Tinibat

ri L'ửề”i : m:— E“ C 0 O 1— Ở u 5! 'Cĩt 0; C 11) 13 .-9 C 'J 10 Ế _Vi ᣠ: O … ỉ’o. +JfU mu .-9~o Cồ i².c Ifac tavt S Each capsule tcntains 100 mg of imatinib iu mesilatei. Orul uu. Rzid lhe pacluge leltìet heínre un. Knep … ot the light lnd rexh of chldmn. Use onty n 11th by : doctm. Indtatlcn. Douge utd odmlnhudtlon. Ccntra-tndlultnn. slde etfncu and nthers: Mun rud the Insnrt plpu enclnsed. Stnll bulew !D'C In urlglnal plchgn, mú wuld humidlly plut. ?t…w , TinibatỉlỆ hard ca les Imatinlb(asm ilate)100mg Reg, no - SDK- DNNK: 12 btisten x 10 cnpsulu ` !hĩSII! Mới viện nang zht'ta mom; imatinib ldang menbteì. Dùng đường uỏng. Dot kỳ hilớng dăn sử đun; Hước kh1 dũng, . Dê n tẩm Iay trò nm. Chi dùng lhen thi đtnh (ùi Mc sl. cm định. Llđu dủng vi :kh dùng. Chđng chl qnh. tk dmg phụ vi Ihòng tin ItMc R M Mu M M it1anr'dbacẵỄẵltfễs °t_………. Imatinib (as mesilate) 1 OOmg Pẩc:tzwis Sb Iull U Iumni … 51 5… M: uu. llth Iuh Michlbd: Me. nm mnnm RMHƯt. Oudutmđomlnu mu ìy' ba Am… inmhmul uA Mnlnt © 12 v! x 10 vlđn nang cứng :oioutslplahes t. hhdt ! 1… no mam dimtnsions: on 15 xử ² PMS … I print pơonf no: 01 uhlrmacnđe: 3`.P.MỄ E77 .j' 4 ms … I origlnatiou date: thsnoic min m … 6 pi ——" _ oouwn Juan 5 FMS IIS _! @ mwmitsttnioợactaiuuu onginued by: linl F Dan 6. ipprcved tot pr'nt/date geyfflmdm Yuhnlul Aumnl Non Pfiming CnIoun is !, Fmũle . … ed bv- n…uwsmn lwmn Fm . …wh :. unile I le_ozbecztns_nnat inib_Act ; IMATINIB 100 MG —, BLISI'ER FOIL CAPS (VIEĨNAM) colours/plates i. biack ffầctaviã… , 1 ng t 00441271 311400 f 00441271311440 @ artworkstudio@actaviscouk item no: AAAG92i 5 dimensions: 57 x 68 print proof no: ơi / origination date: /2014 pharmacode: min pt size. 4 pt originated by: Rini F Daulay approved for print/date revisỉon date: Technical Approval revised by: date sent 30/05/2014 supplier: Sindan techntcaliy app. date: 02/06/2014 2. _ơitựl :hi.W i.Profile 2. 3. Non Printing Colours BS [ -02Dec20 1 5_lmatinìb_Act HƯỚNG DẨN SỬ DỤNG TINIBAT 100mg Viên nang cứng !. Tên thuốc TINIBAT 100 mg, viên nang cứng 2. Thânh phần định tính và định lượng Mỗi viên nang cứng chứa 100mg imatinib (dạng mesilat). Danh sảch tả dược đầy đủ, xem mục 6.1 3. Dạng bảo chế Viên nang cứng, mảu cam nhạt có in chữ “100mg” mảu đen 4. Thông tin lâm sâng 4.1 Chỉ đinh TINIBAT được chỉ định trong điều trị _ - Bệnh nhi mới được chẩn đoản bệnh bạch cấu mạn dòng tủy (CML) có nhiễm sãc thể Philadelphia (bcr-abl) dương tính (Ph+) mà việc ghép tùy không dược xem lả điếu trị bưởc đâu - Bệnh nhi với Ph+ CML giai đoạn mạn tính sau khi thất bại vởi liệu phảp interferon- aipha hoặc trong giai đoạn tiển triên nhanh (acceleratcd phase) hoặc giai đoạn chuyến cấp (blast crisis). "\ - Bệnh nhân trưởng thảnh với Ph+ CML trong giai đoạn chuyến cấp (blast crisis). - Bệnh nhân trưởng thảnh mới được chấn đoản bệnh bạch câu câp dòng lympho (Ph+ ALL) kết hợp với hóa trị lỉệu — Đơn trị liệu 0 bệnh nhân Ph+ ALL tái phảt hoặc kéo dải _ - Điều trị bệnh nhân trưởng thảnh bị bệnh loạn sản tủy/tãng sinh tủy xương (MDS/MPD) có —` liến quan tởi sự sắp xếp lại gen cùa thụ thế yếu tố tăng trưởng có nguôn gốc tiếu câu (PDGFR). - Đìếu trị bệnh nhân trưởng thảnh bị hội chứng tăng bạch cầu ải toan (HES) vả/hoặc bệnh bạch cầu mạn tế bâo' ai toan (CẸL) có sắp xêp lại FIPI Li -.PDGFRn Ánh hưởng của imatinib trên kết qunẸg/hư tủy chưa được xảc định. - Điếu trị bệnh nhãn trưởng thảnh _ u sarcom xơ da (DFSP) không thể cắt bò, tái phảt vả/hoặc đã di căn. Ớ bệnh nhân trường thảnh vả bệnh nhỉ, hiệu quả của imatinib dựa trên tỷ lệ đáp ứng chung về huyết học vả di truyền tế bảo và sự sống sót không tiến triển của CML, tỷ lệ đáp ứng vê huyết học và di truyên tế bâo trong Ph+ ALL, MDS/MPD, về tỷ lệ đảp ứng huyết học trong HES/CEL và tỷ lệ đảp ứng ở bệnh nhân trưởng thânh bị DFSP không thế phấn thuật v ả/hoặc di cãn Kinh nghiệm rất hạn chế với imatinib ở nhưng bệnh nhân bị bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tùy xương (MDSÍMPD) có liên quan tới sự sắp xêp lại gen của thụ thế yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiếu cầu (PDGFR). Không có thử nghiệm đối chứng chửng minh lợi ích lâm sảng hoặc tăng tỷ lệ sông còn ở bệnh nảy. 4. 2 Liều dùng va cách dùng Thuốc nên được chỉ định bởi các bảc sĩ có kinh nghiệm trong điếu trị bệnh lý máu ảc tính vả bệnh lý sarcoma ảc tính. Liều dùng CML ở người lởn Liều khuyến cáo của imatinib là 600 mg/ngảy cho bệnh nhân trưởng thảnh ở giai đoạn chuyến cắp. Giai đoạn chuyến cấp được xảo định khi tế bảo blast (nguyên tủy bảo) ì 30% trong máu hoặc tủy xương hoặc bệnh lý trong tủy hơn lá gan lách to. Thời gian điếu trị: Trong các thử nghỉệm lâm sảng điếu trị với imatinib được tiếp tục cho đến khi bệnh tỉến triển. Hỉệu quả của việc ngưng điều trị sau khi đạt được một đảp ứng di truyền tế bảo hoản toản vẫn chưa được dảnh giá. Tăng iiều từ 600mg đến lìếu tối đa 800mg ở bệnh nhân giai đoạn chuyến cấp nên được cân nhắc khi không có cảc tác dụng phụ nặng hoặc gỉảm bạch câu, tiếu câu nặng không liến quan đến bệnh bạch cầu trong cảc trường hợp sau: bệnh đang tiến triển (bất kỳ thời gỉan nảo), không đạt được mục tiêu về huyết học sau 3 thảng điếu trị, không có đảp ứng về di truyên tế bảo sau 12 thảng điểu trị, hoặc giảm đáp ứng vê huyết học/di truyền tế bảo. Nên theo dõi sảt bệnh nhân sau khi tăng liếu do khả nãng tăng tảc dụng phụ ở liếu cao hơn. CML ở trẻ em trên 2 tuối Liều dùng cho trẻ em và thạnh thiếu niên được tinh trên diện tích bề mặt cơ thể (mgv'zm ). Liều 340 mg/mẫ'ngảy được khuyến cảo cho trẻ em và thanh thiếu niên CML gìai đoạn mạn tính và CML giai đoạn tỉến triển (không vượt quá tống liều 800 mg). Dùng 1 lẳn/ngảy hoặc chia lảm 2 lần sáng-tối. Không có kỉnh nghiệm về việc sử dụng thuốc cho bênh nhân dưới 2 tuối. Nên cân nhắc tãng liều từ 340 mg/m2 /ngảy lến đến 570 mg/m2 /ngây (không vượt quả tổng liếu 800 mg) ở trẻ em vả thanh thiếu nỉến khi không có cảc tác dụng phụ nặng hoặc giảm bạch cằu, tiểu cân nặng không iiên quan đến bệnh bạch cầu trong cảc trường hợp sau: bệnh đang tiến triến (bất kỳ thời gian nảo), khỏng đạt được mục tiêu vê huyết học sau 3 tháng điếu trị, không có đáp ứng về di truyền tế bảo sau 12 tháng điêu trị, hoặc giảm đảp ứng vê huyết học/di truyền tế bảo. Nên theo đõỉ sảt bệnh nhân sau khi tăng liếu do khả nảng tăng tác dụng phụ ở liếu cao hơn. Liều dùng cho bênh Ph+ ALL Liều khuyến cáo là 600 mg/ngảy cho bệnh nhân bị Ph+ ALL. Cảo chuyên gia về bệnh lý nảy nên theo dõi liệu phảp điều trị trong suốt mọi gỉaỉ đoạn chăm sóc Lịch trình điếu trị: Trên cơ sở cảc đữ liệu hiện có, imatinib đã được chửng m1nh là có hiệu quả vả an toản khi dùng ở liều 600 mg/ ngảy kết’ềỀgfv' hóa trị liệu trong giai đoạn dẫn đầu, cảc giai đoạn củng cô vả duy tri hóa trị liệu cho nhân trưởng thảnhmới được chẩn đoán Ph + ALL Thời gian điếu trị imatinib có thế khảc nhau vởi các liệu trinh điếu trị được lựa chọn, nhưng thời gian điều trị lâu mang lại kểt quả tốt hơn. Đối với bệnh nhãn trưởng thảnh bị Ph + ALL tải phảthoặc kéo dâi, đơn trị liệu Imatinib ở liều 600 mg/ngảy lả an toản, hiệu quả và có sử dụng cho dên khi bệnh tiên triên . 2 I uv/ -t \’V›ka Liều dùng đối với bênh MDS/MPD Liều khuyến cáo là 400 mglngảy cho bệnh nhân bị MDS/MPD Thời gian điều trị: Trong các thử nghiệm lâm sảng chi được thực hiện cho đến nay, điều trị với imatinib được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triến. Tại thời điếm phân tich, thời gian điếu trị trung binh là 47 tháng (24 ngảy— 60 thảng). Liễu dùng cho HES/CEL Liều khuyến cáo của imatinib là 100 mg/ngảy cho bệnh nhân trưởng thảnh với HES/CEL. Tăng liếu từ 100 mg đến 400 mg có thế dược xem xét trong trường hợp không có cảc phản ứng có hại của thuốc nểu đánh giá đảp ứng khỏng đủ với liệu phảp. Nên tiếp tục điều trị miễn là bệnh nhãn tiếp tục được hưởng lợi. Liều dùng cho DFSP Liều khuyến cảo của imatinib là 800 mg/ngảy cho bệnh nhân trướng thảnh DFSP. Chỉnh liều khi có tác dung không mong muốn Các phản ưng khỏng thuộc huyết học Khi có cảc phản ứng không thuộc về huyết học xuất hiện trong khi sử dụng imatinib, phải ngưng thuốc cho đến khi giải quyết được biến cố. Sau đó có thể tiếp tục điếu trị nếu thich hợp tùy thuộc vảo mức độ nặng ban đầu của biến cố. Nếu bilirubin tăng >3 iần giới hạn trên binh thường hoặc transaminase gan tăng> 5 lần giới hạn trên binh thường, nên ngưng thuốc cho đến khi nông độ bilirubin trở vẽ <1.5 giới hạn trên bình thường và transaminase gan trở về <2. 5 giới hạn trên bình thường. Khi đó, imatinib có thể tiếp tục ở mức liều hảng ngảy thấp hơn. Ở người lởn, nên giảm iiếu từ 400mg xuống 300mg hoặc từ 600mg xuống 400mg, hoặc từ 800mg xuông 600mg và ở trẻ em, giảm từ 340 mg/mz/ngẳy xuống 260111g/m21’ngảy. Phán ứng phụ vẽ huyêt học Việc giảm liếu hay ngưng điều trị do giảm bạch cầu hoặc tiếu cầu được khuyến cảo như sau: Chỉnh liều do giảm bạch cầu và tiếu cầu: HES/CEL (liều khởi đầu 100mg): ANC < 1.0 x 109/L vả hoãc tiếu cầu < 50 x 109/L 1. Ngưng imatinib đến khi ANC 2 1.5 x 109/L vả tiểu cằu a 75 x 10°.fL. 2. Điều trị lại với Imatinib ở liều trước đó (liều trước khi có tác dụng phụ). MDSÍMPD (Liều khởi đầu 400 mci HES/CEL (ở liếu 400 mg); ANC < 10 x 10²71. vả hoãc tiếu cầu < 50 x 10911. 1. Ngưng imatinib đến khi ANC 2 1.5 x 109ỉL và tiểu cầu a 75 x 109/L. 2. Điếu trị lại với imatinib ớ liếu trước đó (liều trưởc khi có tảc dụng phụ). 3. Khi tải phát ANC < 1.0 x 109/L và hoặc tiếu cầu < 50 x 10°fL, lặp lại bước 1 và bắt đầu lại imatinib ớ liều được giảm xuống 300mg. CML giai đoan man tính ở trẻ cm (liếu 340 mg/m2`r ANC <1.0x102/1 vả/hoăc tiếu cầu < 50 x 10__9_/1Ưẵ_ 1 Ngưng imatinib đến khi ANC > 1 5 x 10911 va t Ễxfau_ > 75 x 10²²11 2. Điếu trị lại bằng imatinib ớ liếu trước khi có tảc dụng phụ nặng. 3. Trong trường hợp tải diễn ANC <1.0x109/1 vả/hoặc tiếu cầu <50x109/1, lặp lại bưởc ] vả —\` A\\› 11 || … 'ù'hwfkí dùng imatinib ở liếu 260 mg/mZ. CML trong giai đoan chuvến cấp vả Ph+ ALL (liếu khởi đầu 600 mg); aieth <0.5x109/_1 vả/hoặc tiếu cầu < lelogfl ' _ _ 1. Kiêm tra xem việc giảm tế bảo máu có liên quan đẽn bệnh bạch câu hay không (chọc hút tùy hoặc sinh thiết). 2 Nếu việc giảm tế bảo máu khõng liên quan đến bệnh bạch cầu, giảm liếu imatinib xuống 400 mg. 3. Nếu việc giảm tế bảo máu kéo dải trong 2 tuần: Giảm thêm đến liếu 300 mg. 4. Nếu việc giảm tế bảo mảu kéo dải trong 4 tuần và không liên quan đến bệnh bạch cầu: Ng1mg imatinib đến khi ANC a 1x109/1 vả tiếu cầu z 20 x109/1. khi đó dùng lại ở Iiều 300 mg. CML giai đoan tiến triến nhanh và giai đoan chuvến cấp (liều khởi đầu 340 me/m2): aANC <0.5x109/1vả/hoăc tiếu cầu < 10x109/1 , ` 1. Kiếm tra xem việc gíảm tế bảo mảu có liên quan đên bệnh bạch câu hay không (chọc hủt tủy hoặc sinh thiết). _ , _ ` _ 2. Nêu việc giảm tế bảo mảu không iiên quan đẽn bệnh bạch câu, giảm liêu imatinib xuông 260 mg/m². 3. Nếu việc giảm tế bảo mảu kéo dải trong 2 tuần: Giảm thêm đến lỉếu 200 mg/mz. 4. Nếu việc giảm tế bảo mảu kéo dải trong 4 tuần và không liên quan đến bệnh bạch cầu: Ngưng imatinib đến khi ANC > lxlOg/l vả tiếu cầu > 20x109’1 khi đó dùng lại ở liếu 200 mg/m’. DFSP íờ lỉếu 800 mci: ANC < 1.0 x 10²1 và hoãc tiếu cầu < 50 x 10°/L 1. Ngưng imatinib đến khi ANC >_ 1.5 x 109/L vả tiếu cầu 2 75 x 109/L. 2. Điếu trị lại với imatinib ở liếu 600mg 3. Khi tải phát ANC < 1.0 x 10% vả/hoặc tiếu cầu < 50 x 109/L, lặp lại bước 1 và bắt đầu lại Imatỉnib ớ liếu được giảm xuống 400mg. ANC = absolute neutrophil count: S ố lượng bạch cầu đa nhân trung tính toản phần. 0 xảy ra tối thiểu sau 1 tháng điều trị Các đổi tương đăc biêt Trẻ em: Không có kinh nghiệm sử dụng ở trẻ CML dưới 2 tuổi Có ít kinh nghiệm ở trẻ cm và thanh thiếu niên bị Ph+ ALL và rất ít kinh nghiệm ở trẻ cm và thanh thiếu nỉên bị MDS/MPD, DFSP, vả HES/CEL Hiệu iực và độ an toản của imatinib ở bệnh nhi và thanh thiếu niên MDS/MPD, DFSP, vả HESJCEL dưới 18 tuổi chưa được xảo lập trong cach hìênÁửu iâm sảng Suy gan: Imatinib được chuyển hóa chủ yếu qua gaỂ”ỷẽnh nhân rối loạn chức năng gan nhẹ, Vừa hoặc nặng nên sử dụng liều thấp nhất được khuyên cảo, 400mg/ngảy. Có thế giảm liếu nếu không dung nạp : n ìt'-k Il IDi Phân loại rôi loạn chức năng gan: Rối ioạn chức nãng Xét nghiệm chức năng gan gan Nhẹ Bilirubin toảnphẫir=l.S ULN; ẠST: >ULN (có thế bình thường hoặc ULN) , Trung binh Bilirubin toản phân: >1.5- 3.0 ULN; AST: hât kỳ Nặng Bilirubin toản phân: >3 - 10 ULN; AST: bât kỳ ULN = Giới hạn trên bình thường AST = aspartate aminotransjềrase Suy thận: Bệnh nhân có rối loạn chức năng thận hoặc lọc máu nên iiếu thấp nhất dược khuyến cáo là 400 mglngảy ơ liều khởi đầu. Tuy nhiên, nên thận trọng ở những bệnh nảy. Có thế giảm iiếu nếu không dung nạp. Nếu dung nạp, có thế tãng liếu để tăng hiệu quả. Người giả: Dược động học imatinib chưa được nghiên cứu chuyên biệt ở người giả. Không ghi nhận có khảo biệt đảng kể về dược dộng học liên quan đến tuổi ở người lớn trong các thử nghiệm lâm sảng trong đó bao gồm hơn 20% bệnh nhân 65 tuổi trở iên. Không cần chỉnh liếu ở người giả. Cách dùng: Dùng đường uống trong bữa ãn và một ly nước lớn để giảm thiểu nguy cơ kích ứng đường tìêu hóa. Liều 400 mg hoặc 600 mg nên dược dùng một lần mỗi ngảy, trong khi 800 mg nến chia hai lần, mỗi lẩn 400 mg. uống vảo buối sảng và buổi tối Đối với trẻ em hoặc bệnh nhản không thế nuốt viên nang, có thể hòa tan lượng thuốc trong viên nang trong một ly nước hoặc nước ép tảo. Số viên thuốc cần thiết được cho vảo một lượng nước thích họp (khoảng 50 ml cho một viên 100 mg) vả khuấy dếu. Hỗn dịch sau khi hòa tan nên được dùng ngay. 4.3 Chống chỉ định Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất cứ thảnh phần nảo cùa thuốc Mẫn cảm với đậu nảnh hoặc đậu phộng 4.4 Thận trợng Khi điều trị phối hợp imatinib với cảc thuốc khác, có khả nãng tương tảo thuôc. Nên thận trọng khi sử dụng imatinib với các thuốc ức chế protease_ kháng nâm nhóm azole, một số thuốc nhóm macrolide, cảc chất nền CYP3A4 có khoảng điếu trị hẹp (như cyclosporine, pimozide tacrolimus, sirolimus, ergotaminc, diergotaminc, fentanyl, alfentanii, terfenadine, bortczo b, docetaxel, quinidine) hoặc warfarin vả cảc dẫn xuất coumarin khảo. fR Sử dụng đồng thời imatinib và thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (như dexamcthasonc phenytot, carbamazepine, rifampicin, phcnobarbital hoặc hypcricum perforatum, còn được gọi l` John s Won) có thế lảm giảm đảng kể sự tồn lưu của imatinib, lảm tãng khả. năng thắt bại`điếu trị Vì vậy, nếu tránh sử dụng đồng thời cảc thuốc cá gCYP3A4 mạnh vả imatinib. Suv gián Trường hợp lâm sảng của suy giáp đã được bảo cáo ở những bệnh nhân cắt tuyến giáp điếu trị levothyroxine thay thế khi đỉếu trị với imatinib. Nến theo dõi sát nồng độ TSH ở những bệnh nhân nảy. Nhiễm đôc can Imatínib chuyến hỏa chủ yếu ở gan, chi có 13% bải tiết là qua thận. ở bệnh nhãn rối loạn chức 5 II— I. í——'—- năng gan (nhẹ, trung binh hoặc nặng), nên theo dõi cấn thận công thức mảu ngoại vi và men gan. Cần iưu y răng bệnh nhân GIST có thể di căn gan dẫn đến suy gan. Trường hợp tổn thương gan. bao gồm suy gan và hoại tủ: gan. được ghi nhận với imatinib. Khi phối hợp imatinib với cảc phảc đồ hóa trị liệu liếu cao, lảm tãng các phản ứng gan nghiêm trọng. Nến theo dõi chức năng gan cẳu thận khi phối hợp imatinib với cảc phảc đồ hóa trị liệu gây rối loạn chức năng gan. Ửdich . Ứ dịch nặng (trản dịch mảng phối, phù nề, phù phổi, cổ t…ớng, phù bề mặt) đã được báo cảo trong khoảng 2,5% bệnh nhân CML mới được chẩn đoản sử dụng imatinib. Vì vậy, nên đo cân nặng bệnh nhân thường xuyên Nên xem xét cẩn thận cảc tinh trạng tăng cân nhanh đột ngột vả thực hiện các biện phảp chăm sóc hỗ trợ và điếu trị thích hợp. Trong cảc thử nghiệm lâm sảng, có sự gia tãng của nhưng biến cố nảy ở những bệnh nhân lởn tuốí và những người có tiến sứ bệnh tim. Vì vậy, cân thận trọng ở bệnh nhân rôi loạn chức năng. Bếnh nhân bi bếnh tỉm Bệnh nhân bị bệnh tim, yếu tố nguy cơ suy tim hoặc tiến sử suy thặn nên được theo dõi cấn thận, và bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng phù hợp với suy tim hoặc suy thận nến được đảnh giá và đíếu trị. Ở những bệnh nhân bị hội chứng tăng bạch cầu ải toan (HES) với sự thâm nhiễm tế bảo ải toan trong cơ tim, cảc trường hợp riêng lẻ có sốc tim/rốỉ loạn chức năng thất trải khi bắt đằu điếu trị imatinib. Tinh trạng nảy được bảo cảo là phục hồi với điếu trị bằng steroid toản thân. các biện pháp hỗ trợ tuần hoản và ngừng imatinib tạm thời Do cảc biến cố bất lợi về tỉm mạch ít gặp với imatinib, nến đảnh giá cân thận về lợi ích/nguy cơ của imatinib trong đối tượng HES/CEL trước khi bắt đầu điều trị. Bệnh loạn sản tủy/tãng Sinh tủy xương (Myclodysplastic/myeloproiiferative diseascs — MDS/MPD) vả u dưỡng bảo hệ thống có thế kết hợp với cảc mức bạch câu ải toan cao Việc đảnh giá bởi cảc chuyên gỉa tim mạch. lảm siêu âm tim đồ và xác định troponin huyết thanh phải được xem xét ở những bệnh nhân bị HES/CEL, và những bệnh nhân bị MDS/MPD hoặc SM kết hợp với các mức bạch cầu ưa eosin cao trước khi khởi đầu vởi imatinib. Nếu có bắt thường, dự phòng bằng steroid toản thân ( l - 2 mgt’kg) trong 1 - 2 tuần kết hợp với imatinib phải được xem xẻt khi bắt đầu điếu trị. Xuất huvết tiêu hóa Trong nghiến cứu ở những bệnh nhân bệnh u mô đệm dạ dảy ruột (gastrointcstinal stromal tumor- GIST) không thế phẫu thuật vảfhoặc di căn, xuất huyết tiêu hỏa và xuất huyết trong khối 11 đã được bảo cảo. Dựa trên các dữ liệu có sẵn, không xảc định cảc yếu tố (như kich thước khối u, vị trí khối u, rối loạn đông máu) lảm bệnh nhân GIST tăng nguy cơ một trong hai loại xuất huyết. Do tãng tưới mảu vả xu hướng chảy mảu lả một một phẩn tự nhiên và lâm sảng của GIST, nên ảp dụng cảc tiến trình chuẩn về thăm khám, theo dõi và quản lý xuất huyết trong tất cả cảc bệnh nhân. _. Ngoài ra, dãn mạch vùng hang vị (GAVE), một nguyếrĩiịhhâ'ễ hiếm gặp của xuất huyết tiêu hoả, đã được báo cảo trong post-marketing ở bệnh nhãn CML, ALL vả cảc bệnh khác. Khi cần thiết, có thế ngưng điếu trị với lmatinib. Hôỉ chứng lv giải khối u íTumor lvsis svndrome-TLS) Do khả nãng xưất hiện hội chứng ly giải khối u (TLS), nên bù nước và điếu trị acid uric mảu cao trước khi khởi đầu với imatinib. Xét nghiêm Phải tiến hảnh lảm công thức mảu toản phần thường xuyên trong thời gian điếu trị bằng imatinib. Việc diếu trị CML bằng imatinib có liên quan với giảm bạch cầu tmng tinh hoặc giảm tiếu cầu. Tuy nhiên, sự giảm tế bảo mảu nảy phụ thuộc vảo giai đoạn bệnh được điếu trị vả thường gặp hơn ở những bệnh nhân bị bệnh bạch câu mạn dòng tủy giai đoạn tiến triến hoặc giai đoạn chuyến cấp so với những bệnh nhân bị bệnh bạch câu mạn dòng tủy giai đoạn mạn tính. Có thế ngừng diếu trị bằng imatinib hoặc giảm liếu như đã khuyến cảo trong phần liếu dùng và cảch dùng. Phải theo dõi chức năng gan thường xuyên (transaminase, bilirubin, phosphatasc kiếm) ở bệnh nhân đang dùng imatinib. Bệnh nhân suy chức nãng thận, sự tồn lưu imatinib trong huyết tương dường như cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận binh thường, có 1ẽ là do tăng nồng độ alpha-acid giycoprotein (AGP), một protein gắn với imatinib, trong huyết tương ở những bệnh nhân nảy. Bệnh nhân suy chức năng thận nên cấn thận khi điếu trị. Có thế giảm iiếu nếu không dung nạp. Điếu trị lâu dải với imatinib có thể lảm giảm đảng kể chức năng thận trên lâm sảng. Nên đánh giá chửc năng thặn trước khi bắt đầu điếu trị vởi imatinib và giảm sát chặt chẽ trong quá trinh điếu trị, đặc biệt chú ý đến những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ rối loạn chửc năng thận. Nếu có rối loạn chức năng thận, nên điếu trị theo hướng dẫn điếu trị thỉch hợp. Ẹủnm Đã có cảc bảo các chậm phảt triến ở trẻ cm và thiếu niên được điếu trị với imatinib. Ảnh hướng lâu dải của điếu trị imatinib kéo dải trên sự phảt triến ở trẻ em chưa được biết. Do đó, nến theo dõi chặt chế sự phảt triến ở trẻ em được điếu trị với imatinib. 4.5 Tương tác thuốc và cảc dạng tương tảc Hoat chất có thế lảm tăng nồng đô imatinib trong huvết tương: Chất ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 (các chắt ức chế protcase như indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, teiaprevir, nclfinavir, boccprevir; khảng nắm nhóm azole bao gồm ketoconazolc, itraconazole, posaconazole, voriconazole; macrolide như erythromycin, clarithromycin vả telithromycin) có thế lảm gỉảm sự chuyến hóa và lảm tãng nổng độ imatinib. Có sự tăng đáng kế vệ sự tồn lưu imatinib (nồng độ đỉnh trung bình của imatinib trong huyết tương (Cmax) tăng 26% và diện tỉch dưới đường cong nồng độ (AUC) cùa imatinib tãng (40%) ở những người khỏe mạnh khi thuốc được dùng đồng thời với liều đơn ketoconazole (một chất ức chế CYP3A4). Nên thận trọng khi dùng imatinib với cảc chất ửc chế nhóm CYP3A4. Hoat chẳt có thế lảm gỉảm nổng đô imatinib trong huvết tương Những chẳt lảm tăng hoạt động của CYP3A4 như dexamethasonc, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, fowhenytoin, primidonẹ hoặc Hypericum perforatum, còn gọi là St. J ohn s Wort có thế lảm giảm sự tôn lưu cùa imatih. iảni tãng nguy cơ thẩt bại điếu trị. Điếu trị trước đa liếu với rifampicin 600 mg tỉếp một liếu duy nhất 400 mg imatinib lảm giảm Cmax vả AUC (0 00) ít nhất là 54% và 74%, của giá trị tương ứng khi không điếu trị rifampicin. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở những bệnh nhân 11 thần kinh đệm ảc tính "`—Ì 1. A. 1111 . ic 1`r` được điếu trị với imatinib trong khi đang dùng cảc thuốc chống động kinh gây cảm ứng cnzymc (EIAEDS) như carbamazepine, oxcarbazepine vả phenytoin. AUC huyết tương của imatinib giảm 73% so với bệnh nhân không dùng EIAEDs Nên tránh sử dụng đồng thời rifampicin hoặc chất gây cảm ứng CYP3A4 mgnh khảc vả imatinib. Hoat chắt có thế bi thav đối nồng đô trong huvết do imatinib . ` Imatinib tăng Cmax trung binh và AUC cùa simvastatin (cơ chât CYP3A4) lên 2 - vả 3,5 lân, tương ửng, cho thấy sự ức chế CYP3A4 bởi imatinib. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng imatinib với cơ chẳt CYP3A4 có cửa sổ điếu trị hẹp (như cyclosporine, pimozidc, tacrolimus, sirolimus, crgotamine điergotamine fentanyl. Alfcntanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel vả quinidine). Imatinib có thế lảm tăng nỗng độ trong huyết tương của cảc thuốc khác chuyền hóa CYP3A4 (như triazolo—benzodiazepin, dihydropyridin chẹn kênh canxi, thuốc ức chế HMG- CoA reductase, như statin, v.v. . .) Do tăng nguy cơxuất huyết khi kết hợp với imatinib, bệnh nhân cần thuốc chống đông nên điều trị heparin trọng iượng phan từ thấp hoặc chuẩn thay vì dẫn xuất coumarin như warfarin. Trong in vitro, imatinib ức chế hoạt động của cytochrome P450 1soenzyme CYP2D6 ở nổng độ tương tự như nồng độ ảnh hưởng đến hoạt động của CYP3A4. Imatinỉb 400 mg 2 lần/ngảy có tảo dụng ức chế yếu sự chuyến hóa metoprolol qua trung gian CYP2D6, Cmax vả AUC của metoprolol tăng khoảng 23%. Dùng đồng thời imatinib vởi chẳt nến CYP2D6 như metoprolol dường như không phải là yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc-thuốc và việc điếu chinh liếu có thế là không cân thịết. Trong in vitro, imatinib ức chế paracctamol/acctaminophen O- glucuronide hóa (trị số Ki 58,5 micromol/L ớ cảc nồng độ điếu trị). Sự ửc chế nảy không ghi nhận in vitro khi sử dụng imatinib 400 mg paracctamol và 1,000 mg. Liều cao hơn của paracetamol imatinib và chưa được nghỉên cứu. Do đó, cân thận trọng khi sử dụng phối hợp liếu cao imatinib vả paracetamo]. Ở bệnh nhân cẳt tuyên giảp sử dụng lcv othyroxin, sự tồn lưu lev othyroxine trong huyết tương có thể giảm khi sử dụng imatinib đổng thời. Do đó, cần thận trọng. Tuy nhiên, cơ chế của sự tương tảo hiện nay chưa rõ. Bệnh nhân Ph+ ALL, có kinh nghỉệm iâm sảng sư dụng đồng thời imatinib và hóa trị liệu, nhưng tương tác thuốc giữa imatinib vả cảc phảc đồ hóa trị liệu cũng không đặc hiệu. Cảo biến cô bắt iợi của imatinib, như nhiễm độc gan, ức chế tủy hoặc những biến có khảo, có thể tăng và được báo cáo rằng việc sử dụng đổng thời với L- asparaginase có thế được kết hợp với tăng nhiễm độc gan Vì vậy, việc sử dụng phối hợp imatinib cân đặc biệt thận trọng. 4.6 Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú Phu nữ có khả năng mang thai Phụ nữ khả nãng mang thai phái được khuyên nẻn sử dụng biện phảp tránh thai có hiệu quả trong khi điều trị. Mang thai. Có ít dữ liệu về việc sử dụng imatinib ở phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản vả nguy cơ cho thji nhì là không rõ. Không nên sử dụng Imatinib trong khi mang thai trừ khi rât cân t Nêu sử dụng, bệnh nhân phải được thông bảo về nguy cơ tiếm ân cho thai nhỉ. Phụ nữ có năng sinh con nên sử dụng biện phảp tránh thai hiệu quả trong khi điếu trị. Cho con bú: co it thông tin về phân bố imatinib vảo sữa mẹ. Nghiên cứu trong hai phụ nữ cho 1 11riL _é: con bú cho thấy rằng cả imatinib vả chất chuyến hóa có hoạt tính của nó có thế được phân bố vảo sữa mẹ. Tỷ lệ sữa huyết tương nghiên cửu ở một bệnh nhân duy nhất được xảo định là 0,5 cho imatinib và 0.9 cho chất chuyến hỏa có hoạt tỉnh, để xuất phân bổ lởn của chất chuyến hóa vảo sữa. Cân nhắc nồng độ kết hợp của imatinib vả chắt chuyến hóa và lượng sữa tối đa hảng ngảy của trẻ sơ sinh, tổng lượng tồn dư được dự kiến thấp (tương đương với khoảng 10% liếu điếu trị). Tuy nhiên, do ảnh hưởng của tốn dư liếu thắp cúa trẻ sơ sinh vởi imatinib là chưa rõ, phụ nữ sử dụng imatinib nên ngừng cho con bủ. Khả năng sinh sản: Trong cảc nghìên cứu, khả năng sinh sản của chuột đực vả cải không bị ảnh hưởng. Nghiên cửu trên bệnh nhân sử dụng imatinib và ảnh hưởng cúa nó trên khả năng sinh sản và giao tử đã không dược thực hiện. Bệnh nhân quan tâm đến khả năng sinh sản khi điếu trị với imatinib nến tham khảo ý kíến của bảo sĩ. 4 7Ảnh hưởng trên khả năng điếu khiển tảu xe và vận hânh máy mỏc Bệnh nhân có thể gặp cảc tảc dụng không mong muốn như chỏng mặt, mờ mắt hay buồn ngủ trong khi điếu trị với imatinib. Vì vậy, cân thận trọng khi lái xe hay vận hảnh máy móc. 4. 8 Tác dụng không mong muổn: Rất thường gap(>l 0/ ) Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, nhứt đầu, buồn nôn, tiêu chảy, nôn ói, khó tiếu, đau bụng, phù quanh mắt, viêm da/chảrn phảt ban, co cơ và chuột rủt, đau cơ, đau khởp, đau xương, ứ dịch và phù, mệt mỏi Thường gặp (?_1% , 0 1% <] 9/ ) Herpes zoster, herpes simplex, viêm mũi họng, viêm phổi, viêm xoang, viêm mô tế bảo, nhiễm trùng đường hô hấp trên, củm, nhiễm trùng đường tỉết niệu, viêm dạ dảy-ruột, nhiễm trùng huyết, tăng tiếu câu, giảm bạch cằn lympho. ức chế tùy xương, tãng hạch câu ái toan, nôi hạch, hạ kali mảu, tãng sự thèm ăn, gíám phosphate chém an, mắt nước, bệnh gút, tăng acid uric, tăng calci mảu, tăng đương huyết hạ natri mảu, trầm cảm, giảm libỉdo, lo au, đau nửa đầu, buồn ngủ, ngất, đau thần kinh ngoại vi, giảm trí nhớ, đau thần kinh tọa, hội chứng chân không yên, run, xuất huyết não, kích ứng mắt, đau mắt, phù hốc mắt, xuất huyết mảng cửng, xuât huyết võng mạc, viêm bờ mi, phù hoảng đíếm, hoa mắt, ù tai, giảm thinh lực, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, suy tim sung huyết, phù phổi, tăng huyết ảp, tụ mảu dưới mảng cứng, lạnh ngoại vi, hạ huyết ảp, hiện tượng Raynaud, trản dịch mảng phối, đau thanh khí quản, viêm họng, viếm miệng, loét miệng, xuất huyết tiếu hóa, ợ hơi, tiếu phân đen, viêm thực quản, cố trướng, loét dạ dảy, nôn ra mảu, viếm môi, khó nuốt, viêm tụy, tảng bỉlirubin mảu, viêm gan, vảng da, mụn mủ, phát ban, tăng tiết mồ hôi, nôi mề đay, bầm mảu, rụng lông-tóc, giảm săc tố da, viêm da tróc vảy, trét móng, viêm nang lông, đốm xuất huyết, vây nên, ban xuất huyết, tăng sẳc tố da, bóng nư L’rpg/cơ- khớp. đau thận, tiểu ra máu, suy thận, tiếu lẳc nhắc, vú to ở nam giởi, rối loạn chứch g cương dương, rong kinh, kinh nguyệt không đến, rối loạn chức năng tình đục, đau núm vú, vú to, phù bìu, đau ngực, tăng creatinin l`l _ —1uMI\A huyết, tãng creatine phosphokinase, tăng lactate dehydrogcnasc mảu, tăng phosphatase kiềm trong máu. , Hiếm Q 0. 01%, <0.1%) : Nhiễm nấm, thiếu mảu tản huyết, hội chứng ly giải khôi u, tãng kali huyết, hạ magne huyết, lú lẫn, tăng âp lực nội sọ, co giật, viêm dây thần kinh thị giảc, đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp, phù gai thị, loạn nhịp tim, rung nhĩ, ngừng tim, nhối máu cơ tim, đau thắt ngực, trản dịch mảng ngoải lìm, viêm mảng phối, xơ hóa phối, tăng ảp động mạch phồi, bệnh phổi, xuất huyết viêm đại trảng, vỉếm ruột, suy gan, hoại từ gan câp, bệnh da viêm da sôt gỉảrn bạch cầu (hội chửng Sweet), đổi mảu mỏng, phù mạch thần kinh, mụn nước phát ban, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens- Johnson, hội chứng ngoại ban mủ toản thân câp tính (AGEP), yếu cơ, viêm khớp, tiêu cơ vâmbệnh cơ, xuất huyết thế vảng/u nang buồng trứng xuất huyết, tăng cân, tảng amylase huyết, viêm mạch máu quả mân, hội chứng Stevens- Johnson, hội chứng ngoại ban mụn mủ toản thân cấp tính (AGEP) Khỏng rõ (không ưởc tính được íừ dữ Zz'ệu hiện tại): Xuất huyết khối u/ hoại từ khối u, Sốc phản vệ, phù mạch não, xuất huyết thủy tinh thể, viêm mảng ngoải tim, chèn ép tim, huyết khốỉa’thuyên tắc, suy hô hấp cấp, bên phổi mô kẽ, tắc ruột/tẳc nghẽn dường ruột, dò tiêu hóa, viếm túi thừa, dãn mạch vùng hang vị (GAVE), hội chứng tay-chân, dảy sừng dạng lỉchen, lichen phẳng, và phát ban do thuốc vởi tãng bạch cầu và triệu chứng toản thân (DRESS), hoại từ/ hoại từ xương chậu, chậm phát triến ở trẻ cm. 4.9 Quá liều Kinh nghiệm với liếu cao hơn liếu khuyến cáo còn hạn chế. Trường hợp riêng lẻ cùa quả liếu imatinib đã được bảo cáo một cách tự phảt và trong y vản. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cẩn được theo dõi vả điếu trị triệu chứng thích hợp. Nói chung là kết quả báo cáo trong những trường hợp nảy đã được "cải thiện" hoặc "phục hổi". Các biến cố đã được bảo cảo tại các mức Iiếu khảo nhau như sau: Người trưởng thảnh: 1,200-1,600 mg (thời gian thay đổi tử 1 đến 10 ngảy): Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phật ban ,ban đỏ, phù nê, sưng, mệt mỏi, co thẳt cơ, giảm tiếu câu, thiếu máu, đau bụng, nhức đầu, giảm sự thèm ăn. 1,800-3,200 mg (3,200 mg mỗi ngảy trong 6 ngảy): Yếu, đau cơ, tăng creatine phosphokinase, tãng bilirubin, đau dạ dảy. 6,400 mg (liếu duy nhất): Một trường họp được báo cảo: buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, sưng mặt, giảm bạch cẩu trung tinh, tăng transamỉnase. 8 10 g (liếu duy nhất) Ói mửa và đau dạ dảy. B_ênh nhi: Một bé trai 3 tuổi đùng một liếu duy nhẳt 400 mg: ói mứa, tiêu chảy và chứng biếng ăn và một bé trai 3 tuổi khảc dùng một liếu duy nhắt 980 mg: giảm số lượng bạch câu vả tiêu chảy. 5. Đặc tính dược lý 5.1 Đặc tinh duợc lực học ’ Nhóm dược lý: chât chông ung thư, ức chế protein kinase ATC code: LOIXEOI lmatinib là một chất ức chế protein tyrosine kinase `nhò lả chất ửc chế mạnh hoạt động của Bcr-Abl tyrosine kinase (TK), cũng như nhiến receptor TK khảo: Kit, receptor của yếu tỏ tế bảo mầm (SCF) mã hoá bởi c-Kit proto- oncogene, cảc discoiđin domain reccptor (DDRI vả 10 \Z-n'ủòảusn \ DDR2), cảc receptor yếu tố kich thich dòng (CSF- lR) vả cảc receptor yếu tố tăng trướng có nguôn gốc từ tiểu câu alpha vả beta (PDGFR- alpha vả PDGFR-bcta). Imatinib cũng có thế ức chế các bỉến cố tế bảo qua tmng gian kích hoạt của cảc thụ thể kinase nảy. Imatinib là một chẳt ức chế protein tyrosine kinase là chất ửc chế mạnh Bcr-Abl tyrosine kinase tế bảo và mức độ' m vitro Hợp chất nảy ức chế chọn lọc sự tăng sinh và tạo ra tế bảo chết trong dòng tế bảo Bcr-Abl dương tính cũng như những tế bảo mới của bệnh bạch cầu từ những bệnh nhân bị CML vởi nhiễm sẳc thế Philadelphia dương tính và bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) In vìvo, hợp chất nảy cho thẳy tác dụng chống u như một đơn chẳt trong cảc mô hinh ở động vật sử dụng tế bảo u Bcr—Abl dương tinh. Imatinib còn là một chất ức chế thụ thể tyrosin kinase đối vởi yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiếu cầu (PDGF), PDGF-R vả ức chế các biến cố tế bảo có liên quan đến PDGF. In vitro, imatinib ức chế sự tăng sinh và tạo ra tế bảo chết trong tế bảo khối u mô đệm dạ dảy ruột (GIST), biếu thị một sự đột biến kit hoạt động. Sự hoạt hóa thụ thể DGFR hoặc Abl protein tyrosin kinase như [á hậu quả của sự kết hợp thảnh cảc protein khảo nhau hoặc sự sản xuất cảc thảnh phẫn của PDGF cho thẳy sự liên quan về sinh bệnh học của MDSJ’MPD. HES/CEL vả DFSP. Imatinib ức chế việc bảo hiệu vả tăng sình tế bảo do rối loạn điếu hòa hoạt động của PDGFR, vả Abl kinase. 5.2 Đặc tính dược động học Hốp thu: Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của imatinib là 98%. Có sự thay đổi lớn giữa cảc bệnh nhân về nồng độ AUC imatinib huyết tương sau khi uống. Khi ăn nhiều chất béo, tỷ lệ hắp thu imatinib giảm tối thiếu (Cmax giảm 11% và tmax kéo dải 1.5giờ), AUC giảm nhẹ (7.40/0) so với lúc đói. Ảnh hướng của phẫu thuật tiêu hóa trước đó trên việc hấp thu thuốc chưa được nghiên cứu Phân bổ Ở cảc nông độ imatinib trên lâm sảng, tỷ lệ gắn v ởi protein huyết tương khoáng 95% trên cơ SỞ các thực nghiệm' … vitro, hầu hết gãn với albumin vả alpha-acid- glycoprotcin, gắn ít vởi lipoprotein Chuyến hóa. Chẳt chuyến hóa lưu hảnh chính ở người là dẫn xuất piperazine N- khứ methyl, co' hỉệu lực tương tự hoạt chất gốc trong in vitro AUC huyết tương của chất chuyến hóa nảy chi bằngló% AUC huyết tương của imatinib. Sự gắn vởỉ protein huyết tương của chẳt chuyến hóa N-khử methyl tương tự như chất gốc. Imatinib vả chất chuyến hóa N- khứ methyl chỉếm khoảng 65 % cùa phóng xạ lưu hảnh (AUC (0- 48h). phóng xạ lưu hảnh còn lại gôm một số chẳt chuyến hóa nhỏ Thảz' trừ. Dựa trên sự phục hồi của thuốc sau khi uống một liếu imatinib có gắn phóng xạ 14C, khoảng 81% liếu được thải trừ trong vòng 7 ngảy trong phân (68% liếu) và nước tiểu (13% liếu) Lượng imatinib không đối chiếm 25% liếu (5% trong nước tiêu, 20% trong phân), phần còn lại lả các chẳt chuyến hóa 6. Thông tin về bảo chế 6.1 Tả được: , . , Cellulose vi tinh thê, Copovidon, Crospovidon, Natritằịẹryffùmarat, Keo silica kỵ nước, Keo silỉca khan. ’ ' 11 "Zòl \A'ẹ'ả ợì-u- Thảnh phần vỏ nanggHydroxypropyl methyl ccllulose (HPMC), Oxyd titan (El7l), Oxyd sắt vảng (E172), Oxyd săt đỏ (13172). Mưc in: Shellac. Oxyd săt đen (E172), Propylen glycol, Dung dịch amoniac, KaIỉ hydroxyd. 6.2 Tương kỵ Không 6.3 Hạn dặng . 18 thảng kê từ ngảy sản xuât. 6.4 Bảo quản , _ Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C, trong bao bì gôc tránh nơi âm. 6.5 Đỏng gói Hộp 12 vỉ x 10 viên 6.6 Biện pháp phòng ngừa đặc biệt để xử lý và xử lý khác Xử lý viên thuốc đươc mờ bời phu nữ có khả nãng sinh đẻ Vì cảc nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản, và các nguy cơ tiếm ấn cho thai nhì ở người là không rõ, phụ nữ có khả năng sinh đẻ khi mở viên nang nên được tư vấn đề xử lý cảc thuốc một cảoh thận trọng và tránh tiếp xúc vởi da và mắt hoặc hit. Phải rứa tay ngay sau khi mở viên thuốc. Không có yêu cầu đặc biệt để xử lý. 7. Tiêu chuẩn: Nhà sản xuất ĐỂ XA TÀM VỚI CỦA TRẺ EM ĐỌC KỸ HƯỚNG DẨN SỬ DỤNG Wat DÙNG T hông báo cho bác sỹ những tác dụng g mong muốn gặp phải khi dùng th uốc 8. NHÀ SÁN XUẤT S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L. 1 1th Ion Mihalache Avc, The lSỈ District, RO-Ol 1171, Bucharest- Romania. TỤQ. cục TRUộNG P.TRLJONG PHONG .ziglffJuyen Jfij Jf'uny 12

+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Danh sách bình luận

Tham gia bình luận