Dabigatran etexilate

Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở những bệnh nhân người trưởng thành trải qua phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối.

Quá liều:


Chống chỉ định:
- Quá mẫn với dabigatran hoặc dabigatran etexilate hoặc một trong các tá dược của thuốc.

- Suy thận nặng (CrCL < 30 mL/phút).

- Các biểu hiện chảy máu, bệnh nhân có cơ địa chảy máu, hoặc bệnh nhân giảm đông máu do dùng thuốc hay tự phát.

- Các tổn thương ở cơ quan có nguy cơ chảy máu cao trên lâm sàng, bao gồm đột quỵ xuất huyết trong vòng 6 tháng.

- Điều trị đồng thời với ketokonazole toàn thân.

Tác dụng phụ:
Các nghiên cứu ban đầu trong phòng ngừa tai biến TTHKTM sau đại phẫu chỉnh hình với tổng số 10.596 bệnh nhân được điều trị trong 5 nghiên cứu có nhóm chứng được sử dụng ít nhất một liều thuốc nghiên cứu. Trong số này, 5.674 bệnh nhân được điều trị với liều 150 hoặc 220 mg dabigatran etexilate một lẫn mỗi ngày, trong khi 522 bệnh nhân dùng những liều thấp hơn 150 mg một lẫn mỗi ngày và 1.168 bệnh nhân dùng những liều cao hơn 220 mg một lần mỗi ngày.

Trong nghiên cứu RELY khảo sát việc phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ, tổng cộng có 12.091 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng dabigatran etexilate. Trong số đó, 6.076 bệnh nhân điều trị với liều dabigatran etexilate 150 mg hai lần mỗi ngày, trong khi 6.015 bệnh nhân dùng liều 110 mg hai lần mỗi ngày.

Tổng cộng có khoảng 9% bệnh nhân được điều trị phẫu thuật chương trình thay khớp gối hoặc khớp háng (điều trị ngắn hạn có thể đến 42 ngày) và 22% bệnh nhân bị rung nhĩ điều trị phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống (điều trị kéo dài lên đến 3 năm) bị các phản ứng ngoại ý.

Chảy máu

Chảy máu là tác dụng phụ liên quan nhiều nhất tới PRADAXA; xác định bởi dấu hiệu chảy máu bất kỳ loại hoặc mức độ nghiêm trọng nào và xuất hiện trong khoảng 14% bệnh nhân điều trị ngắn hạn trong phẫu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng và 16,5% bệnh nhân rung nhĩ điều trị dài hạn phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống.

Mặc dù tần suất hiếm gặp trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu nặng hoặc nghiêm trọng có thể xảy ra, và bất kể vị trí, có thể dẫn tới hậu quả tàn tật, đe dọa tính mạng hoặc thậm chí gây tử vong.

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau đại phẫu chỉnh hình:

Tỷ lệ chảy máu nói chung là tương tự giữa các nhóm điều trị và không có sự khác biệt đáng kể.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống và giảm tử vong do nguyên nhân mạch máu ở những bệnh nhân rung nhĩ:

Chảy máu nặng khi đáp ứng ít nhất một trong số các tiêu chí sau:

* Chảy máu cùng với việc giảm haemoglobin ít nhất 20 g/l hoặc dẫn tới phải truyền máu với ít nhất 2 đơn vị máu hoặc hồng cầu lắng

* Biểu hiện chảy máu ở một vị trí hay cơ quan quan trọng: nội nhãn cầu, nội sọ, trong tủy sống hoặc trong cơ với hội chứng chèn ép khoang, chảy máu sau phúc mạc, chảy máu trong khớp hoặc chảy máu màng ngoài tim.

Chảy máu nặng được phân loại là đe dọa đến tính mạng bệnh nhân nếu đáp ứng ít nhất một trong số các tiêu chí sau:

* Chảy máu gây tử vong; chảy máu nội sọ có triệu chứng; giảm haemoglobin với ít nhất 50 g/l; truyền ít nhất 4 đơn vị máu hoặc hồng cầu lắng; chảy máu đi kèm với việc tụt huyết áp yêu cầu phải dùng các chất vận mạch theo đường tĩnh mạch; chảy máu cần phải can thiệp phẫu thuật.

Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng dabigatran etexilate liều 110mg hai lần mỗi ngày và liều 150mg hai lần mỗi ngày có nguy cơ chảy máu đe dọa tính mạng, đột quỵ do xuất huyết và chảy máu nội sọ thấp hơn đáng kể so với warfarin [p < 0,05]. Tỷ lệ chảy máu tất cả các loại thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở cả hai hàm lượng dabigatran etexilate. Bệnh nhân chọn ngẫu nhiên vào nhóm dabigatran etexilate liều 110mg hai lần mỗi ngày có nguy cơ chảy máu nặng thấp hơn đáng kể so với warfarin (tỷ số nguy hại 0,80, p = 0,0026).

Tác dụng phụ:

Các phản ứng không mong muốn được phân loại theo hệ cơ quan (system organ class, SOC) và MedDRA được báo cáo từ bất kỳ nhóm điều trị cho mỗi nhóm bệnh nhân của tất cả các nghiên cứu có nhóm chứng được liệt kê dưới đây.

Các tác dụng phụ nhìn chung liên quan đến cơ chế dược lý học của dabigatran etexilate và các biến cố liên quan đến chảy máu có thể xảy ra ở các cơ quan và vị trí giải phẫu khác nhau.

Tỷ lệ các tác dụng phụ quan sát được của dabigatran etexilate ở những bệnh nhân điều trị trong phòng ngừa TTHKTM sau phẫu thuật thay khớp gối hoặc háng nằm trong phạm vi của enoxaparin.

Tỷ lệ các tác dụng phụ quan sát được của dabigatran etexilate ở những bệnh nhân điều trị trong phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ là nằm trong phạm vi tương tự warfarin ngoại trừ rối loạn dạ dày ruột có một tỷ lệ cao hơn ở trong nhóm dùng dabigatran etexilate.

Thận trọng:
Nguy cơ xuất huyết:

Giống như các thuốc chống đông khác, nên sử dụng PRADAXA thận trọng trong các trường hợp có tăng nguy cơ gây chảy máu. Chảy máu có thể xuất hiện tại bất cứ vị trí nào trong quá trình điều trị với PRADAXA. Nên tìm kiếm nơi chảy máu nếu hemoglobin và/hoặc hematocrit hoặc huyết áp giảm mà không giải thích được nguyên nhân.

Điều trị với PRADAXA không yêu cầu theo dõi chống đông máu. Xét nghiệm INR không tin cậy ở những bệnh nhân đang điều trị với PRADAXA và đã có báo cáo về tăng INR dương tính giả. Do vậy, không nên tiến hành xét nghiệm INR.

Xét nghiệm đánh giá hoạt tính chống đông máu như thời gian trombin (TT), thời gian đông máu ecarin (ECT) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) có thể được dùng để phát hiện hoạt tính quá mức của dabigatran.

Tình trạng chống đông liên quan dabigatran có thể được đánh giá bởi ECT hoặc TT. Nếu không có ECT hoặc TT, xét nghiệm aPTT giúp đánh giá tương đối mức độ chống đông máu của PRADAXA.

Ở những bệnh nhân rung nhĩ trong thử nghiệm RE-LY một giá trị aPTT cao hơn 2,0-3,0 lần giới hạn bình thường tại nồng độ đáy liên quan đến nguy cơ tăng chảy máu.

Các nghiên cứu dược động học cho thấy có tăng nồng độ thuốc ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận do tuổi tác. Chống chỉ định dùng PRADAXA trong những trường hợp suy thận nặng (CrCL < 30 mL/phút).

Nên ngừng sử dụng PRADAXA ở những bệnh nhân bị suy thận cấp.

Các yếu tố, như suy giảm chức năng thận (CrCL 30-50 mL/phút), ≥ 75 tuổi, hoặc đang điều trị chất ức chế mạnh P-gp có liên quan đến tăng nồng độ dabigatran huyết tương. Sự xuất hiện của một hoặc nhiều hơn các yếu tố này có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Việc sử dụng đồng thời của PRADAXA với các trị liệu sau đây chưa được nghiên cứu và có thể gây tăng nguy cơ chảy máu: heparin (ngoại trừ khi dùng với liều cần thiết để duy trì thông thương của catheter tĩnh mạch trung tâm hoặc động mạch) và các dẫn xuất heparin, heparin phân tử lượng thấp (LMWH), fondaparinux, desirudin, các thuốc làm tan huyết khối, các thuốc đối kháng thụ thể GPIIb/IIIa, ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone, rivarobaxan, prasugrel, ticagrelor, các thuốc đối kháng vitamin K, các thuốc ức chế P-gp, itraconazole, tacrolismus, cyclosporine, ritonavir, tipranavir, nelfinavir và saquinavir.

Sử dụng đồng thời với dronedarone làm tăng hấp thu dabigatran và không được khuyến cáo.

Nguy cơ chảy máu có thể tăng lên ở những bệnh nhân điều trị đồng thời với các chất ức chế tái hấp thu có chọn lọc serotonin (SSRI).

Sử dụng các thuốc làm tiêu sợi huyết trong điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp:

Việc sử dụng các thuốc làm tiêu sợi huyết trong điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp có thể được cân nhắc nếu bệnh nhân có thời gian thrombin (TT), hoặc thời gian đông máu Ecarin (ECT), hoặc thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) không vượt quá giới hạn trên (ULN) theo phạm vi tham khảo của mỗi nước.

Trong những trường hợp khi có tăng nguy cơ chảy máu (ví dụ mới được sinh thiết hoặc bị chấn thương nặng, viêm nội tâm mạc do vi khuẩn), nhìn chung cần được theo dõi chặt chẽ (để phát hiện các dấu hiệu chảy máu hoặc thiếu máu).

Phòng ngừa tai biến TTHKTM ở bệnh nhân sau đại phẫu chỉnh hình:

Sử dụng các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) để giảm đau trong thời gian ngắn trước hoặc sau phẫu thuật không làm tăng nguy cơ chảy máu khi điều trị kết hợp với PRADAXA. Bằng chứng về việc sử dụng NSAID thông thường có thời gian bán thải dưới 12 giờ trong quá trình điều trị với PRADAXA còn chưa đầy đủ và không thấy tăng nguy cơ chảy máu.

Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ không do van tim:

Sử dụng đồng thời với các thuốc chống kết tập tiểu cầu dạng uống (bao gồm aspirin và clopidogrel) và các thuốc NSAID làm tăng nguy cơ chảy máu.

Tương tác với các thuốc gây cảm ứng P-gp:

Việc sử dụng đồng thời PRADAXA với thuốc gây cảm ứng mạnh P-gp như rifampicin làm giảm nồng độ dabigatran trong huyết tương. Các thuốc gây cảm ứng P-gp khác như St. John's Wort hoặc carbamazepine cũng có thể làm giảm nồng độ dabigatran trong huyết tương, và nên thận trọng khi sử dụng phối hợp.

Phẫu thuật và Thủ thuật can thiệp:

Các bệnh nhân đang điều trị với PRADAXA mà trải qua phẫu thuật hoặc các thủ thuật xâm lấn có tăng nguy cơ chảy máu. Do vậy, có thể cần tạm ngừng sử dụng PRADAXA để tiến hành những can thiệp phẫu thuật.

Giai đoạn trước khi phẫu thuật:

Do nguy cơ tăng chảy máu, nên tạm ngưng PRADAXA trước khi tiến hành các thủ thuật xâm lấn hoặc tiến hành phẫu thuật. Nếu có thể, nên ngừng sử dụng PRADAXA ít nhất 24 giờ trước thủ thuật xâm lấn phẫu thuật hoặc phẫu thuật. Ở những bệnh nhân có nhiều nguy cơ xuất huyết hơn hoặc trong đại phẫu khi cần đến quá trình đông máu tốt, nên ngừng sử dụng PRADAXA 2-4 ngày trước khi phẫu thuật.



Chống chỉ định sử dụng PRADAXA ở những bệnh nhân suy thận nặng (CrCL < 30 mL/phút) nhưng nếu trường hợp này có xảy ra thì nên ngừng sử dụng PRADAXA ít nhất 5 ngày trước khi đại phẫu.

Nên tạm thời ngừng sử dụng PRADAXA nếu cần có những can thiệp tức thời. Nếu có thể, nên trì hoãn thủ thuật can thiệp/phẫu thuật cho tới ít nhất 12 giờ kể từ liều dùng cuối cùng. Nếu không thể trì hoãn phẫu thuật thì có thể tăng nguy cơ chảy máu. Nguy cơ chảy máu này nên được cân nhắc cùng với tính khẩn cấp của việc can thiệp (đối với chuyển nhịp tim xem "Liều lượng và cách dùng".

Gây tê tủy sống/Gây tê ngoài màng cứng/Chọc dò tủy sống:

Các thủ thuật như gây tê tủy sống có thể cần chức năng cầm máu hoàn chỉnh.

Nguy cơ bị khối máu tụ ngoài màng cứng hoặc tủy sống có thể tăng lên trong những trường hợp chạm thương hoặc chọc dò lặp đi lặp lại và do đặt catheter ngoài màng cứng kéo dài. Sau khi rút catheter, cần chờ ít nhất 1 giờ trước khi bắt đầu dùng liều PRADAXA đầu tiên. Cần thường xuyên theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh của hiện tượng khối máu tụ ngoài màng cứng hoặc tủy sống ở những bệnh nhân này.

Giai đoạn sau thủ thuật:

Tiếp tục điều trị lại sau khi đạt được cầm máu hoàn toàn.

Bệnh nhân thay van tim:

Tính an toàn và hiệu quả của PRADAXA chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân thay van tim. Do đó việc sử dụng PRADAXA không được khuyến cáo trên những bệnh nhân này.

Tá dược:

Thuốc chứa tá dược sunset vàng (E110), có thể gây các phản ứng dị ứng.

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trên tác động tới khả năng lái xe và vận hành máy móc.

LÚC CÓ THAI VÀ LÚC NUÔI CON BÚ

Thai kỳ

Hiện không có dữ liệu lâm sàng nào về việc sử dụng thuốc ở phụ nữ có thai. Nguy cơ đối với thai nhi chưa được biết.

Phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản cần tránh có thai trong quá trình điều trị với PRADAXA và không nên điều trị với PRADAXA ở phụ nữ đang mang thai trừ khi lợi ích mong đợi nhiều hơn so với nguy cơ.

Cho con bú

Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng. Nên thận trọng bằng cách ngừng cho con bú.

Khả năng sinh sản

Không có dữ liệu lâm sàng. Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên khả năng sinh sản không cho thấy bất kỳ tác dụng ngoại ý trên khả năng sinh sản hoặc phát triển của động vật sau khi sinh.

Tương tác thuốc:
Sử dụng đồng thời PRADAXA với các thuốc tác động lên sự cầm máu hoặc đông máu bao gồm các chất đối kháng Vitamin K có thể làm tăng đáng kể nguy cơ chảy máu.

Dabigatran etexilate và dabigatran không bị chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450 và không có tác động trên hệ enzyme cytochrome P450 của người in vitro. Do đó các tương tác thuốc - thuốc liên quan khó có khả năng xảy ra với dabigatran etexilate hoặc dabigatran.

Tương tác P-gp:

Các thuốc ức chế P-glycoprotein:

Dabigatran etexilate là một cơ chất cho chất vận chuyển xuất bào P-gp. Sử dụng đồng thời các chất ức chế P-gp (như amiodarone, verapamil, quinidine, ketoconazole toàn thân, dronedarone và clarithromycine) có thể làm tăng nồng độ dabigatran trong huyết tương.

Chống chỉ định sử dụng đồng thời với ketoconazole toàn thân.

Đối với các chất ức chế P-gp khác được liệt kê ở trên không cần chỉnh liều PRADAXA trong chỉ định "Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống và giảm tử vong do nguyên nhân mạch máu ở những bệnh nhân rung nhĩ".

Về việc sử dụng đồng thời với các chất ức chế P-gp và liều lượng của PRADAXA trong chỉ định "phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở những bệnh nhân vừa trải qua đại phẫu chỉnh hình" xem "Liều lượng và cách dùng" và "Nhóm bệnh nhân đặc biệt".

Amiodarone: Nồng độ dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh tăng lên khoảng 1,6 lần (+60%) khi có sự xuất hiện của amiodarone.

Ở những bệnh nhân trong nghiên cứu RE-LY nồng độ này tăng không quá 14% và không quan sát thấy tăng nguy cơ chảy máu.

Verapamil: Khi dùng PRADAXA (150 mg) cùng với verapamil đường uống, Cmax và AUC của dabigatran được tăng lên nhưng mức độ thay đổi này là khác nhau, phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc và dạng chế phẩm của verapamil.

Ở những bệnh nhân trong nghiên cứu RE-LY nồng độ này tăng không quá 21% và không quan sát thấy tăng nguy cơ chảy máu.

Quinidine: Nồng độ dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh tăng lên khoảng 1,5 lần (+ 53%) khi có sự xuất hiện của quinidine.

Clarithromycin: Nồng độ dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh tăng lên khoảng 19% khi có clarithromycin mà không có bất cứ vấn đề an toàn nào trên lâm sàng.

Ketoconazole: Nồng độ dabigatran tăng lên khoảng 2,5 lần (+ 150%) sau khi dùng đơn liều và đa liều của ketoconazole toàn thân.

Dronedarone: Nồng độ dabigatran tăng lên 2,1 lần (+ 114%) hoặc 2,4 lần (+ 136%) tương ứng sau khi dùng đơn liều hoặc đa liều dronedarone.

Các thuốc là cơ chất của P-glycoprotein:

Digoxin: Trong một nghiên cứu được tiến hành trên 24 người khỏe mạnh, khi sử dụng PRADAXA cùng với digoxin, đã quan sát thấy không có sự thay đổi digoxin và không có những thay đổi liên quan đến lâm sàng về nồng độ dabigatran.

Thuốc gây cảm ứng P-glycoprotein:

Sau 7 ngày điều trị với 600 mg rifampicin ngày 1 lần cả AUC0-&infini; và Cmax của dabigatran lần lượt giảm 67% và 66% so với điều trị tham chiếu.

Sử dụng đồng thời với các thuốc cảm ứng P-gp (ví dụ rifampicin) làm giảm nồng độ dabigatran và nên tránh.

Dược lực:
Dabigatran etexilate là một tiền chất có phân tử lượng nhỏ và không có tác dụng dược lý. Sau khi uống, dabigatran etexilate được hấp thu nhanh chóng và chuyển hóa thành dabigatran nhờ sự thủy phân được xúc tác bởi esterase trong huyết tương và gan. Dabigatran là một chất ức chế thrombin trực tiếp, có hồi phục, mạnh và có tính cạnh tranh và là chất có hoạt tính chính trong huyết tương.

Do thrombin (serine protease) giúp chuyển đổi fibrinogen thành fibrin trong quá trình đông máu, dùng thuốc ức chế thrombin sẽ ngăn chặn sự hình thành cục máu đông. Dabigatran cũng ức chế thrombin tự do, thrombin liên kết với fibrin và sự kết tập tiểu cầu do thrombin.

Các nghiên cứu in-vivo và ex-vivo trên động vật cho thấy hiệu quả chống huyết khối và hoạt tính chống đông của dabigatran sau khi dùng theo đường tĩnh mạch và dabigatran etexilate sau khi uống ở các mô hình huyết khối trên động vật khác nhau.

Có một mối tương quan chặt chẽ giữa nồng độ dabigatran trong huyết tương và mức độ hiệu quả chống đông.

Dabigatran kéo dài thời gian aPTT (thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa), ECT và TT.

Các nghiên cứu lâm sàng về phòng ngừa tiên phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau đại phẫu thay các khớp lớn:

Trong 2 nghiên cứu dò liều, mù đôi, nhóm song song, ngẫu nhiên quy mô lớn, những bệnh nhân được đại phẫu chỉnh hình theo chương trình (một nghiên cứu cho bệnh nhân có phẫu thuật thay khớp gối và một nghiên cứu cho bệnh nhân có phẫu thuật thay khớp háng) dùng dabigatran etexilate 75 mg hoặc 110 mg trong vòng 1-4 giờ phẫu thuật, sau đó dùng 150 mg hoặc 220 mg một lần mỗi ngày, khi quá trình cầm máu đã được bảo đảm, hoặc enoxaparin 40 mg vào ngày trước khi phẫu thuật và một lần mỗi ngày sau đó.

Trong nghiên cứu RE-MODEL (thay khớp gối) bệnh nhân được điều trị 6-10 ngày và trong nghiên cứu RE-NOVATE (thay khớp háng) trong 28-35 ngày. Tổng số 2076 bệnh nhân (khớp gối) và 3494 bệnh nhân (khớp háng) đã được điều trị.

Các kết quả của nghiên cứu thay khớp gối (RE-MODEL) theo tiêu chí chính là toàn bộ biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm biến cố không triệu chứng và tử vong do mọi nguyên nhân đã cho thấy tác dụng chống huyết khối của dabigatran etexilate ở cả hai mức liều là không thua kém về mặt thống kê so với enoxaparin.

Tương tự như vậy, toàn bộ biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch kể cả biến cố không triệu chứng và tử vong do mọi nguyên nhân là tiêu chí chính của nghiên cứu thay khớp háng (RE-NOVATE).

Một lần nữa, dabigatran etexilate ở cả 2 mức liều hàng ngày về mặt thống kê đều không thua kém so với tác dụng của enoxaparin 40 mg mỗi ngày.

Ngoài ra, trong một nghiên cứu thứ 3 (RE-MOBILIZE) với thiết kế mù đôi, ngẫu nhiên, nhóm song song, các bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay khớp gối dùng dabigatran etexilate 75 mg hoặc 110 mg trong vòng 6-12 giờ sau khi phẫu thuật và sau đó dùng 150 mg và 220 mg một lần mỗi ngày.

Thời gian điều trị là 12-15 ngày. Tổng cộng có 2615 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên và 2596 bệnh nhân được điều trị. Liều thuốc so sánh của enoxaparin là 30 mg hai lần mỗi ngày theo hướng dẫn sử dụng của Mỹ. Tính không thua kém không được chứng minh qua nghiên cứu RE-MOBILIZE. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiện tượng chảy máu so với thuốc đối chứng.

Bên cạnh đó, một nghiên cứu pha II, ngẫu nhiên, nhóm song song, mù đôi, có đối chứng với giả dược tiến hành trên bệnh nhân người Nhật Bản dùng dabigatran etexilate 110 mg, 150 mg, và 220 mg ở ngày kế tiếp sau khi phẫu thuật thay khớp gối theo chương trình. Nghiên cứu trên người Nhật Bản cho thấy mối liên hệ rõ ràng giữa đáp ứng với liều lượng lên hiệu quả của dabigatran etexilate và đặc điểm chảy máu tương tự giả dược.

Dược động học:
Sau khi dùng dabigatran etexilate đường uống ở những người tình nguyện khỏe mạnh, đặc tính dược động học của dabigatran trong huyết tương được đặc trưng bởi sự tăng nhanh nồng độ trong huyết tương, với nồng độ đỉnh (Cmax) đạt được trong khoảng 0,5-2,0 giờ sau khi uống. Cmax, diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) tỷ lệ với liều dùng. Sau Cmax, nồng độ trong huyết tương của dabigatran giảm theo hàm mũ kép với thời gian bán thải trung bình của pha cuối khoảng 11 giờ ở người cao tuổi khỏe mạnh. Sau khi dùng đa liều, thời gian bán thải cuối cùng được ghi nhận vào khoảng 12-14 giờ. Thời gian bán thải không phụ thuộc vào liều. Tuy nhiên, thời gian bán thải bị kéo dài nếu chức năng thận suy giảm như trình bày ở Bảng 7 dưới đây.

Bảng 7: Thời gian bán thải của dabigatran ở người tình nguyện khỏe mạnh và ở người có chức năng thận suy giảm

Độ lọc cầu thận (CrCl) [mL/phút] Trung bình nhân (% biến thiên trung bình nhân [gCV%]); giới hạn) thời gian bán thải [giờ]

> 80 13,4 (25,7%; 11,0 - 21,6)

> 50- ≤ 80 15,3 (42,7%;11,7 - 34,1)

> 30 - ≤ 50 18,4 (18,5%;13,3 - 23,0)

≤ 30 27,2 (15,3%; 21,6 - 35,0)

Sinh khả dụng tuyệt đối của dabigatran sau khi uống dabigatran etexilate với vỏ nang HPMC xấp xỉ 6,5%.

Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dabigatran etexilate nhưng gây trì hoãn thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ.

Sinh khả dụng đường uống có thể tăng lên khoảng 1,8 lần (+75%) so với công thức viên nang tham chiếu khi các hạt nhỏ được dùng không có vỏ nang HPMC. Do đó, trên lâm sàng cần luôn luôn bảo vệ tính nguyên vẹn của vỏ nang HPMC để tránh vô ý làm tăng sinh khả dụng của dabigatran exetilate. Vì thế, nên khuyên bệnh nhân không mở viên nang và tránh uống các hạt thuốc không được bao bọc (ví dụ rắc thuốc vào thức ăn hoặc cho vào đồ uống).

Một nghiên cứu đánh giá sự hấp thu của dabigatran etexilate sau phẫu thuật 1-3 giờ cho thấy quá trình hấp thu bị chậm hơn so với người tình nguyện khỏe mạnh, thể hiện bằng đường cong nồng độ - thời gian bằng phẳng, không có nồng độ đỉnh tăng cao. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống thuốc 6 giờ, hay khoảng 7-9 giờ sau phẫu thuật (nghiên cứu BISTRO Ib). Tuy nhiên cũng cần lưu ý là do ảnh hưởng của những yếu tố khác như gây mê, liệt dạ dày ruột và tác động phẫu thuật, sẽ có một tỉ lệ bệnh nhân chậm hấp thu thuốc bất kể dạng bào chế đường uống. Mặc dù nghiên cứu này không dự đoán được liệu sự giảm hấp thu có tiếp tục xảy ra với các liều tiếp theo không, một nghiên cứu khác đã cho thấy sự chậm và khó hấp thu thuốc thường chỉ xảy ra trong ngày tiến hành phẫu thuật. Trong các ngày tiếp theo, dabigatran được hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng 2 giờ sau khi uống.

Chuyển hóa và thải trừ dabigatran được nghiên cứu sau khi dùng một liều đơn tiêm tĩnh mạch đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ ở những đối tượng nam giới khỏe mạnh. Sau một liều tiêm tĩnh mạch, dẫn chất dabigatran có hoạt tính phóng xạ được thải trừ chủ yếu qua thận (85%). Khoảng 6% liều dùng được thải trừ qua phân. Khoảng 88-94% liều dùng đánh dấu đồng vị phóng xạ được thu thập sau 168 giờ kể từ khi dùng thuốc.

Sau khi uống, dabigatran etexilate nhanh chóng chuyển thành dabigatran, dạng có hoạt tính trong huyết tương. Quá trình chuyển tiền chất dabigatran etexilate thành hoạt chất chính dabigatran nhờ enzym xúc tác thủy phân esterase là phản ứng chuyển hóa chủ yếu. Dabigatran là một chất dễ kết hợp tạo thành các acylglucuronides có hoạt tính dược lý. Có 4 chất đồng phân vị trí, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide, mỗi chất chiếm khoảng dưới 10% tổng lượng dabigatran trong huyết tương. Lượng rất nhỏ của các chất chuyển hóa khác chỉ được phát hiện nhờ những phương pháp phân tích có độ nhạy cao. Dabigatran được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi trong nước tiểu với tốc độ khoảng 100 mL/phút tương ứng với tốc độ lọc cầu thận.

Sự gắn kết của dabigatran vào huyết tương người thì thấp (34-35%) và không tùy thuộc vào nồng độ. Thể tích phân bố của dabigatran khoảng 60-70 L vượt quá thể tích nước của toàn bộ cơ thể cho thấy thuốc phân bố vào mô ở mức trung bình.

Cách dùng: