đfJMtê
| N AI
"g_Ịf~~ ……x íê t 5 )
…W…I… . BỘ Y TẾ
MW… '“""”'"“Tz²“ _ .' CỤC QUẢN LÝ DUơc
W .' ~ \ ~
____ —-—-:.=zeeẹraa—=—… ' ĐA p “ v ^
;—.—“~ 77… “ : i HE DUYỆT
ị Lẩn đảuz.Q. ..../ẢẢ_m/Ảigw
—.\
V AN P H ON G
1 D 1 E N
0 Ạ Ả Nôi
P H
" huóc uỏng Oral use `
Chỉ định. chóng chi đmh. dch dung vá <ác lndtutions. conua«nd canons. adminimanon
thong iin khất” …: doc nong tờ hng dăn … and othevintonnatnow puase see endosed
dung leatiet.
( Bảo quản dươ 30’C. Store beiew 30'C.
ị of XA nm nv Til! m uun om oc IELCM o: cun.onsu
, oọc KỸ uươno DẤN sử DỤNG cuzruux um iucLosEb tnnzt
ị TWOC KNI DỦM IEFORE USE
Rx Thuốc bán theo đơn
Ề— ặ Ệ nEvnunf®so mg 1
7 eitrombopagoiam'ne
Mỏi vien n!n bao phim chửa ellrơnbouag ohmỉne
tuong ouong 50 mg eluumbqpag dạng ncid tu do
_L
2
1 ẳ Hộp 4 Vi x 7 vlèn nén ba phim
gũiamsrmthxline SĐK:VN
sln xult bóll M:nuhmued hy:
Ghm Opeutlem UK Qui .
Priory 5neeL WiƯE. Her|índíĩhỉre. 561 2 ODJbUnitod thgdum
Đúng gói vò lult ntởịe bới] Fuludcltđ nIouod Ily:
Ghu Wellcan U…
Avemdl Emernacun ĩ, M'Alanda de Dvelo (Burgos). Spain
IEVOLADE lù nhln hnc thưong moi dã ding ky“ u’u Glnmìrnihltiine group 00 oompanm
uvo1me n : ; oi… .. , o
ủ]ũ’JũiunSmnhlơim A1 Riqhutluenm _ _ _ _
_ __… _ _ JJ"IÌ
Ru chription only medicine ễ
® ỉ
mm… 50 mg :
. <
eitmnbopag oiamne ỉ
Eđdi Glrn—coued uhm contains eitrombopag olaminc equivalent to ị
50 mg ehromboplg Is eltrombopag tree acid ẵ
r4fflncu ;: 7 film-coned uhlets Ế
ỢGIuoSmithKhne
NN-,i°)l `iG'
«…
302—
L 0000000001ữ890
… f-P
ttt²" W“`n
itt`lìmuoọiqo ' ồ ắoộlg
›< @" ýdtìỒ^D` ỵỦE `amme
… ,,uW ,w .w ON 0
2 ạ. W M \\ boPaq 30Ổ9
I Gắưộẩp e…om w tư,,ĩằt gị\N\WỈầgo\ mt
`)(5 ’ 4
c ……ẻ— s°«\% ăfzỉtc ;ỉ'ử °"'Dmbĩỹ ` ư P Swge
_ fflN“ 39 0… .… °ầìềwat «iq «* i…JM" attttixtt- qo\ath` «19
3 m b°p _… gt® ấ0 o ~’ẩửỔuỊẫF uomboợa ứ Ê ạ W
e.,» ẵWỔ~ .w \\Wmẵinoọaq \ mmw-* 0109 Ẹ ²`.,w ẩưủử“ Ể'“ “wìxm oợag
wa ạJ wrn ewu 2 `ỔdF" ME“ mine 9 @ .w“ w” e… Ặạơt gt'ì @…
Gi °Ịẵ'ẫnuw wểỂýổỐầ iiễẳỉkmuovaq 01² __,ư- °ỊẩoỂỡ^ặỒẫxq w…ẳwủmvử tìiqiỹẳuopaq 01° …›
. < ` , ỵ \ ' Ổ @ , 0“ “ e
,… m g,"…“e s» , ~ỊẾmvụ … ,,w e mei 9 \etNU v"`ề… *ẵxq ««“ẵW .wử
4 mm wa gủaẳNwưr ã \ttomboọa Ạợt <»“Ữ 0 @” J" s.p< agN\w agoBN' q
wạweềaư ự ewN" , ,ạW wỵ'l 5“ me z (uofflboP nụ ga gOỔ
MỂ wsF- _wẩ'ưs ụfflùi. aqoiat“ ;: C JJ" v“°"'Ạ` \\0IMW owmm
Glams Òỷb maaỉtxop ạt eịuomb°p ,gwf ;»! Ểềof'ầàổh \uontbotỷq
mmmlim uưfogỵ- s› 9“ vũ O*ỂỔvW Ế \mtwì' e oWỂềy. 9“ ² ,JVv qỷ keỒ
muosmỉthxlỉre gieũẫt"Jẫ~yp ẳ hực…uoP²q \,, …ỡ’ỵt 301092 WJOỂẮỂWỄỔỂÚ
GmusmỉmKline Gồỹựụ e « ẩỡsuuw 'Ìpc RW…ầopaq oia … Ổ,M^ấe Ổ9
GlaosmnhKr Gẵnặạịb M e\Ư° ,,vn … eW* qnttxủt® oiaimne z
… w ự of Mử tỉ mb°ọaq
GI . .. … .MỊễtw ²"KOJỂ' ,… Ổ
: ~ d" 1
. _o=*° sễwcặfỷửậptjw
GI __L r uuovtểu
M 400.000/ụl Ngừng dùng REVOLADE; tăng tần suất kiểm tra tiếu cầu
lên 2 lầnltuần.
Khi số iượng tiều cầu < 150.000/01, bắt đầu điêu trị iại với
liều hảng ngảy thắp hơn.
CONFIDENTIAL
Sau bất kỳ sự điều ohỉnh liều REVOLADE nảo, nên theo dõi số lượng tiểu cầu ít nhất
hảng tuần trong 2 đến 3 tuần. Đợi it nhắt 2 tuần để xem hiệu quả của bắt kỳ sự chỉnh
liều nảo trên đáp ứng tiều cầu của bệnh nhản trước khi xem xét việc chỉnh liều thêm. ở
bệnh nhân xơ gan (tức suy gan), đợi 3 tuần trước khi tăng liều (xem Các nhóm đối
tượng bệnh nhân, Cảnh báo vả Thận trọng).
Điều chinh liều tiêu chuẩn, giảm hoặc tảng, lả 25 mg một lần mỗi ngảy. Tuy nhiên, ở
một số it bệnh nhân, có thể cần phối hợp cảc viên thuốc có hảm lượng khảo nhau vảo
cảc ngảy khảo nhau.
Nèn uống REVOLADE ít nhắt 4 giờ trước hoặc sau khi uống cảc sản phầmi khảo như
thuốc khảng acid, sản phẩm từ sữa, hoặc các chắt khoảng bổ sung có chưạìxcỉtiọnzđa
hóa trị (ví dụ nhôm, caicicalci, sắt, magnesimagnesi, selenselen và kẽm) (xem Tương
tác, Dược động học - Hắp thu).
REVOLADE có thể dùng cùng với thức ản có chứa ít calci (< 50 mg) hoặc tốt hơn lá
không chứa calcicalcium (xem Tương táo, Dược động học).
Ngừng thuốc
Nên ngừng điều trị với REVOLADE nếu số lượng tiếu cầu không tăng đến mức đủ để
tránh chảy mảu nghiêm trọng trên iâm sảng sau 4 tuần điều trị với REVOLADE ở liều
75 mg một lần hảng ngảy.
Các nhóm đối tượng bệnh nhân
Người cao tuổi
Dữ iiệu về việc sử dụng REVOLADE ở bệnh nhản 65 tuổi vả lớn hơn còn hạn chế.
Trong cảc nghiên cứu tảm sảng cùa REVOLADE, nhìn chung không quan sải thấy sự
khác biệt oó ý nghĩa iâm sảng về tính an toản của REVOLADE giữa cảc đối tượng tuổi
65 tuổi trở lẻn vả cảc đối tượng trẻ hơn. Cảo bảo cảo kinh nghiệm iâm sảng khác chưa
xảo định được sự khảo biệt về đảo ứng giữa cảc bệnh nhân cao tuổi vả bệnh nhân trẻ
hơn, nhưng củng không thể loại trừ một số đối tượng lớn tuổi hơn có Sự nhạy oảm cao
hơn.
Suy gan
Nên thận trọng vả theo dõi chặt chẽ khi sử dụng REVOLADE cho bệnh nhân xơ gan
(điểm Child Pugh 25) (xem Cânh bảo vả Thận trọng). Nếu cần sử dụng REVOLADE
oho bệnh nhản xuất huyết giảm tiếu cầu vô cản (lTP) bị suy gan , bắt đầu điều trị
REVOLADE ở liều 25 mg một lần hảng ngảy (xem Dược lý tâm sảng, Cảo nhóm đối
tượng đặc biệt).
Trẻ em
Tính an toản vả hiệu quả của REVOLADE trên trẻ em vẫn chưa được xảo lập.
3
CONFIDENTIAL
Bệnh nhân Đông Á
Đối với bệnh nhảm Đông Á (như Trung Quốc, Nhật Bản, Đải Loan hoặc Hản Quốc) bao
gồm cả những bệnh nhân bị suy gan, có thể cân nhắc giảm liều khởi đầu REVOLADE
xuống còn 25 mg một lần hảng ngảy (xem Dược lý lãm sảng). Nên tiềp tục theo dõi số
lượng tiểu cầu của bệnh nhản vả tuân theo tiêu chí để chinh Iiẻu thêm.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Chống chỉ định với bệnh nhản mẫn cảm với eltrombopag hoặc bất kỳ thảnh phần nảo
oùa thuốc.
CÀNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG
Hiệu quả vả tinh 5… toản của REVOLADE chưa được xảo lặp để sử dụng cho cảc tinh
trạng giảm tiểu cằu khảo kể cả giảm tiểu cầu do hóa trị và hội chứng ioạn sản tủy
(MDS).
Theo dõi chức năno oan; Sử dụng REVOLADE có thể gảy cảc bắt thường về xét
nghiệm gan mặt. Trong cảc thử nghiệm iâm sảng với REVOLADE, đã quan 5ảt—tháựoõ
tăng alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) vảbilirubin
giản tiếp trong huyết thanh (xem Tác dụng không mong muốn).
Sự tăng nảy hầu hết lả nhẹ (Mức độ 1-2), hồi phục được vả không kèm theo cảc triệu
chững đảng kể trên lâm sảng có thế cho thắy suy chức năng gan. Trong hai nghiên
cứu có đối chứng với giả dược, ca'c biến cố bẩt lợi tãng ALT đă được bảo cảo ờ 5,7%
bệnh nhân điều trị với REVOLADE vả 4,0% bệnh nhân điều trị với giả dược.
Đo ALT, AST vả bilirubin huyết thanh trước khi bắt đầu REVOLADE, mỗi 2 tuần trong
giai đoạn chỉnh liều vả hảng thảng sau khi ohọn được liều Ổn định. Đảnh giả cảc xét
nghiệm huyết thanh bắt thường oùa gan bằng cảch xét nghiệm lặp lại trong vòng 3 đẻn
5 ngảy. Nều xảo nhận có bắt thường, thì theo dõi cảo xét nghiệm huyết thanh của gan
cho đến khi các bắt thường được giải quyết, ổn định, hoặc trở lại mức ban đầu. Ngừng
dùng REVOLADE nếu mức ALT tăng (2 3 lần giới hạn bình thường trên (ULN)) vả:
0 Có tiến triến, hoặc
o Dai dắng 2 4 tuần, hoặc
o Kèm theo tăng bilirubin trực tiếp, hoặc
o Kèm theo cảo triệu chứng lảm sảng của tổn thương gan hoặc bằng chứng gan mắt
bù
Thận trọng khi dùng REVOLADE cho bệnh nhân bị bệnh gan. Sử dụng liều REVOLADE
khời đầu thắp hơn khi dùng REVOLADE oho bệnh nhân xơ gan (suy gan) (xem Liều
lượng vả Cách dùng).
CONFIDENTIAL
Biến chửng Huyết khối? Huyết khối tắc mach: Biến cố huyết khối tắc mạch (TEE) có thể
xảy ra ở bệnh nhân iTP. Theo lý thuyết, số lượng tiếu cầu trện khoảng binh thường cho
thấy 00 nguy oơ bị biến chừng huyết khốilhuyết khối tắc mạch. Trong cảc thử nghiệm
lâm sảng của REVOLADE, đã quan sát thắy các biến cố huyết khối tắc mạch ở số
lượng tiểu cầu thấp vả binh thường. Trong các nghiên cứu ITP, đã quan sảt thắy có 21
biến cố huyết khốilhuyết khối tắc mạch ớ 17 trong số 446 bệnh nhân (3,8%). Cảo biến
cố huyết khối tắc mạch bao gồm: thuyên tắc mạoh bao gồm cả thuyên tắc mạch phổi,
huyết khối tĩnh mạch sảu, cơn thiếu máu cục bộ thoảng qua, nhồi mảu cơ tim, đột quỵ
do thiếu mảu cục bộ, vả nghi ngờ PRIND (khiếm khuyết thần kinh do thiếu mảu cục bộ
có hồi phục vả kéo dải).
Thận trọng khi dùng REVOLADE cho bệnh nhân đã biết có cảc yếu tố nguy oợ huyêt
khối thuyên tắc mạch (ví dụ, Yếu tố V Leiden, thiếu hụt yếu tố ATIII, hội chứng) kháng
phospholipid). Nên theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu vả cân nhắc giảm iijềưhpăc
ngừng điều trị với REVOLADE nếu số lượng tiếu cầu vượt quá mức mục tiêu (›Ỉé7h Liều
iượng vả Cảch đùng).
Trong một nghiên cứu có đối ohứng ở bệnh nhân giảm tiểu cầu mắc bệnh gan mạn tính
(n=288, nhóm đối tượng nghiên cứu về tinh an toản) trải qua cảc thủ thuật xâm lắn theo
chương trình, nguy cơ huyết khối tĩnh mạch cửa tăng ở bệnh nhân được điều trị với 75
mg REVOLADE một lần hảng ngảy trong 14 ngảy. 6 trong số 143 (4%) bệnh nhãn
người lớn mắc bệnh gan mạn tính dùng eltrombopag đã bị biến cố huyết khối thuyên
tắc mạch (tắt cả trong hệ thống tinh mạch cửa) vả 2 trong số 145 (1 %) đối tượng trong
nhớm giả dược bị biến cố huyềt khổi thuyên tắc mạch (1 đối tượng bị tắc hệ thống tĩnh
mạch cửa và 1 đối tượng bị nhồi mảu cơ tim). 5 đối tượng được điều trị với
eltrombopag bị huyết khối thuyên tắc mạch đã bị biền cố nảy trong 14 ngảy sau khi kết
thúc iiều dùng eltrombopag vả số lượng tiểu cầu trẻn 200.000 ui.
Chảy máu sau khi noừnơ ơùno REVOLADE: Sau khi ngững dùng REVOLADE, phần
lớn bệnh nhản số lượng tiểu cầu trở về mức ban đầu trong vòng 2 tuần (xem Cảo
nghiên cứu lám sâng), mả việc nảy lảm tãng nguy cơ chảy máu vả trong một số trường
hợp có thể dẫn đến chảy mảu. Phải theo dõi số lượng tẽếu cầu hảng tuần trong 4 tuần
sau khi ngừng dùng REVOLADE.
Sư hinh thánh Reticu/in tủv xương vả nquy cơ xơ hóa tủv xươno: Chất chủ vận thụ thể
Thrombopoietin (TPO), bao gồm cả REVOLADE, có thể tảng nguy cơ phảt triền hoặc
tiền triến sợi reticulin trcng tủy xương.
Trước khi bắt đầu dùng REVOLADE, kiểm tra kỹ phết máu ngoại vi để xảo định mức độ
ban đầu của cảc bắt thường hinh thải học tế bảo. Sau khi xảo định liều ốn định
REVOLADE, mỗi thảng cần xét nghiệm cỏng thức mảu toản phần (CBC) vả số lượng
từng ioại bạoh cầu (WBC). Nếu quan sảt thấy tế bảo chưa trướng thảnh hoặc ioạn sản,
kiếm tra phết mảu ngoại vi đồi với cảc bắt thường hình thái học mới hoặc xấu đi (ví dụ,
CONFIDENTIAL
hồng cầu hình giọt nước mắt vả có nhân, bạch cầu chưa trưởng thảnh) hoặc giảm số
lượng tế bảo mảu. Nều bệnh nhản có những bắt thường hinh thải học mới hoặc xấu đi
hoặc giảm số lượng tế bảo mảu, ngững điều trị bằng REVOLADE vả xem xét việc sinh
thiết tủy xương, bao gồm cả nhuộm để tim xơ hóa.
Bẽnh ác tính và sư tiển triển của bénh ác tính: Có mối quan ngại về mặt lý thuyết rằng
các chải chủ vặn TPO—R có thế kich thich Sự tiến triến cùa cảc bệnh mảu ảo tĩnh đang
tồn tại như hội chứng loạn sinh tủy (MDS). Qua các nghiên cứu lâm sảng về ITP (n =
403), không cho thắy có sự khảo biệt về tỉ lệ mắc mới cảc bệnh ác tính hcặo bệnh mảu
ảo tinh giữa nhóm bệnh nhản điều trị bằng giá dược vả REVOLADE. Đièứ riảy củng
nhầt quản với thông tin thu được từ nghiện cữu tiền Iảm sảng, mã trong cảc hghièncữu
nảy không thắy bằng chứng tăng sinh tế bảo ảo tĩnh khi 0 chung REVOLADE vời cảc
dòng tế bảo MDS, nhiều dòng tế bảo bệnh bạoh cầu vả các dòng tế bảo bướu đặc (đại
trảng, tuyến tiền liệt, buồng trứng vả phối).
Đuc thủỵ tinh thể: Trong các nghiên cứu độc tính của REVOLADE ở loải gặm nhấm dã
quan sảt thắy tinh trạng đục thùy tinh thể. Mối iiên quan lâm sảng của phảt hỉện nảy vẫn
chưa được biết. Khuyến cảo nên kiềm tra thường quy tinh trạng đục thủy tinh thể cho
bệnh nhản.
TƯỜNG TÁC
Rosuvastatin: Cảo nghiên cứu ín vitro cho thắy eltrombopag không phải lả cơ chất cho
polypeptide vận chuyển anion hữu cơ, OATP1B1, nhưng lả một chắt ức chế ohất vận
chuyền nảy. Cảo nghiên cứu in vitro cũng cho thắy eltrombopag lả oơ chầt vả chầt ức
chế protein khảng ung thư vú (BCRP = breast cancer resistance protein). Khi dùng
đồng thời REVOLADE vả rosuvastatin trong một nghiên cữu tương tảo thuốc trên lảm
sảng (xem Dược động học). đã có sư tảng nồng độ rosuvastatin huyết tương. Khi dùng
đồng thời với REVOLADE, nên xem xét giảm iiều rosuvastatin vả cần có sự theo dõi
chặt chẻ. Trong các nghiên cứu lâm sảng với REVOLADE, khuyến cảo giảm 50% iiều
rosuvastatin khi dùng đồng thời rosuvastatin vả REVOLADE. Nên thận trọng khi dùng
đống thời REVOLADE với cảc cơ chắt OATP1 B1 vả BCRP khác.
Các cation đa hóa tri (sư tao ohức): Eitrombopag tạo phức với cảo cation đa hóa trị như
nhỏm, calcioaici, sắt, magnesimagnesi, seienselen vả kẽm (xem Dược động học). Nèn
dùng cảc thuốc kháng acid, các sản phẩm từ sữa vả các sản phẩm khác có chứa cation
đa hóa trị như cảc sản phẩm bổ sung khoảng chất cảch thời gian dùng REVOLADE it
nhất 4 giờ để trảnh sự giảm đảng kế hắp thu eltrombopag (xem Liều iượng vả Cách
dùng).
Tươnơ tác với thức ãn: Dùng đơn Iièu 50 mg REVOLADE với bữa sảng tiêu chuẩn giảu
chắt bệo, giảu năng lượng bao gồm cảc sản phẩm từ sữa sẽ lảm giảm AUCW
eltrombopag huyết tương khoảng 59% (90% CI: 54%, 64%) vả Cmax khoảng 65% (90%
CONFIDENTIAL
CI: 59%, 70%). Thức ăn chứa hảm lượng thấp caici [<50 mg oalci] bao gồm nước hoa
quả, thịt nẹc, thịt bò vả nước hoa quả không pha thèm (khỏng thẻm caici, magnesi,
sắt), sữa đậu nảnh không pha thêm, vả ngũ cốc không pha thêm khỏng ảnh hưởng
đảng kể đến nồng độ eltrombopag huyết tương, bắt kế hảm lượng calo vả ohất béo thế
nảo (xem Liều iượng vả Cách dùng)
Lopinavir/ritonavir: Dùng đổng thời REVOLADE vời lopinavirlritonavir (LPV/RTV) có thể
gảy giảm nồng độ eitrombopag. Một nghiên cứu trện 40 người tình nguyện khỏe mạnh
đã cho thắy dùng đồng thời iiều đơn REVOLADE 100 mg với Iièu lặp lại LPVIRTV
400/100 mg hai iần mỗi ngảy gảy giảm AUC(O—oo) huyết tương của eltrombopag 17 %
(90 % CI: 6,6 %, 26,6 %). Do đó, nện thận trọng khi dùng đồng thời REVỦLẨDE với
LPV/RTV. Nên theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu để đảm bảo có hướng xử lý liều
REVOLADE thích hợp khi bắt đầu hoặc ngưng điều trị Iopinavir/ritonavir.
Thuốc ức chế và thuốc gây cảm ứng CYP1A2 vả CYP2C81 Eltrombopag được ohuyển
hóa qua nhiều con đường bao gồm CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 vả UGT1A3. Cảo
thuốc ức chế hoặc gảy cảm ứng một enzym đơn độc ít Có khả nảng ảnh hưởng đảng
kể đến nồng độ eitrombopag trong huyết tương, trong khi cảc thuốc ức chế hoặc gây
cảm ứng nhiều enzym có khả nảng lảm tăng nông độ eltrombopag (ví dụ fluvoxamin)
hoặc giảm nồng độ eltrombopag (ví dụ rifarnpicin).
Thuốc điều trị xuất huyệt giảm tiểu cầu miễn dịch (iTP): Cảo thuốc sử dụng trong điều
trị ITP kết hợp vời eitrombopag trong các nghiên cửu Iảm sảng bao gồm corticosteroid,
danazol vảlhoặc azathioprin globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG) vả globulin miện
dịch khảng kháng nguyên D (anti- -D immunoglobulin) Cần theo dõi số iượng tiếu cầu
khi kết hợp eltrombopag với cảc thuốc khảo điều trị ITP đế trảnh số lượng tiễu cầu nằm
ngoải phạm vi được khuyến cảo.
THAI KÝ VÀ CHO CON BÚ
Eltrombopag không gây quải thai khi nghiên cứu trẻn chuột cống vả thỏ mang thai
nhưng gây ra ti iệ mắc thắp chứng xương sườn cỗ (biên dạng phôi thai) vả giảm trọng
lượng thai ở Iièu gảy độc cho mẹ (xem Thông tin tiền iâm sảng).
Không có oảo nghiên cứu có đối chưng tốt vả đầy đủ của REVOLADE trện phụ nữ oó
thai. Ành hưởng của REVOLADE trên thai người chưa được biết. Chỉ nên dùng
REVOLADE trong thời kì mang thai nếu iợi ich mang lại vượt trội nguy cơ có thể xảy ra
đối với thai nhi.
Vẫn chưa biết liệu eltrombopag có bải tiết vảo sữa mẹ hay không. Không nên dùng
REVOLADE cho các bề mẹ đang cho con bú trừ khi lợi ích mang lại vượt trội nguy 00
có thể xảy ra đối với nhũ nhi.
CONFIDENTIAL
ÀNH HƯỞNG LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC
Chưa có nghiên cứu đảnh giả ảnh hưởng của REVOLADE lên khá nảng lải xe hoặc vận
hảnh máy móc. Dược lý học của eltrombopag không dự bảo trước ảnh hưởng bất lợi
Iện cảc hoạt động như thê. Cần chú ý ghi nhớ tinh trạng lâm sảng của bệnh nhân vả hồ
sơ tác dụng khỏng mong muốn của REVOLADE khi xem xét khả nảng thực hiện cảc
công việc đòi hỏi ỏc phản đoản, cảc kỹ năng vận động vả nhận thức cùa bệnh nhân.
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
Tính an toản vả hiệu quả của REVOLADE được chứng minh trong hai nghiên cứu ngẫu
nhiên, mù đôi, có đối chưng với giả dược (TRA102537 RAISE vả TRA10047738) ở
người lớn bị xuất huyết giảm tiểu cầu vỏ cãn mạn tinh đã được điều trị trước dó'ỈTrong
nghiên oứu RAISE, 197 đối tượng được chia ngẫu nhiên 2:1, REVOLADE (nềM
giả dược (n=62). Các đối tượng dùng thuốc nghiên cứu đến 6 thảng. Trong nghiên cừu
TRA1OOT73B, 114 đối tượng được chia ngẫu nhiên vả được điều trị đến 42 ngảy với
hoặc giả dược (n=38) hoặc REVOLADE (n=76).
Hầu hết cảc phản ứng không mong muốn liên quan đến REVOLADE là nhẹ đến trung
binh, xuất hiện sớm và hiếm khi hạn chế việc điều trị.
Cảo tác dụng không mong muốn được liệt kê bèn dưới theo phân loại hệ thống cơ quan
của 00 thể MedDRA vả theo tần suất. Phản loại tần suất như sau:
Rât phổ biến 2 1110
Phổ biến 211100 vả < 1110
Không phổ biến 2 111.000 vả < 11100
Hiếm 21l10000 vả < 111.000
Cảo tác dụng khỏng mong muốn xác định được ở cảc đối tượng điều trị bằng
REVOLADE được thế hiện bên dưới:
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng
Phổ biến Viêm họng, Nhiễm khuẩn đường niệu
Rối loạn hệ tiêu hóa
Rẩt phổ biến Buồn nôn, Tiêu chảy
Phổ biến Khô miệng, Nôn
Rối loạn gan mật
Phổ biến Tảng aspartate aminotransferase, Tăng alanine aminotransferase
Rối loạn da và mô dưới da
"\
I
CONFiDENTIAL
Phổ biên Rụng tóc, Phảt ban
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Phổ biến Đau lưng, Đau cơ xương vùng ngực, Đảu cơ xương, Chứng đau
cơ
Dữ liệu sau khi lưu hảnh thuốc
Hiện chưa có dữ liệu sau lưu hảnh thuốc.
Thỏng báo cho bác sỹ những tác dụng khỏng mong muốn gặp phải khi sử dụng
thuốc.
QUÁ LIỀU
Triệu chưng vả Dấu hiệu
Trong cảc nghiên cữu lâm sảng, có một bảo cảo quá liều trong đó đối tượng uống 5000
mg REVOLADE. Các tác dụng không mong muốn được bảo cảo bao gồm hảt ban
nhẹ, nhịp tim chậm thoảng qua, mệt mỏi vả tảng transaminase. Cảo men JỆnJỂo/tùf
Ngảy 2 vả 18 sau khi dùng thuốc đạt nồng độ đinh ở 16 lần ULN với AST, 3,9 lấn ULN
với ALT, vả 2,4 lần ULN với bilirubin toản phần. Số lượng tiểu cầu lả 672.000101 ở ngảy
18 sau khi dùng thuốc vả số lượng tiểu cầu tối đa lả 929.000/111. Tắt cả cảc biến cố dều
được giải quyêt mã không có di chứng sau khi điều trị.
Điều trị
Trong trường hợp quá liêu, số lượng tiểu cầu có thể tãng quá mức và gây cảc biền
chứng huyết khối/huyềt khối thuyên tắc mạoh. Trong trường hợp quá liều, oân nhắc
uống chế phầm có chứa cation kim ioại, như calci, nhôm hoặc cảc chế phẩm magnesi
để tạo phức với eitrombopag vả do đó hạn chế hấp thu. Theo dõi chặt chẽ số lượng tiếu
cầu. Khởi đều điều trị lại với REVOLADE theo khuyến cảo liều dùng vả cảch dùng (xem
Liều lượng và Cảch dùng).
Do ettrombopag bải tiết không đáng kể qua thận vả gắn kểt nhiều với protein huyết
tương, thẳm tảch mảul lọc thận khó oỏ thể đem lại hiệu quả trong việc tãng thải trừ
eltrombopag.
ĐẶC TỈNH DƯỢC LÝ
Dược lực học
Cơ chế tác dụng
Thrombopoietin (TPO) lả cytokine chính iiền quan đến sự điều hòa việc sản xuất mẫu
tiểu cầu (megakaryopoiesis) về sản xuất tiểu cầu, và iả phổi từ (Iigand) nội sinh cho thụ
thể thrombopoietin (TPO-R). Eltrombopag tương tảo vởi vùng xuyên mảng của TPO-R
lị“. .)i
CONFIDENTIAL
ở người vả khởi phảt truyền đạt tin hiệu tương tự nhưng không giống hệt với sự truyền
đạt tin hiệu của thrombopoietin nội sinh (TPO), mả điều nảy kich thích sự tảng sinh và
biệt hóa của oảo mẫu tiếu cầu (megakaryocyte) từ cảc tế bảo tiền thản của tủy xương.
Tác dụng dược lực học
REVOLADE khảo với TPO vế tảo dụng trên sự kết tập tiễu cầu. Không giống ntithPO,
điều trị tiễu cầu người bình thường bằng REVOLADE không Iảm tăng sự kết tập_gặy 99,9%). Eitrombopag lả cơ
chất cho BCRP. nhưng không iả cơ chất cho P-giycoprotein hay OATP1Bt.
10
CONFÌDENTIAL
Chuyển hóa
Eitrombopag được chuyến hóa chủ yếu qua sự phân cắt, oxy hóa và liẻn hợp với acid
giucuronic, giutathione, hoặc cysteine. Trong nghiên cứu gắn đồng vị phóng xạ ở
người, eltrombopag chiếm khoảng 64% AUC… của carbon phóng xạ trong huyết tương.
Cảo chắt chuyển hóa chiềm số lượng nhỏ, mỗi ohất chiếm < 10% hoạt tính phóng xạ
trong huyết tượng, sinh ra do sự glucuronid hóa vả oxy hóa cũng được phảt hiện. Dựa
trên nghiên cứu eltrombopag gắn đồng vị phóng xạ ở người ước tính khoảngn 20% liều
được ohuyển hóa bằng cách oxy hóa. Các nghiên cứu in vitro xảo định CiYP1A2,va
CYPZCB lá các isoenzyme chịu tráoh nhiệm chuyến hóa oxy hóă,-Jũridine
diphosphoglucuronyl transferase UGT1A1 vả UGT1A3 lá các isozyme chịu trảch nhiệm
glucuronid hóa, vả vi khuẩn trong đường tiêu hóa dưới 00 thế có tảo dụng đổi với con
đường phân cắt.
Thảỉ trừ
Lượng eitrombopag hắp thu được chuyến hóa rộng răi Con đường thải trừ chinh của
eitrombopag lả qua phân (59%) về 31% liều dùng được tim thắy trong nước tiếu dưới
dạng chắt chuyến hóa. Không phảt hiện thảy chải gốc chưa biến đỗi (eltrombopag)
trong nước tiểu. Eltrombopag dạng không biến đối bải tiết qua phân chiếm khoảng 20%
liều dùng. Thời gian bản thải trong huyết tương của eltrombopag xắp xỉ 21-32 giờ.
Ca'c tương tác dược động học
Dựa vảo một nghiên cứu trên người vởi eitrombopag được gắn đồng vị phóng xạ, sự
glucuronid hóa đóng vai trò nhỏ trong sự chuyền hóa của eitrombopag. Các nghiến cữu
trên microsome của tế bảo gan người xảo nhận UGT1A1 vả UGT1A3 lả cảc enzyme
chịu trảch nhiệm glucuronid hóa eitrombopag. Eitrombopag lề chầt ức chế một số
enzyme UGT in vitro, Về mặt lâm sảng, khõng tiên đoản được trước cảc tương tác
thuốc đảng kế liên quan đến sự giucuronid hóa do sự đóng góp hạn chế của từng
enzyme UGT rièng lẻ trong sự glucuronid hóa eltrombopag vả cảc thuốc dùng đồng thời
có khả năng tương tác.
Dựa vảo nghiến cứu trên người với eltrombopag được gắn đồng vị phòng xạ, khoảng
21% liều eitrombopag có thế được chuyến hóa bằng cảch oxy hóa. Cảo nghiên cứu trên
microsome tế bảo gan người xảo định được CYP1A2 vả CYP2CS lả cảo enzyme có vai
trò oxy hỏa eltrombopag. Trong cảc nghiên cứu sử dụng microsome tế bảo gan người,
eltrombopag (Iện tới 100 pM) không cho thắy tảo dụng ức ohế in vitro nhóm enzyme
CYP450 như 1A2, 2A6, 2619, 2D6, 2E1, 3A4/5, vả 4A9111 vả lả chảt ức chế CYP2C8
vả CYP2C9 được đo khi sử dụng paciitaxel vả diclofenac lảm cảc cơ chất thăm dò, với
le0 tương ứng lả 24,8 ụM (11pg/ml) vả 20,2 ụM (8,9 ị.iglml), Dùng REVOLADE 75 mg
một iằn mỗi ngảy trong 7 ngảy cho 24 nam giới khỏe mạnh không gây ức chế hoặc gảy
ra chuyến hóa oảo cơ chắt thăm dò đối với 1A2 (caffeine), 2C19 (omeprazole), 2C9
11
CONFIDENTIAL
(flurbiprofen), hay 3A4 (midazolam) ở người. Không có tương tảo đảng kể trên lâm
sảng được dư bảo khi dùng đồng thời REVOLADE với các cơ chắt, các chắt oảm ứng
hay ức chế CYP450.
Cảo nghiên cứu ín vitro chứng minh rằng eltrombopag lả chắt ức chế chất vận chuyến
OATP1B1, vởi giá trị icso lả 2.7 ụM (1,2 ụgimi) vả lả chất ức chế chất vận chuyển
BCRP với giá trị le0 lá 2,7 ụM (1,2 ụg/ml). Dùng REVOLADE 75 mg một lần mỗi ngảy
trong 5 ngảy với liều đơn 10 mg rosuvastatin lả cơ chất của OATP1B1 vả BCRP cho 39
đối tượng người lớn khỏe mạnh Iảm tảng rosuvastatin huyết tương Cmax 103% (90% 01:
82%, 126%) vả AUCo… 55% (90 % CI: 42%, 69%) (xem Tương tác).
Dùng liều đơn REVOLADE 75 mg với cảc thuốc khảng acid chứa cation đa hóa trị
(1524 mg nhôm hydroxide vả 1425 mg magnesi carbonate) Iảm giản|t1 ỈẦUCuJ,
eltrombopag huyết tương khoảng 70% (90% 01: 64%, 76%) vả Cmax khoảng 70%490%
CI: 62%, 76%) (xem Liều iượng vả Cách dùng, Tương tác).
Dùng liều đớn REVOLADE 50 mg với bữa sảng tiêu chuẩn giảu chắt béo vả giảu năng
lượng bao gồm cảc sản phẩm từ sữa lảm giảm AUC… eltrombopag huyết tương
khoảng 59% (90% 011 54%, 64%) vé iZ'Jmax khoảng 65% (90% CI: 59%, 70%). Trong khi
đó, thức ăn it caici [< 50 mg celci] không ảnh hưởng đảng kể đên nồng độ eltrombopag
trong huyết tương, bắt kể hảm lượng ohất bẻo vả oalo như thế nảo (xem Liều iượng vả
Cách dùng, Tương tác),
Các nhóm đối tượng bệnh nhãn đặc biệt
Suỵ thản
Dược động học của eltrombopag đă được nghiên cứu sau khi dùng REVOLADE cho
bệnh nhản người lớn bị suy thận Sau khi dùng liều đơn 50 mg, AUC… cùa
eltrombopag giảm 32% (90% CI: -63%, +26%) ở bệnh nhản suy thận nhẹ, giảm 36%
(90% 011 —66%, +19%) ở bệnh nhân suy thận trung binh, vả giảm 60% (90% CI: -18%, -
80%) ở bệnh nhân suy thận nặng so với người tinh nguyện khỏe mạnh. Có xu hướng
giảm nồng độ eltrombopag trong huyết tương ở bệnh nhân suy thận, nhưng có sự trùng
lắp vả biến thiên đảng kể về nồng độ giữa bệnh nhân suy thận về người tinh nguyện
khỏe mạnh. Nên sử dụng REVOLADE thận trong vả giảm sảt chặt chẽ ở bệnh nhân suy
thân.
Suv oan
Dược động học cùa eltrombopag đă được nghiên oứu sau khi dùng REVOLADE cho
đối tượng người lớn bị xơ gan (suy gan). Sau khi dùng liếu đơn 50 mg, AUCủ cùa
eitrombopag tăng khoảng 41% (90% CI: -13%, +128%) ở những đối tương suy gan
nhẹ, 93% (90% CI: 19%, 213%) ở những đối tượng suy gan trung bình, vả 80% (90%
CI: 11%. 192%) ở những đối tượng suy gan nặng so với người tinh nguyện khỏe mạnh.
12
CONFIDENTIAL
Có sự trùng lắp vả biến thiên đảng kể về nồng độ giữa cảc đối tượng suy gan vả người
tinh nguyện khỏe mạnh.
Ảnh hướng của suy gan trên dược động hoc của eltrombopag sau khi dùng lặp lại đã
được đảnh giả qua phân tich dược động học quần thể ở 28 người lớn khỏe mạnh vả 79
bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tinh. Dựa trện những ước tính từ phản tich dược động
hoc quần thể, bệnh nhân xơ gan (suy gan) có giá trị AUC… eltrombopag huyết tương
cao hơn so với người tinh nguyện khỏe mạnh, về AUC…) tảng cùng với sự tảng điếm
số Chiid-Pugh. So vời người tình nguyện khỏe mạnh, bệnh nhản suy gan nhẹ có giá trị
AUC…) eltrombopag huyết tương cao hơn khoảng 87% đến 110% vả bệnh nhân suy
gan trung binh 00 giả trị AUC… eltrombopag huyết tương cao hơn khoảng 141% đến
240%
Nên sử dụng REVOLADE thận trọng vả giảm sảt chặt chế ở bệnh nhân xơ gạg (suy
gan) (xem Cảnh báo vả Thận trọng). Đối với bệnh nhân suy gan nhe, trung ginh ỵậz
nặng, khởi đầu REVOLADE ở liều thắp 25 mg một lần mỗi ngảy (xem Liều iuớrĩẫ vả
Cách đùng).
Chủno tõc
Ảnh hưởng của chủng tộc Đông Á đối vời dược động học của eitrombopag đă được
đánh giá bằng cảch sử dụng phản tich dược động học quần thể trên 111 người lớn
khỏe mạnh (31 bệnh nhân Đỏng Á) và 88 bệnh nhảm ITP (18 bệnh nhản Đỏng Á). Dựa
trên ước tinh từ phản tích dược động học quần thế, những bệnh nhân ITP người Đông
Á (tức lả Nhật Bản, Trung Quốc, Đải Loan vả Hản Quốc) có giá trị AUCiM eitrombopag
huyết tương cao hơn khoảng 87% so với bệnh nhân không phải người Đông Á, chủ yếu
lả người da trắng, khi chưa cóhiệu chinh cho sự khảo biệt về trọng lượng cơ thể (xem
Liều iượng vá Cảch dùng).
Giới tinh
Ánh hướng của giới tinh đối với ctược động học của eltrombopag đă được đảnh giả
bằng cảch sử dụng phản tich dược động học quần thể trên 111 người lớn khỏe mạnh
(14 nữ) vả 88 bệnh nhản 1TP (57 nữ). Dựa trên ước tính từ phân tích dược động học
quần thế, bệnh nhân ITP nữ có AUCiM eitrombopag huyết tương cao hơn khoảng 50%
so với bệnh nhân nam, khi ohưa có hiệu chỉnh theo cho khảo biệt trọng lượng cơ thế.
Cảo nghiên cứu lâm sảng
Tinh an toản về hiệu quả của REVOLADE đã được ohứng minh trong hai nghiên cứu
ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược (TRA102537 RAISE vả TRA100773B)
về hai nghiên cứu nhãn mở (REPEAT TRA108057 vả EXTEND TRA105325) ở bệnh
nhân người lởn bị ITP mạn tinh đã được điếu tri trước đó.
Các nghiên cứu lâm sảng mù đôi có đối chứng với giá dược
13
CONFIDENTIAL
TRA102537:T10ng nghiến cứu RAISE, tiêu chỉ hiệu quả chính lả khả năng đạt được số
lượng tiếu cầu 2 50.0001m về 5 400.0001p1 trong 5 thảng điều trị với những đối tượng
dùng REVOLADE so với giả dược. 197 đối tượng được chia ngẫu nhiến 2:1,
REVOLADE (n=135) so với giả dược (n=62), vả được phân tầng dựa trến tinh trạng cắt
lảch, sữ dụng thuốc điếu trị ITP Iủc ban đầu vả số lượng tiếu cầu ban đầu. Cảo đối
tượng dùng thuốc nghiện cứu đến 6 thảng, trong suốt thời gian nảy, Iiếu REVOLADE 00
thế được điếu chỉnh dựa trên số lượng tiếu cầu của từng cá nhân. Ngoải ra, đối tượng
có thể giảm dần các thuốc điều trị ITP đi kèm vả được điều trị cân thiết khảctheo chỉ
dẫn bởi tiêu chuẩn chăm sóc ở nước sở tại.
Khả năng đạt số lượng tiếu cầu giữa 50.0001111vả 400.000101 trong suốt 6 thảng điều trị
cao hơn 8 lần ở đối tượng điếu trị bằng REVOLADE so với đối tượng điếiu'trị bằng giá
dược (tisố chênh (odds ratio): 8,2 [99% CI: 3,59; 18,73} p = < 0,001). TrurẵgjcisỔ/lượng
tiểu cầu được duy tri trện 50.000lul ở tất cả oảo lần thăm khảm trong khi điếu trị bắt đầu
ở Ngảy 15 trong nhóm REVOLADE; ngược lại, trung vị số lượng tiều cằu ở nhóm giả
dược luôn dưới 30.0001'111 trong suốt nghiên cứu.
Khi bắt đầu nghiên cứu, 77% đối tượng trong nhóm giả dược vả 73% đối tượng trong
nhóm REVOLADE đã bảo cảo có chảy mảu (cắp độ 1 — 4 theo WHO); chảy mảu đảng
kề trẻn iâm sảng (cấp độ theo WHO 2-4) lủc bắt đằu nghiên cứu được bảo cảo ở 28%
đối tượng trong nhóm giả dược vả 22% đổi tượng trOng nhỏm REVOLADE. Tỉ lệ đối
tượng có bất kỳ chảy mảu nảo (Cắp độ 1-4) vả chảy mảu đảng kế trên lâm sảng (Cầp
độ 2-4) giảm so với ban đằu khoảng 50% trong suốt 6 thảng điếu trị ở cảc đối tượng
được điều trị bầng REVOLADE. Khi so với nhóm giả dược, khả nảng bị chảy mảu bắt
kỳ (Cầp độ 1-4) vả khả năng bị chảy mảu đảng kế trên lảm sảng (Cắp độ 2-4) lả thắp
hơn 76% vả 65% ở cảc đối tượng được điếu trị bằng REVOLADE so với cảc đối tượng
được điều trị bằng giá dược (p < 0.001).
Số đối tượng dùng liệu phảp REVOLADE được giảm hoặc ngưng dùng cảc liệu phảp
ITP ban đầu nhiếu hơn đảng kể so với nhóm giả dược (59% so với 32%; p < 0,016).
SỐ đối tượng điều trị bằng REVOLADE cần điều trị cần thiết khảo ít hơn đảng kể so với
cảc đối tượng điều trị bằng giá dược [19% so với 40%; p = 0,001].
4 đối tượng dùng giả dược vả 14 đối tượng dùng REVOLADE có it nhẳt 1 thủ thuật phải
có cầm mảu (được xảo định lả thủ thuật ngoại khoa hoặc chẩn đoản xảrn lản) trong
suốt nghiến cữu. Số đổi tượng điều trị bằng REVOLADE (29%) cần điều trị cần thiết
khảo để kiềm soát oầm máu trong thủ thuật ít hơn so Với ca'c đối tượng điều trị bằng
giá dược [50%).
Về mặt oải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe, đã quan sảt thấy sự cải
thiện đảng kế có ý nghĩa thống kê so với ban đầu ở nhóm REVOLADE về triệu chứng
mệt mỏi, bao gồm mừc độ nặng vả tảo động trên cảc hoạt động hảng ngảy đang bị ảnh
14
CONFIDENTIAL
hướng của tinh trạng giảm tiều cầu vả cảc mối lo ngại do giảm tiếu cầu [đảnh giả bới
thang đo phụ về sức sổng của bảng kiếm SF36, cảc cảu hỏi về sức sống về động lực,
về nhóm 6 mục trich từ thang đo phụ về tảo động của giảm tiếu cầu của thang FACIT-
Th]. Khỉ SO sảnh nhóm REVOLADE Vởi nhóm giả dược, đã quan Sát thắy CÓ Sự Cải
thiện đảng kế có ý nghĩa thống kê đối với cảc hoạt động bị ảnh hướng bời sự giảm tiếu
cầu về những quan ngại đặc biệt Iièn quan đến động lực, sức sống vả triệu chứng mệt
mỏi, cũng như về mặt thể chắt và xúc cảm vả sức khỏe tinh thần nói chung. Khả nảng
cải thiện Có ý nghia về chắt lượng cuộc sống iiên quan đến sức khỏe trong quá trinh
điếu trị ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng REVOLADE lớn hơn đảng kể so với nhóm giả
dươc
TRA1007738: Trong nghiên cứu TRA1OOT7SB, tiêu chỉ hiệu quả chính là tỉ lệ có đảp
ứng, được định nghĩa lả bệnh nhản có tăng số lượng tiếu cầu đến 2 50.000/pi Ứảo Ngảy
43 so với trị số ban đầu ở mức < 30,000/01; những bệnh nhân đã rút khỏi hghiẻn’ấru
sớm do số lượng tiếu cầu > 200.000411 được xem lả bệnh nhản có đảp ứng, những
bệnh nhản ngưng điều trị vì bắt ki lý do nảo khảo được xem lá không đảp ứng bất kể số
lượng tiểu cầu thế nảo. Tống số 114 đối tượng bị ITP mạn tính được điều trị trước đó
đã được chia ngẫu nhiên 2:1 vảo nghiên cứu, với 76 đối tượng ngẫu nhiên dùng
REVOLADE vả 38 đối tượng ngẫu nhiện dùng giả dược.
59% đối tượng dùng REVOLADE có đảp ứng, so với 16% đối tượng dùng giả dược.
Khả nảng đảp ớng ớ cảc đối tượng điều trị bằng REVOLADE lớn hơn 9 iần so với giả
được (tỉ số chènh (Odds Ratio): 9,6 195% CI: 3,31; 27,86] p < 0.001). Lúc bắt đầu
nghiên cừu, 61% đối tượng trong nhóm REVOLADE về 66% đối tượng trong nhóm giả
dược đã bảo cảo có chảy mảu (Cầp độ 1-4). Ở ngảy 43, 39% đối tượng trong nhóm
REVOLADE có chảy mảu so với 60% đổi tượng trong nhóm giả dược Phân tich qua
giai đoạn điều trị sử dụng mô hình đo lường lặp lại đối với dữ liệu nhị phân xảo nhận
rằng tỉ lệ đối tượng dùng REVOLADE có chảy máu (Cấp độ 1-4) ở bất kì thời điềm nảo
trong đợt điều trị (Ngảy 8 đến Ngảy 43) thấp hơn so với cảc đối tượng ở nhóm giả dược
(OR=O,49ị 95% Ci=[O,26; 0,89], p = 0,021). Hai đối tượng nhóm giả dược vả một đối
tượng nhóm REVOLADE có ít nhất 1 thủ thuật phải có cầm mảu trong thời gian nghiền
cứu.
Trong cả hai nghiên cứu RAISE vả TRA1007738, đảp ứng với REVOLADE so với giả
dược lá như nhau bất kể sử dụng thuốc điều trị ITP nảo, tình trạng cắt lảch vả số lượng
tiếu cầu ban đầu (< 15.0001ư, › 15.0001ụi) khi phân nhóm ngẫu nhiện.
Cảo nghiên cứu nhăn mở
TRA108057: REPEAT iả nghiên cứu nhăn mở, iiều lặp lại đảnh giá hiệu quả, tinh an
toản và tinh nhắt quán trong đảp ứng sau khi dùng liều lặp lải, ngắt quảng, liều ngắn
hạn cũa REVOLADE qua 3 chu kỳ điều trị ở người lớn bị ITP man tính đã được điếu trị
trước đó. Một chu kỳ được định nghĩa lả một đợt điều trị tới 6 tuần, tiếp theo đó lả đợt
15
CONFIDENTIAL
không điều trị tới 4 tuần. Tiếu chí chinh trong nghiến cứu REPEAT lả tỉ lệ đối tượng đạt
số lượng tiều cầu 2 50.0001111 vả ít nhất gắp 2 lần số lượng tiều cầu ban đầu trong Chu
kỳ 2 hoặc 3, với điều kiện đạt được đảp ứng nảy trong Chu kỳ 1.
REVOLADE 50 mg
(N=66)
CÓ đánh giá trong Chu kỳ 1, n 65
Số bệnh nhân đảp ứng trong Chu kỳ 1, n (%) 52 (80)
Có đảnh giả trong Chu kỳ 2 hoặc 3, n 52
Số bệnh nhản đảp ứng trong Chu kỳ 1 về trong Chu 45 (87)
kỳ 2 hoặc 3, n (%)
Tỉ lệ 0,87
95 % Cl đối với Tỉ lệ (Phương phảp ohinh xảo) (0,74; 0,94)
Trong số 52 đối tượng đảp ưng trong Chu kỳ 1, 33 (63%) đạt số lượng 7tiyéu cầu 2
50.000 111 về it nhắt gảp 2 lần số lượng tiếu cầu ban đầu vảo Ngảy 8 ở Chu kỳ J',»èo
Ngảy 15, 37 (79%) trong số 47 đối tượng có đảnh giả đạt được mức đảp ứng hầy.
Sự giảm về tinh trạng chảy máu bắt kỳ cẳp độ nảc (Cấp độ 1 — 4 theo WHO) vả chảy
mảu đáng kể trẽn iâm sảng (Cấp độ 2 — 4 theo WHO) trong cảc giai đoạn điếu trị được
thế hiện trong mỗi chu kỳ. Ở lần thăm khảm ban đều của Chu kỳ 1, 50% đối tượng đã
bảo cảo có chảy mảu vả 19% đối tượng đã báo cảo có chảy mảu đảng kế trện lảm
sảng. ở iền thăm khảm vảo Ngảy 43 của Chu kỳ 1, tỉ lệ đối tượng chảy mảu giảm; 12%
đối tượng đã bảo cảo chảy mảu về 0% đối tượng đã bảo cảo chảy mảu đảng kế trên
lảm sảng. Cảo kết quả tả tương tự trong oảo ohu kỳ điều trị tiếp theo.
Tảm đối tượng đã qua được thảnh oông 10 thủ thuật cần có cầm máu mả không cần
điều trị bổ sung để tảng số iượng tiếu cầu về khỏng cò chảy mảu ngoải dự kiến nảo xảy
ra.
TRA105325: EXTEND 151 một nghiên cữu mở rộng nhân mở để đảnh giả tinh ản toản về
hiệu quả của REVOLADE trên những đối tượng bị ITP mạn tính mả đă được tuyến
chọn vảo thử nghiệm REVOLADE trước đó. Trong nghiến cữu nảy, cảc đối tượng được
phép thay đối liều dùng của thuốc nghiên cứu oũng như giảm hoặc Ioại bỏ cảc thuốc
điều trị ITP dùng đồng thời.
REVOLADE đă được sử dụng cho 207 bệnh nhân; 104 bệnh nhản hoản tắt 3 tháng
điều trị, 74 bệnh nhân hoản tắt 5 thảng điều trị vả 27 bệnh nhản hoản tắt 1 năm điều trị.
Trung vị số lượng tiếu cằu ban đầu lả 18.0001111 trước khi dùng REVOLADE. Trung vị số
lượng tiểu cầu tại 3, 6 về 9 thảng trong nghiến oữu tương ứng lần lượt là 86.0001111,
16
CONFIDENTIAL
67.0001111 vả 02.500n0. Trung vị liếu REVOLADE hảng ngảy sau 6 thảng điều trị lả 50
mg (n=74).
Khi bắt đầu nghiên cứu, 59% đối tượng có bắt kỳ tình trạng chảy mảu nảo (Cấp độ chảy
mảu 1-4 theo WHO) vả 18% 00 chảy máu đáng kể trên Iảm sảng. Tỉ iệ đối tượng có bắt
kỳ tình trạng chảy mảu nảo vả chảy mảu đảng kế trên Iảm sảng giảm so với ban đầu
khoảng 50% trong phần lớn cảc đảnh giả tới 1 năm.
70% đối tượng đã giảm thuốc điều trị ban đầu đã ngừng vĩnh viễn hoặc oớ Sự giảm
đảng kế thuốc điều trị ITP ban đầu vả không cần bầt kỳ điều trị Gắp cứu nảo sau đó.
65% đối tượng nảy duy trì được sự ngừng điều trị hoặc giảm điều trị trong Ịit’hhảt 24
tuần. 61% đối tượng hoản toản ngừng dùng ít nhắt một thuốc điếu trị ITP bản_ộâơrv’á
55% đối tượng ngừng vinh viễn tảt cả cảc thuốc điều trị ITP bản đầu, mả khỏng phải
điều trị cằn thiết khảo sau đó.
24 đối tượng đã trải qua it nhảt một thủ thuật cần có cầm mảu trong suốt nghiên oứu.
Không có đối tượng nảo có biến chứng chảy mảu ngoải dự kiến liên quan đến thủ thuật
trong thời gian nghiên cứu.
Dữ liệu an toản tiền lảm sảng
Eltrombopag không gây ung thư trên chuột nhắt ở liều lên tới 75 mglkglngảy hoặc
chuột cống ở liều lên tới 40 mglkglngảy (phơi nhiễm tương ứng lến tới 4 vả 5 lần phơi
nhiễm trẻn Iảm sảng ở người dựa trện AUC). Eltrombopag khỏng gảy đột biến hoặc
phá vỡ nhiễm sắc thể trong thử nghiệm phản tích đột biến vi khuẩn hoặc trong hai thử
nghiệm phản tich in vivo ở chuột cống (micronucleus vả tồng hợp DNA không theo
chương trinh, gắp 10 lần phơi nhiễm trẻn lảm sảng ở người dựa trên Cmax), Trong thử
nghiệm phản tích ung thư bạch huyết in vitro trến chuột, eltrombopag gần dương tinh
(tần suất đột biến tảng < 3 lần). Những phảt hiện in vitro vả in vivo nảy gợi ý rằng
REVOLADE không gây nguy cơ độc tính gen trẻn con người.
Eltrombopag không gây quải thai ở chuột cống hảy thỏ. Eltrombopag không ảnh hưởng
đến khả năng sinh sản của oon cái, sự phảt triến phôi thời kì sớm hoặc sự phảt triến
của phỏi thai ở chuột cống ở liều lên tới 20 mglkg/ngảy (2 lần phơi nhiễm trèn iảm sảng
ở người dựa trện AUC). Ngoải ra cũng không có tác động lên sự phát triến phôi thai ở
thỏ ở liều lên tới 150 mglkg/ngảy, iiều cao nhắt được thử (0,5 lần phơi nhiễm Iảm sảng
ở người dựa trện AUC) Tuy nhiến, ở liều độc cho chuột cống me 60 mglkglngảy (6 lần
phơi nhiễm lảm sảng ở người dựa trện AUC), điều trị bằng eltrombopag có iiến quan
đến tinh trạng chết phôi (tăng mảt phôi trước hoặc sau khi lảm tố) trong nghiên cứu về
khả năng sinh sản của chuột cải, tỉ lệ thấp bị chứng xương sườn cổ (một biến dạng thai
không phải quải thai) trong nghiến cứu về sự phát triến của phôi thai về giảm trong
lượng thai trong cả hai nghiên cữu. Eltrombopag không ảnh hướng đến khả năng sinh
17
CONFIDENTIAL
sản oủa chuột cống đực ở liều lên tới 40 mglkg/ngảy, liều thứ oac nhắt (3 lần phới
nhiễm lâm sảng ở người dựa trên AUC).
Trong nghiên cứu in vitro, eltrombopag có gảy nhiễm độc ảnh sảng vả phá vỡ nhiễm
sắc thể do ảnh sảng. Tuy nhiên, trên in vitro, tảo dụng gây phá vỡ nhiễm sắc thể do ảnh
sảng chỉ quan sảt thắy ở nồng độ thuốc gây độc tế bảo (2 15 ụg/mi) khi tiếp xúc với ánh
sảng tử ngoại oường độ mạnh (30 MED, liếu tối thiếu gây ban đỏ). Không có bằng
chứng về khả năng gảy nhiễm độc da do ánh sảng trong nghiến cữu in vivo ở chuột
nhắt khi tiếp xúc với lièu lện tới 10 lần phơi nhiễm trên lâm sảng ở người dựa trên AUC
hoặc nhiễm độc mắt do ảnh sảng ở chuột nhắt hoặc chuột cống khi tiếp xúc vởi liều
tương ứng lần lượt lến tới 11 vả 6,0 lằn phơi nhiễm trên lảm sảng ở người dựa trện
AUC. Hơn nữa, nghiến cữu dược tỷ Iảm sảng ở 36 đối tượng khỏng cho thây bằng
chứng tảng nhạy cảm ảnh sáng sau khi dùng REVOLADE 75 mg một lằn mỗi ngảy
trcng 6 ngảy. Điều nảy được đo bời chỉ số nhiễm độc ảnh sảng chậm.
Đục thủy tinh thể liên quan đến điều trị đã được phảt hiện ở loải gặm nhấm vả có phụ
thuộc liều vả thời gian. Ở liều 2 6 lần phơi nhiễm lảm sảng ở người dựa trên AUC, quan
sảt thấy đục thủy tinh thếở chuột nhắt sau 6 tuần vả chuột cống sau 28 tuần dùng
thuốc Ở liều 2 4 lần phơi nhiễm Iảm sảng ở người dựa trên AUC, quan sải thắy đục
thùy tinh thể ở chuột nhắt sau 13 tuần về ở chuột cống sau 39 tuần dùng thưốchtĩưa
quan sảt thảy đục thủy tinh thể ở ohủ sau 52 tuần dùng thuốc ở liều gắp 2 lần phơi
nhiễm iảm sảng ở người dựa trên AUC. Ý nghĩa lâm sảng của những phát hiện nảy vẫn
chưa được biết (xem Cảnh báo vả Thận trọng).
Đã quan sải thấy độc tính trên ống thặn trong ca'c nghiến cứu kéo dải tởi 14 ngảy trên
chuột nhắt vả chuột oống ở các mức phơi nhiễm nói chung liến quan đến tinh trạng
thương tặt vả tử vong. Độc tinh trên ống thận củng được quan sảt thắy trong nghiên
cứu về khả năng gây ung thư theo đường uống kéo dải 2 năm trên chuột nhắt ở cảc
liếc 25, 75 vả 150 mglkglngảy. Cảo tảo dụng nảy ít nghiêm trọng hơn ở liều thắp hơn về
đặc trưng bởi một 1051 thay đỗi 00 thể hồi phục. Phơi nhiễm ở liều thấp nhắt lả 1,2 lần
phới nhiễm lâm sảng ở người dựa trên AUC. Cảo ảnh hưởng trên thận không quan sảt
thây ở chuột cống sau 28 tuần hay ở chó sau 52 tuần ở mức phơi nhiễm tương ứng lả
4 vả 2 lần phơi nhiễm lâm sảng ở người dưa trện AUC. Ý nghĩa lâm sảng của những
phảt hiện nảy vẫn chưa được biết.
HẠN DÙNG
24 tháng kể từ ngảy sản xuất.
BẢO QUẢN
Bảo quản dưới 30°C.
18
CONFIDENTIAL
ĐỂ XA TẦM TAY TRẺ EM
ĐỌC KỸ HƯỚNG DẤN sứ DỤNG TRước KHI DÙNG
NÉU CẦN THÊM THÔNG TIN x… HỎI Ý KIÉN BÁC SỸ
SẢN XUẤT BỜI
Glaxo Operations UK Limited,
Priory Street, Ware,
Hedfordshire, SG12 ODJ, GlaxoSmithKline
United Kìngdom
ĐÓNG GÓI VÀ XUẤT xườnc BỞI
Glaxo Wellcomỉ ậ.A.,
Avenida Extremảdigạả”
09400 Aranda de Duero,
Burgos, Spain
REVOLADE lả nhản hiệu thương mại đã đảng ký của GlaxoSmithKline group of
companies.
Dựa trên IPI 04; ngảy ban hảnh: 04 thảng 7 năm 2012
REVTAB 0313-04l040712
Tuo. CỤC TRƯỞNG
P.TRUỜNG PHONG
-/ifquyễn JỐty Jfâng
19
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng