếp theo Sau khi dừng điều
trị bằng Tracleer trong vòng 2 thảng, số lượng tinh trùng lại trở về giới hạn binh thường
Mối liện quan của quan sảt nảy lá không chắc chắn do có nhiều yếu tố tự nhiên trên
giữa cảc cả thể ảnh hưởng đến số lượng tinh trùng. Mặc dù vặy, theo cảc số liệu như
trẻn, không thể loại trừ khả năng chất đối khảng thụ thể endothelin iả Tracleer có thể
ảnh hưởng đến khả năng sinh tinh, không có tảo dụng trện hệ thống trến chức năng
tinh hoản khi điều trị bằng bosentan lảu dải được quan sảt tại nghiện cứu nảy tương
ứng với dữ iiệu vế độc tĩnh cùa bosentan.
Tác dụng L'ẽn khả năng iáL' xe vé vận hảnh máy móc
\
\
\
\4 _.
z * ! wa
Ụ\
dffl%
Không có nghiên oứu nảo được thực hiện về tác động của Tracleer trên khả năng lải xe
vả vặn hảnh mảy móc. Tracleer Có thể gây chóng mặt, lảm ảnh hưởng đến khả năng lái
xe hoặc vận hảnh mảy móc.
Tác dụng không mong muốn
Tóm tắt các kểt quả từ các thử nghiệm giả dược có kiểm soát
Trện hai mươi thử nghiệm giả dược có kiếm soát được tiến hảnh trên cảc chỉ định điếu
trị, tống số 2486 bệnh nhân được điếu trị bằng bosentan, ở liều từ 100-200 mg một
ngảy vả 1838 bệnh nhân điều trị bằng giá dược. Khoảng thới gian điếu trị trung binh 19
45 tuần. Tảo dụng khộng mong muốn thường gặp nhẳt (xảy ra trện ít nhắt 1% bệnh
nhân dùng bosentan và với tần xuất it nhất trên 0,5% đối với nhóm dùng giả dược bạo
gồm: đau đầu (11,5% so với 9,8%), phù mạchlgiữ nước (13,2% so với 10,9%), chức
nảng gan bất thường (99,9% so với 4,6%) và thiếu máulgiảm hemoglobin (9,9% so với
4,9%).
Tảo dụng không mong muốn được phân hạng theo tần xuất sau: rẩt thường gặp izt/10);
thường gặp (211100 đến < 1110); không thường gặp (2111900 đến < 11100); hiếm gặp
(21110000 đến < 111 ,000); rắt hiếm gặp (<1110,000). _
Bảo cảo từ cảo nghiên cứu sau khi lưu hảnh trên thị trường được thế hiện băng chữ in
nghiệng. Nhóm tần xuất không tính đến cảc yếu tố khảo như thời gian điều trị khảo
nhau, tình trạng trước khi điếu trị và cảo đặc tính nền của bệnh nhân.
/_.1112
`X'W
\“ợảỉ
Nhóm cơ quan hệ thống Tần suất Phản ửng phụ
Rối loạn máu vả hệ thống bạch Thường gẳD Thiểu máu, giảm tiểu cầu
huyết
Không biết Thiếu mớu hoặc giảm tiểu cầu
yêu cầu truyền khổi hồng cồu
Khỏng thường gặp Giớm tiếu cồu
Không thường gặp Giớm bạch cầu trung tỉnh;
giỏm bạch cởu
Rối loạn hệ miễn dịch Thường gặp Phản ứng mẫn cảm (bao gồm
mề đay, mẩn ngứa)
Hlếm gặp Sốc phỏn vê vờ/hoặc phù mạch
Rõi loạn hệ thần kinh Thường gặp Đau đầua,
Th ường gặp Bổt tính"
Rõi lcạn tim Thường gặp Đcinh trổng ngực“
Rối loạn mạch Thường gặp Đỏ bừng măt
Th ường gặp Ha huyết óp“
Rối loạn hệ tiêu hóa Thường gặp Bệnh trảo ngươc dạ dảy thực
quản
Tiêu chảy
Rối loạn gan mật Rất thường gặp Xét nghiệm gan bất thường
Không thường găp Viêm gun vờ/hoặc vờng do liên
quon đến tãng
uminorransferđse
Hiếm gặp Sơ gon, suy gon
Rối loạn da vả dưới da Thường gặp Ban đỏ
Rối loạn chung về tình trạng Rất thường gặp Phù, gỉữ nước5
tại nơi tiêm
1) Tần suất không ước tĩnh được dựa trện cảc số iiệu hiện có
N
Ă`
(\
’ '°Nm “°”
… L
.+tL`JJẦ
\
2) Phản ứng mẫn cảm được bảo cảo trên 9,9% bệnh nhân đùng bosentan vả 9,1%
bệnh nhân dùng giả dược.
3) Đau đầu được báo cáo trện 11,5% bệnh nhân dùng bosentan vả 9,8% bệnh
nhân dùng giả dược.
4) Phản ứng loại nảy có thế liện quan đến các bệnh mắc kèm.
5) Phù hoặc giữ nước được bảo cáo trên 13,2% bệnh nhân dùng bosentan vả
10,9% bệnh nhân dùng giả dược.
Bệnh nhi (BREA THE-3)
Các dữ liệu an toản trến nhóm bệnh nhản náy (BREATHE 3: n=19) khi điếu trị bằng
Tracleer tương tự dữ liệu lâm sảng quan sát thắy trong thử nghiệm trung tảm trên bệnh
nhân lả người lớn bị tăng ảp lực động mạch phồi. Trong nghiên cứu BREATHE—S, phản
ứng phụ thường gặp nhât lá đỏ bừng mặt (21%), đau đầu vả chức nảng gan bắt
thường (mỗi tác dụng phụ 16%).
Thay đổi các trị số trên gan
Trong chương trình lâm sảng nảy, tăng aminotransferase ở gan phụ thuộc Iiếu
thường xuất hiện trong vòng 26 tuần điều trị, thường phát triến từ từ vả chủ yếu
là không có triệu chứng.
Cơ chế của phản ứng phụ nảy không được rõ. Sự tăng aminotransferase có thể
đảo ngược khi tiếp tục điếu trị với liều Tracleer duy trị nhưng có thế cần tạm
dừng.
Trong giai đoạn hậu marketing, xơ gan vả suy gan hiếm gặp đã được bảo các
Trên hai mươi thử nghiệm tích hợp có kiếm soát placebo, Aminotransferase gan
tảng gấp 3 lần giá trị binh thường tối đa được thắy trên 11,2% bệnh nhân trong
nhóm điếu trị với bosentan so với 2,4% trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng
placebo. Tăng trện 8 lần giá trị tối đa được thảy trên 3, 6% bệnh nhân điếu trị
bằng bosentan vả 0, 4% bệnh nhân dùng giả dược Tăng aminotransferase iiên
quan đến tăng bilirubin (trện 2 lần giá trị tối đa) mà không oó bằng chứng về việc
tắc mật trện 0, 2% (5 bệnh nhân) dùng bosentan vả 0,3% (6 bệnh nhân) dũng
placebo.
Thay đổi nống độ hemogiobin
Giảm nồng độ hemoglobin tới dưới 10g/dL từ mức bỉnh thường được báo cảo 8, 0%
bệnh nhản điếu trị bầng bosentan vả 3, 9% bệnh nhân điều trị bằng giá dược (xem phần
"Chú ý đặc biệt vả thận trọng khi sử dụng’ ’.)
Cảo trường hợp thiếu máu cần truyền khối hồng cầu được bảo cảo trong giai đoạn hậu
marketing.
Thông báo cho bác sĩ biết các tác dụng không mong muốn xảy ra khi dùng thuốc.
Quá iL'ều
Bosentan được điếu trị trên người tình nguyện khỏe mạnh với liệu đơn Iện đến 2400
mg vả vời bệnh nhản có bệnh khảo ngoải tặng áp lực mạch phổi với [iêu 200 mg/ngảy
trong hai tháng. Tảo dụng không mong muộn thường gặp nhât là đau đầu, từ nhẹ đên
…1’11L;
<\“`~\
J°VẸ
I
trung binh. Liêu quả lớn có thể dẫn đến giảm ảp lực đảng kế, có thể đòi hỏi phải cần
cảc biện pháp hỗ trợ tim mạch. Trong giai đoạn hậu marketing, quả lièu đến 10.000 mg
được bảo cáo ở bệnh nhân nam tuồi vị thảnh niến. Bệnh nhân có biếu hiện triệu chứng
buồn nộn, nôn, hạ huyết ảp, hoa mắt, toảt mồ hôi vả nhin mờ. Bệnh nhân hồi phục
hoản toản trong vòng 24 giờ sau khi được hỗ trợ huyết ảp. Không thế sử dụng các biện
pháp lọc mảu với bệnh nhân quả liếu bosentan
Các đặc tính dược lực học
Mã ATC: COZKXO1
Cơ chế tác dụng
Bosentan lả chắt đối khảng trên thụ thể endothelin (ERA), oó ái lực với cả thụ thể ETA
vả ETg. Bosentan lảm giảm khảng trở trên mạch phội vệ hệ thống, do vậy lảm tăng
cung lượng tim, không Iảm tảng nhịp tim.
Hóc môn thần kinh Endothelin-1 (ETL) iả một trong cảc chắt co mạch mạnh nhất. Nó có
thế iảm tăng xơ hóa, phản ohia tế bảo, tổ chức lại vả phi đại tim vả lả chầt tiến gây
viếm. Cảo tác dụng nảy được kich hoạt khi endothelin gắn với oáo receptor ETA vả ETa
lả cảc receptor có ở mảng trong vá trong tế bảo cảc cơ trơn thảnh mạch. Nồng độ ETL
tại mỏ vả trong huyết tương tăng ở một số bệnh tim mạch vả cảc bệnh cùa mô liến kết
bao gồm tăng ảp lực động mạch phồi, bệnh xơ cứng da, suy tim cầp vả mạn tính, thiếu 1"
máu oơ tim vả xơ vữa động mạch, điếu nảy cho thẩy ETL đóng vai trò [ả tác nhân gáy
bệnh trong các trường hợp nảy. Không oó chắt đối khảng thụ thể endothelin, nồng độ
ETL tăng cao liên quan ohặt chẽ tới mức độ trầm trọng và tiên lượng của cảc bệnh nhân
tăng áp iực động mạch phổi vả các bệnh nhân suy tim.
Bosentan lả chắt cạnh tranh gắn kết ETL vả các ET peptid trên 2 receptor ETA vả ETB
với ải lực tương đối lớn hơn trên receptor ETA (K,=4,1-43 nM) so với thụ thể ETg (Ki =
38 — 730 nM). Bosentan là chất đối khảng đặc hiệu với thụ thế ET vả không găn với các
thụ thể khác.
Các đặc tính dược iực học
Trên mô hình động vật tăng ảp lực mạch phối, sử dụng bosentan đường uống lảu dái
dẫn đến giảm khảng trở trên mạch phồi vá giảm phì đại tâm thắt phải vả mạch phổi
Trên mô hinh động vật có xơ oứng phối, bosentan gây giảm lắng đọng collagen trong
phổi.
Tác dụng lám sảng
Tãng áp iực động mạch phổi
Hai thử nghiệm có kiếm soát piacebo đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên được thực hiện
với 32 bệnh nhân (thử nghiệm AC- 052- 351) vả 213 bệnh nhân (BREATHE- 1) tăng ảp
iực động mạch phổi có mức độ bệnh tương ứng với độ III- IV theo phân loại cùa WHO
(tăng áp lực mạch phối tiện phảt hoặc thứ cấp, chủ yếu iả iiện quan đến xơ oứng da).
Sau 4 tuần điều trị với 62, 5 mg Tracleer hai lần một ngảy, liều duy trì trong các thử
nghiệm nảy lả 125 mg Tracleer hai lần một ngáy trong thử nghiệm AC- 052- 351 vả 125
vả 250mg hai lần một ngảy trong thử nghiệm BREATH- 1
Tracieer được bổ sung vảo liệu phảp điếu trị hiện thời cho cảc bệnh nhân nảy, có thế
bao gồm kết hợp với thuốc chống kết tập tiếu cầu, thuôc giãn mạch (ví dụ như cảo chắt
i~P>~ \“\\
llr'I
đối khảng kệnh calci), thuốc lợi tiếu oxy vả digoxin nhưng khộng bao gồm
epoprostenol. Nhóm chứng được sử dụng placebo bổ sung vảo điếu trị hiện thời
Thời đỉếm cuối mỗi thử nghiệm lả thời điếm thay đổi về khoảng cảch đi bộ trong 6 phút-
sau 12 tuần ở thử nghiệm đầu vả sau 16 tuần ở thử nghiệm thứ hai. Điều trị bằng
Tracleer cải thiện đảng kế tinh trạng thế chắt ở cả hai thử nghiệm. Sự tảng khoảng
cảch đi bộ ở nhóm hiệu chỉnh placebo, so sảnh với giá trị bạn đầu tại thời điềm bắt đầu
điều trị iả 76m (p= 0,02; t—Test) vả 44m (P= 0, 0002, Mann-Whitney U-test) được đo tại
thời điếm kết thúc đầu tiện cho mỗi thử nghiệm Sự khảo biệt giữạ hai nhóm-125 mg
vả 250 mg hai lằn mỗi ngảy-không có ý nghĩa thống kẻ, mặc dù oó xu hướng thế chắt
cải thiện tốt hơn ở nhóm dùng iiếu cao hơn.
Sự cải thiện khoảng cảch đi bộ lả rõ rệt sau 4 tuần điều trị, đảng kế sau 8 tuần điều trị
và duy trì tới 28 tuân trong các thử nghiệm mù đôi trên một vải bệnh nhân.
Phân tĩch hồi cứu được thực hiện trong cảc thử nghiệm có kiếm soát placebo trên 95
bệnh nhản tham gia điếu trị vởi liều traoleer 125 mg hai lần một ngảy trện cảc chi tiệu
như thay đối khoảng cảch đi bộ, phân loại bệnh theo WHO vả khó thớ. Thử nghìệm cho
kết quả như sau: ở tuần thứ 8, 66 bệnh nhân thế hiện sự cải thiện, 22 bệnh nhân ộn
định vả 7 bệnh nhân tinh trạng xâu đi. Trong số 22 bệnh nhân Ổn định ờ tuần thứ 8, 6
bệnh nhân cải thiện ở tuần thứ 12116 tương đối so với giá trị ban đầu trong đó 4 bệnh
nhân tinh trạng xấu đi. Trong số 7 bệnh nhân tinh trạng xâu đi ở tuần thứ 8, 3 bệnh .
nhân cải thiện ở tuần thứ 12l16 so với giá trị ban đầu vả 4 bệnh nhân tinh trạng xắu đi.
Cảo thông số huyết động học chỉ được đánh giá ở thử nghiệm đầu. Điếu trị bằng
Tracleer dẫn đến tăng cung lượng tim, Iiện quan có ý nghỉa với sự giảm ảp lực động
mạch phồị, trở kháng mạch phổi vả ảp lực nhĩ phải.
Điếu trị bằng Trạoieer lảm giảm triệu ohứng của PAH vả cải thiện thể chắt. Khó thờ
(được đo trong thử nghiệm đi bộ) được cải thiện trện bệnh nhân điếu trị bằng Tracleer
Tại thời điếm đầu của thử nghiệm BREATH— 1, 92% bệnh nhân trong tồng số 213 bệnh
nhân được phân loại độ III theo phản loại WHO về độ nặng của bệnh vả 8% bệnh nhân
được phản Ioại độ IV. Điếu trị bằng Tracleer Iảm cải thiện mức độ bệnh trên 42,4%
bệnh nhân, 80 với 30, 4% trong nhóm bệnh nhản dùng placebo. Trong cả hai thử
nghiệm, Tống số bệnh nhản có thay đối về độ phân Ioại của WHO tốt hơn có ý nghĩa
thống kê ở nhóm bệnh nhản dùng Tracleer so với nhóm bệnh nhân dùng placebo Điều
trị bằng Tracleer lảm giảm có ý nghĩa thống kê tinh trạng xầu đi trện lâm sảng sau 28
tuần điếu trị so với placebo (10, 7% so với 37,1%; p=-0,0015)
Trẻn một thử nghiệm oó kiếm soát placebo, đa trung tâm, mù đôi ngẫu nhiên (EARLY),
185 bệnh nhân có triệu chứng tảng ảp lực động mạoh phồi nhẹ độ Il theo WHO
(khoảng cảch đi bộ trung bỉnh trong 6 phủt lả 443m) được sử dụng 62.5 mg bosentan
hai lần một ngảy trong 4 tuần, 86… đó lả 125 mg hai lần mỗi ngảy (n= 93) vả placebo
(n= 92) trong sảu thảng Bệnh nhân không được điêu trị đặc hiệu (n= —156) hoặc bệnh
nhân được điếu trị bằng liếu Ổn định sildenafil (n=29). Thời điếm kết thúc xơ câp lả thời
điếm thay đổi trở khảng mạch phồi (PVR) vả khoảng cảch đi bộ trong 6 phút trong thử
nghiệm placebo oó kiếm soát trong khoảng thời gian 6 thảng. Thời gian dẫn đến tình
trạng lảm sảng xấu đi (tử vong, phải nhập viện do các biến chứng của tặng áp lực động
mạch phồi hoặc tinh trạng tăng áp lực động mạch phổi xắu đi) chỉ sô khó thở Borg,
thlạy đổi độ phân loại bệnh theo WHO vả huyết động học được đảnh giả tại thời điếm
kềt thúc thứ oắp. Sau 6 thảng, sự giảm trở khảng mạch phồi PVR trong thử nghiệm
……11ờ
II
khi
'5'ẻ’l
“I
II
placebo oó kiếm soát iả 22, 6% (p<0, 0001). Sự cải thiện khoảng cảch đi bộ trung binh
trong 6 phút ở nhỏm bosentan so vởi nhóm placebo lả 13 8 m (p= -0 ,0758) Về cảc thay
đổi trở khảng mạch phồi PVR, không có sự khảo biệt có ý nghĩa thống kê giữa cảc
nhóm bệnh nhập tãng ảp lực động mạoh phồi thứ oắp nhiễm HIV, tim bẩm sinh, bệnh
mhô Iiến kết hoặc bệnh nhân dùng liệu phảp kết hợp với sildenafil trện một số nhỏ bệnh
n an.
Hiện tượng lâm sảng xắu đi chặm iại có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân dùng
bosentan so với nhóm bệnh nhân dùng placebo (giảm nguy cơ đến 77,3%, p=0,0114).
Bosentan Iảm giảm tỉ lệ bệnh nhân có tinh trạng lâm sảng xáu đi ít nhất một độ (3, 4%
bosentan so với 13, 2% placebo, p=O, 0285) vả cải thiện huyềt động học (mPAP, TPR,
chỉ số tim vả SVO2; lp<0, 05).
Trong một nghiên cứu có kiếm soát placebo, mù đôi, ngẫu nhiện, đa trung tâm, hồi cố
(BREATHE- 5-) trên bệnh nhản tăng áp lực động mạch phổi PAH độ III theo phân loại
oủa WHO có suy tim bẩm sinh vả Eisenmenger physioiogy, Tracleer (n= 37) hoặc
placebo(N= 17) được sử dụng trong 16 tuần với chế độ liều như trong thử nghiệm trung
tâm. Thời điếm kết thũc đầu tiên oho thắy điếu trị bằng Trạcleer không lảm trầm trọng
tỉnh trạng thiếu oxy huyết. Sau 16 tuần, tracleer cải thiện độ hòa tan oxy 1% (95%CI-
0,7: 2,8%) so với piacebo. Kết quả nảy cho thấy bosentan không lảm trầm trọng tinh
trạng thiếu oxy huyết. Điều trị bằng tracleer dẫn đến viêc giảm đảng kế kháng trở mạch
phối vả cải thiện tình trạng thể chất. Sau 16 tuần, tăng khoảng oách đi bộ trong 6 phút
lả 53m (p=0,0079) trong thử nghiệm có kiếm soát placebo.
Bệnh nhân tăng ảp iực mạch phổi PAH có nhiễm HIV không được tham gia vảo thử
nghiệm trung tâm (thử nghiệm AC- 052- 351 vả BREATHE-1). Trong thử nghiệm không
so sánh, mờ, đa trung tâm (BREATHE-4), 16 bệnh nhân táng ảp lực động mạch phổi
(độ III vả iV theo phân ioại của WHO) nhiễm HIV được điếu trị cùng chế độ liêu với cảc
thử nghiệm trung tâm. Sau 16 tuần, có sự cải thiện về thế chắt vả cảc thông số huyết
động học tim phối so với cảc giá trị ban đầu Độ bệnh theo phân loại của WHO cải thiện
trên 14 bệnh nhân. L-Lâu hết bệnh nhân (16116) được điếu trị bằng thuộc khảng
retrovirus ức ohế thụ thể phiên mã ngược nucleoside hoặc không nucleoside, chât
được điếu trị phổ biến nhắt trong oảo điếu trị phối hợp Tracleer không thế hiện tảo
động rõ rảng trên cảc chỉ số nhiễm khuẩn HiV trong cảc thử nghiệm — như số lượng tế
bảo CD4 hoặc HIV- 1 RNA.
Số liệu dải hạn về phân loại PAH độ || theo WHO được tổng hợp từ tất cả 173 bệnh
nhân điếu trị bầng bosentan trong nghiên cứu có kiếm soát AC- 052- 364 (EARLY)
vảlhoặc thời gian kéo dải OL. Thời gian điếu trị trung binh bằng bosentan lả 3. 6 + 1. 8
năm (tới 6,1 năm), với 73% bệnh nhân điều trị it nhất 3 năm vả 62% bệnh nhân điếu trị
ít nhất 4 năm. Bệnh nhảm có thể điều trị PAH theo yêu oầu trong giai đoạn kéo dải OL.
Phần [ớn bệnh nhân được chần đoản là tăng ảp lực động mạch phổi vô căn hoặc di
truyền (61%). Khả năng vận động (khoảng cảch 6 phút đi bộ) được duy tri trong thời
gian điếu trị bằng bosentan (thay đồi trung binh so với mức nền tại thời điếm cuối điều
trị lả 3, 7m. Nói chung, 78% bệnh nhân duy trì múc đó bệnh || theo phân Ioại của WHO
hoặc tốt hơn. Ước tĩnh tỉ lệ sống sót Kaplan- -Meier lả 90% vả 85% tại thời điểm 3 vả 4
năm sau khi bắt đầu điếu trị. Tại thời điếm tương tự, 83% vả 75% bệnh nhân PAH
Lauu
:D—
không nặng thếm (được xảo định bằng tử vong do mọi nguyên nhân, ghép phối, phẫu
thuật động mạoh hoặc bắt đầu điếu trị bằng prostanoid tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da).
Trong nghiên cứu thời gian kéo dải OL (AC- -052-4 9) oủa thử nghiệm AC- 052- 4- 5
(BREATHE 5) trên bệnh nhân PAH độ lll theo phân Ioại của WHO Eisenmenger liện
quan đến suy tim sung huyết, 26 bệnh nhân tiếp tục điều trị bằng bosentan trong thời
gian 24 tuần (trung binh 24, 4- 2, 0 tuần) Hiệu quả của Bosentan cho thắy trên thời gian
đioếu trị )mù đôi nói chung lả duy trì trong thời gian điếu trị dải (tổng thời gian điêu trị lạ
4 tuần
Hiệu quả iâm sảng trẻn bệnh nhân trẻ em và trẻ vị thânh niên tãng ảp iực động mạch
phổi.
Một thử nghiệm được thực hiện trên bệnh nhi tãng áp lực động mạch phối. Tracleer
được nghiên oứu trên thử nghiệm mở không kiếm soát trên 19 bệnh nhi tăng ảp lực
động mạoh phối (AC— 052- 356, BREATHE- 3: 10 bệnh nhân tăng áp lực động mạch phỗi
tiên phát, 9 bệnhgnhản tảng ảp lực động mạch phối do khiếm khuyết tim bầm sinh). Thử
nghiệm được thiệt kế để nghiến cứu cảo thông số dược động học (xem phần "“các đặc
tĩnh dược động học”). Bệnh nhân được chia lảm 3 nhóm tương đương với các thể
trọng khác nhau (xem phần “sữ dụng cho trẻ em và trẻ vị thảnh niên”) vả được điếu trị
trong 12 tuần. Tại thời điếm bắt đầu thử nghiệm một nứa số bệnh nhân trong mỗi nhóm
được điều trị bằng epoprostenol tĩnh mạch. Liêu epoprostenol được duy trì trong suốt
thử nghiệm. Độ tuối từ 3-15 tuối. Tại thời điếm bắt đầu thứ nghỉệm, tắt cả cảc bệnh
nhân ở độ II (N=15 bệnh nhân, 79%) hoặc độ III (N=4 bệnh nhân, 21%) theo phân loại
WHO
Cảo thông số huyết động học được đo trên 17 bệnh nhân. So với các giá trị ban đầu,
chỉ số tim tăng trung binh 0, 5I/ phútlm², ảp lực động mạch phồi trung bình giảm 8
mmHg vả khảng trờ mạch phổi trung binh giảm 389 dyn-sec- cm"5 .Sư cải thiện các chỉ
số huyết động học so vời 080 giá trị ban đầu xuất hiện trong cả nhóm dùng hoặc không
dùng eposporstẹnol. Sự thay đổi cảc ohỉ số thử nghiệm găng sức ớ tuần thứ 12 so với
giá trị ban đầu rắt khác biệt vả không có ý nghĩa thống kê.
TL'iệ kéo dâL' thời gian sống sót trên bệnh nhân tãng áp iực động mạch phổi
Tỉ lệ sống sót dải hạn được nghiện cứu trên toản bộ 235 bệnh nhân trện hai thử nghiệm
có kiếm soát placebo ohĩnh (AC— 052- 353 vả AC 052- 354). Thời gian điêu trị trung binh
bằng bosentan là 1, 9:t0, 7 năm (tối thiếu 0, 1; tối đa: 3, 3 năm) và bệnh nhân được theo
dõi trung binh 2, 010 6 năm Hầu hết cảc bệnh nhân được ohẩn đoản tăng ảp iực động
mạch phổi tiên phát (PPH; 72%) vả độ III theo phân Ioại của WHO (84%). Tỉ lệ sống sót
sau một năm của nhóm điếu trị bằng bosentan lả 93% vệ sau hai nảm lả 84% (Kaplan-
meyer) Tỉ lệ sống sót trên phân nhóm tăng áp lực động mạoh phổi tiến phảt sau 1 năm
vả sau 2 nảm đếu cao hơn — 96% vả 89% tương ứng So sảnh với oảo số liệu của bệnh
nhân dùng epoprostenol trện 6 trung tâm điếu trị chuyện sâu (N= 682) cho thẩy Traoleer
cải thiện tỉ lệ sống sót của bệnh nhản tăng ảp lưc động mạch phối ít nhât lả tương
đương vởi epoprostenol.
Xơ oứng động mạch hệ thổng vè Loét chi tiến triển.
Hai thử nghiệm có kiềm soát placebo đa trung tảm, mù đôi, ngẫu nhiện được thực hiện
trện 122 (RAPIDS- 1) vả 190 (RAPIDS- 2) bệnh nhân có xơ oứng mạch hệ thống vả loét
chỉ tiến triến- bao gôm cả cảc bệnh nhân đang hiện có Ioét chỉ hoặc có tiên sử Ioét chi
trong vòng 1 năm trước Trong thử nghiệm RAPIDS- 2, bệnh nhân có it nhắt một vết
__…111,
/
i’“u
DI
U'i
Ioét chi mới vệ trong cả hai thử nghiệm 85% bệnh nhân Có it nhắt một vết Ioét chỉ khi
kết thủc nghiên cứu. Sau 4 tuần điếu trị bằng Tracleer 62 ,5mg hai lần một ngảy, iiệu
duy tri lả 125 mg hai iần một ngảy. Điếu trị mù đôi kệo dải trong 16 tuần (RAPIDS- 1)
hoặc 24 tuần (RAPIDS- 2) Cho phép điếu trị cơ bản về xơ cứng mạoh hệ thống vả loét
chí nếu điếu trị nảy Ổn định trong it nhắt 1 thảng trước vả trong suốt pha thử nghiệm mù
đôi.
Trong cả hai thử nghiệm, thời điếm oó vết loét chi mới giữa thời điếm bắt đầu dùng
thuốc vả thời điểm cuội thử nghiệm lả thời điếm kết thúc xơ cấp
Điếu trị bằng Trạcleer cho kết quả it vết loét chi mới trong thả trinh điều trị hơn so với
nhóm placebo. Trong thử nghiệm RAPIDS- 1, bệnh nhản điếu trị bằng bosentan xuất
hiện trung binh 1 4 vết Ioét chi mới trong suốt 16 tuần thử nghiệm mù đôi so với 2 7 vết
loét chi mới trên nhóm placebo (p= -0 ,.0042) Giá trị tương ứng trện thử nghiệm RAPIDS—
2 lả 1 ,9 vả 2, 7 vết loét ohỉ mởi (p= -0 ,0351) trong suốt 24 tuần điếu trị mù đôi. Trên cả hai
thử nghiệm bệnh nhân điếu trị bằng bosentan xuất hiện ít vết Ioét chi mới trong suốt
nghiến cứu so với nhóm bệnh nhân dùng piacebo vả thời gian xuất hiện vết |oết mởi
cũng kếo dải hơn.
Mặc dù tảo dụng của bosentan trong việc lảm giảm số iượng vết Ioét ohỉ mới không độc
lập với số Lượng vết loét ban dầu nhưng tảo dụng Lờn hơn trến bệnh nhân Ioệt chi nhiếu
vi tri.
Tảo dụng lảm lảnh vết loệt chi oũa bosentan được nghìến cứu tại thời điếm kết thúc thứ
cấp trong thử nghiệm RAPIDS-1 về thời điếm kết thúc xơ oằp trong thử nghiệm
RAPIDS-Z. Không có tảo dụng của bosentan được phảt hiện trong thử nghiệm.
Các đặc tính dược động học
Đã có cảc số liệu dược động học sau khi uống vả truyền tĩnh mạch trện bệnh nhân
người lớn Số liệu cho thây sinh khả dụng hệ thống cũa bosentan trện bệnh nhân
trưởng thảnh tăng ảp lực động mạch phối cao hơn 2 lần so với người tình nguyện khỏe
manh.
Dược động học của bosentan độc lập về thời gian vả iiếu trện người khỏe mạnh. Thải
trừ vả thế tich phân bố giảm khi tăng liều tĩnh mạch nhưng sạu đó lại tăng. Sau khi
uống, sinh khả dụng hệ thống tương ứng iiếu 500mg. Ở Iièu uống cao hơn, tăng Cmax
vả AUC it hơn không tỉ lệ với liều.
Hấp thu
Sau khi dùng liếu 125 mg trên người tinh nguyện khóe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối
bosentan khoảng 50%. Sinh khả dụng không bị ảnh hưởng bởi thức ản. Ờ liều nảy,
nồng độ huyết tương tối đa đạt được sau 3-5 giờ.
Phân bố
Bosentan gắn mạnh (>98%) với protein huyết tương, phần lớn với albumin. Bosentan
không qua được hảng rảo nhau thai. Thể tỉch phân bổ (Vs9) khoảng 18L được xảo định
sau khi dùng đường tĩnh mạch 250 mg.
Chuyển hóa và thải trừ
Sau khi điếu trị Iiếu đơn 250mg đường tĩnh mạch, độ thạnh thải khoảng 9Ilh. Thời gian
bán thải (tuz) là 5,4h.
_ 114
'/
l`o
›'n(\
0 \
Sau khi điếu trị iiếu lặp lại, nồng độ trong huyết tương giảm dần tới 50-60% nồng độ
sau khi dùng Iiếu đơn Sự giảm nảy lả do kích hoạt cảc enzym chuyến hóa ở gan Thời
điếm cản bằng đạt được sau 3- 5 ngảy
Bosentan chuyến hóa ở gan bởi cytochrome P450 isoenzym CYP3A4 vả CYPZC9 sạụ
đó thải trừ qua mật Dưới 3% cùa Iiếu uống xuất hiện trong nước tiểu.
Bosentan tạo ra ba chắt chuyến hóa Chỉ một trong ba chất chuyến hóa nảy có tảo dụng
dược lý vả chiếm 20% tảo dụng cũa bosentan
Bosentan kích thich CYP2C9 vả CYP3A4, có thế cả CYPZC19 vả P- g-lycoprotein. ln
vitro, bosentan ức chế bơm xuất muối mật ở tế bảo gan. Cảo dữ liệu in vitro cho thấy,
bosentan không có tảo dụng ức chế cảo isoenzym cytochrome sau: CYP1A2, 2A6, 2B6,
208, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4 Do vệy, bosentan không lảm tảng nồng độ cùa oảo thuốc
chuyến hóa bởi cảc isoenzym nảy.
Động học trén các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Giới tính, cân_nặng, chủng tộc, tuổi
Cảo số liệu săn có cho thây giởi tinh, cân nặng cơ thế, chủng tộc hay tuối không được
xem lá có tảo động đến dược động học oủa bosentan trên người lớn.
Trẻ em vả trẻ vị thảnh niên
Dược động học sau khi dùng đường uống đơn liều hoặc đa liếu được nghiên oứu trện
bệnh nhi tảng ảp lực động mạch phối trẻ em hoặc trẻ vị thảnh niên, liều được tinh theo
cân nặng cơ thể (BREATHE- -3 xem phần "Các đặc tinh dược động học”.) Sinh khả
dụng hệ thống của bosentan giảm theo thời gian, do tương ứng với việc kích ứng cảc
enzym đã biết của bosentan
AUC trung binh (C V%) của bosentan trên trẻ em được điếu trị với 31 25, 62, 5 hoặc 125
mg hai lần một ngảy được tĩnh tương ứng lả 3496 (49), 5428 (79) vả 6124 (27) ng. h/ml.
Giá trị nảy thâp hơn 8149 (47) ng. him! của bệnh nhân trướng thảnh tăng ảp lực động
mạch phổi dùng 125 mg hai lần một ngảy. Khi đạt đến trạng thải oân bằng, sinh khả
dụng hệ thống ở cảc nhóm cân nặng khảo nhau so với sinh khả dụng trện người trường
thảnh như sau: 10- 20 kg: 43%; 20—40 kg: 67%; >40kg: 75%. Nguyên nhân của sự khác
biệt nảy không rõ rảng vả có thế liên quan đến việc tăng ohuyên hóa vả thải trừ trện
gan. Tuy nhiện, khoảng 50% bệnh nhi có các khiếm khuyết trện tim, do vậy huyết động
học thay đỗi có thể ảnh hưởng đến dược động học. Chưa rõ lả điếu nảy có ảnh hưởng
đến độc tính trên gạn hay khỏng Giới tính bệnh nhân vả eprostenol đường tĩnh mạch
dùng kệm không có ảnh hưởng có ý nghỉa thống kế trện cảc đặc tính dược động học
của bosentan. Không có dữ liệu dược động học trện bệnh nhân dưới 3 tuổi.
Bệnh nhân suy gan
Không có thay đối dược động học đảng kế trện bệnh nhân suy gan nhẹ (Child- Pugh độ
A). Trên những bệnh nhân náy, diện tich dưới đường cong ở trạng thái cản bằng bằng
9% so với bosentan vả 33% so với chắt chuyến hóa chinh Ro 48- 5033, so với người
tỉnh nguyện khỏe mạnh. Dược động học của bosentan không được nghiến cứu trên
bệnh nhân suy gan phản loại ChiId-Pugh B hoặc C.
Các bệnh nhân suy thận
111;
3'43 lw`ll
\\ỀZ\
Trện bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15— 30 mllphút), nồng độ
bosentan Ithâp hơn khoảng 10%. Nồng độ chât chuyến hóa bosentan trong huyết tương
khoảng gâp đói so với người tinh nguyện khỏe mạnh có chức nảng thận binh thường
Không có kinh nghiệm đặc biệt trện bệnh nhân lọc máu Do đặc tinh hóa lý vả tỉ lệ liên
kết cao với protein huyết tương, có thể suy ra rằng tỉ lệ lớn bosentan không thế bị lọc
khỏi tuần hoản hệ thống bằng lọc mảu (xem phần "Chế độ liêu vả cách sử dụng”)
Các dữlíệu an toản tiển [âm sảng
Nghiên cứu tính sinh ung thư trong 2 năm trên mô hỉnh chuột với nồng độ trong huyết
tương cao hờn 2-4 lần nồng độ đỉếu trị trên người. Nghiên cứu cho thẳy có tăng tỉ lệ 0
tuyến vả ung thư tế bảo gan trên chuột đực, nhưng khộng tảng trện chuột cải. Trên mô
hỉnh chuột, dùng bosentan đường uống trong hai năm lảm tăng nhẹ, có ý nghĩa tỉ lệ u
tuyến và ung thư trên tuyến giảp trên chuột đực, không trên chuột cải. Nồng độ trong
huyết tương trên nghiến oứu nảy gắp 9-14 lần nồng độ huyết tương ở liều điếu trị trện
người. Cảo nghiên cứu độc tỉnh trên gen cho thấy bosentan cho kết quả âm tĩnh. Chỉ có
rối loạn nhẹ hormone tuyên giảp sau khi điều trị bằng bosentan trên chuột. Mặt khác, ỂZếC
x
không có bằng chứng rằng bosentan lảm ảnh hướng đến ohức năng tuyến giảp trên ,
người (thyroxine, TSH). N/
Điếu trị bằng bosentan dẫn đến cảc phản ứng dị ứng trên hai mô hình dự đoản trên
chuột lạng về khả năng gảy dị ứng (tuýp ! hoặc IV). Trên cả hai mô hình, oảo phản ứng
dị ứng chỉ quan sảt thấy khi điếu trị đồng thời với oác thuốc trợ giúp
Khộng có phản ứng dị ứng được quan sảt thây trên mô hinh ohuột cho dị ứng tuýp 1.
Tác dụng oủa bosentan trên chức nảng phân bảo chưa được biết.
Bosentan cho thấy có tác dụng gây quải thai trên chuột ở nồng độ gấp 1, 5 lần nồng độ
trong huyết tương sau khi dùng liếu điêu trị trên người.
Tảo dụng gây quải thai, trong đó có tảo dụng gây khiếm khuyết bầm sinh trên đầu, mặt
vả cảc mạch chỉnh phụ thuộc liều. Những khiếm khuyết tương tự được tim thấy trên
các chất đối khảng receptor ET khảo vá trên chuột không có ET cho thảy đây lệ một
nhóm tảo dụng Cần thận trọng trên bệnh nhân trong độ tuổi sinh nở (xem phần “Chông
chỉ định", “Phụ nữ có thai vả cho con bú”).
Cảo nghiện cứu chức năng sinh sản trên chuột đực vả chuột cải ở nồng độ gâp 21-43
lần so với nồng độ trên người khi dùng liếu điều trị. Không có tảo động trên số lượng
tình trùng, di chuyến tinh trùng, sự sống của tinh trùng, hoạt động tinh dục hoặc sinh
sản. Không có tảo dụng khộng mong muốn trện sự phảt triến của phôi thai trước khi
cấy thai hoặc khi oắy thai
Hạn sử dụng
60 thảng kế từ ngảy sản xuảt.
Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C. Đế xa tầm tay trẻ em.
Số gL'ấy phép lưu hảnh sản phẫm:
Tracleer 62,5 mg
Tracleer 125 mg
ỂÌ/'Òợ
\0\ 9
Đóng gói
Tracleer 62,5 mg; Hộp 1 chai 60 viện bao phim
Tracleer 125 mg; Hộp 1 chai 60 viên bao phim
Nhã sản xuất:
Patheon, Inc.
Toronto Region Operations
2100 Syntex court, Mississauga, Ontario, Canada L5N 7K9.
Cơ sở xuất xưởng
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Gewerbestrasse 16
CH—4123 Allschwil
Switzerland
/ỉ
PHÓ cuc TRUỞNG
" V "
ừ°ILLL: '°`
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng